Sindrome de resistencia a insulina

1. DIABETES DE DIFICIL
SEGUIMIENTO Y CONTROL.
SOSPECHA DE ETIOLOGÍA
INFRECUENTE.
Pablo Trincado Cobos
Centro de salud Torreramona.

2. Caso clínico
 Niña de 8 años y 4 meses
 Ingreso a los 18 meses por GEA
 Antecedentes familiares :
 -Madre con diabetes gestacional y posteriormente control con ADOS. Enfermedad de graves.
 Abuela materna DM tipo 2 y poliquistosis renal
 Tres tíos y una tía materna con Dm y poliquistosis renal
 Hermana con síndrome de ovario poliquístico
 Acude a hospital por clínica de varios meses de poliuria, polidipsia y pérdida de peso de 2 kg
 GLUCEMIA de 272 mg/dl y HBA1C 10,2 %
 SE DIAGNÓSTICA DIABETES MELLITUS TIPO 1 : PAUTA BASAL-BOLUS 46 UNIDADES

3. Caso clínico
 Acude con 11 años al hospital infantil de Zaragoza
 No controla su Dm desde su debut
 Exploracion física 54,2 kg talla 1,49 y IMC de 24,41. Buen estado general. Piel áspera.
Telarquia y pubarquia + axilarquia. El resto normal
 Analítica: Glucemia 137 mg/dl Hb1AC 7,8 % Anticuerpos ANTIGAD negativos ( negativa
afección a células beta del páncreas)
 Resto normal , no celiaquía, afección tiroidea, fallo hepático o lipídico o algo extraño en
orina de 24 horas.
 Ecografía renal normal aunque con pequeños quistes de 9 y 8 mm en riñon derecho
 Edad ósea mano izq 12 años y 3 meses, algo adelantada.
 Fondo de ojo normal

4. Caso clínico
 En los próximos 3 años continúan los ingresos por mal control metabólico.
 Tendencia a la mala alimentación y la obesidad
 Hb1AC 7,6-9,1 %
 14 años 8 meses ingresa con una hipoglucemia de 26 mg/dl y clínica de mareo e
inestabilidad que mejora con ingesta. Refiere varios episodios similares a este. Ha
abandonado el tratamiento con insulina hace 12 días
 Exploración física: IMC 25,19. Hirsutismo facial en barbilla, línea alba y región
glútea. Acné juvenil y menarquia a los 11 años

5. Caso clínico
 Analítica:
 Glucosa 75 mg/dl Hb1AC 5,5 % Péptido C 4,22 ng/mL
 Testosterona 0,66 ng/ml (0-0,75) ACTH 20,5 pg/mL (5-46).
Cortisol 14,56 μg/dL (5.00-25.00) S-DHE 3,36 μg/mL (1.34-4.07).
 Ecografía abdominal: Nefromegalia bilateral. Microquistes bilaterales inferiores a 10
mm.
 Ecografía ginecológica: Normal.
 Durante el ingreso presenta buenas cifras sin insulina exceptuando tres controles
postprandiales.
 Se sospecha de diabetes tipo Mody y se le pone una dieta exenta en azúcares refinados
.Se le quita insulina a causa de sus hipoglucemias constantes.

6. Caso clínico
 La paciente continúa presentando hipoglucemias, la mayoría a media tarde sin
relacionarlo con ningún evento.
 A la exploración tendencia a la obesidad e hirsutismo. Acantosis axilar.
 TAC abdominal: No lesión pancreática.
 Gen HNF1 alfa normal. Estudio MODY negativo
 Anticuerpos antiinsulina negativos.
 Aminoácidos en plasma normales.
 Analítica:
 HbA1C entre 5,5 % - 5,9 %.
 Glucemia 91 mg/dl Insulina 45,8 μUI/mL (2-29,1)
 Se piensa ya en una diabetes tipo 2 como diagnóstico probable.

7. Caso clínico
 Septiembre de 2014, 17 años de edad: Diabetes gestacional.
 Precisa insulina desde la semana 9 y hasta el final del embarazo. Parto normal
 Posteriormente la paciente continua presentando hipoglucemias e hirsutismo.
 Diagnosticada de SOP.
 Hiperglucemias postpandriales 150 -280
 Hipoglucemias prepandriales:
 1 hipoglucemias < 55
 Analítica:
 Glucemias 89-130, Hb1AC 6,5 %-8,1 %.
 Insulina> 30 μui/mL .(2-14) IGF1 277 ng/mL (117-323)
 SHBG 350,4 nmol/L. (19,5-155,20)
 Leptina 24,7 ng/ml – 30,7 ng/mL (0,5-15) IGF-BP3 6,6 μg/mL (2,9-7,2)
 S-DHE 5,6 μg/mL (1,3-4,0)

9. GEN INSR Y RECEPTOR DE LA INSULINA
 El receptor de insulina es una proteína de membrana compuesta por dos
subunidades α extracelulares, que se unen a la insulina, dos subunidades β ( la
membrana plasmática) y un dominio intracelular de tirosina quinasa.
 La insulina y la señalización de IGF-1 están estrechamente relacionadas.
 Participa en muchos aspectos del metabolismo y crecimiento.
 Un solo gen codifica este receptor: INSR, en el brazo corto del cromosoma 19 y
compuesto por 22 exones y 21 intrones..

10. CARACTERÍSTICAS INSR
 No hay una correlación clara entre genotipo y fenotipo para las mutaciones INSR que
causan resistencia severa a la insulina
 Las mutaciones que afectan a la subunidad alfa del receptor se asocian con un fenotipo
más grave que las mutaciones que afectan a la subunidad beta.
 En la bibliografía : identificadas 132 variaciones de mutaciones INRS. Muchas variantes
no descritas.
 Taylor et al [1991] describieron cinco clases de variantes patógenas INSR:
 Síntesis deficiente de los receptores
 Transporte deficiente de receptores a la membrana celular;
 Disminución de la afinidad del receptor por la insulina;
 Reducir la actividad tirosina quinasa.
 Acelerar la degradación del receptor

11. REALIZACIÓN ESTUDIO GEN INSR: COMPATIBLE
CON DIAGNÓSTICO SINDROME RESISTENCIA
INSULINA TIPO A

12. GEN INSR Y SU PATOLOGÍA

13. Síndrome de Donohue (leprechaunismo):
Extremo grave del espectro.
 Enfermedad autosómica recesiva.
 Prevalencia 1:1,000000
 Grave retraso del crecimiento intrauterino y postnatal.
 Dismorfias faciales y organomegalia: oreja, ojos, boca grande, pies y manos
grandes, signos de virilación, lipoatrofia, hipertricosis, acantosis nigricans…
 DM insulinoresistente inicio en la niñez. Presentan episodios de hipoglucemia
prepandrial o hiperglucemia postpandriales con marcada hiperinsulinemia
 Supervivencia < 1-2 años.
 El tratamiento involucra IGF-1 e IGFBP-3 recombinantes.

14. Síndrome de Rabson-Mendenhall
 Enfermedad autosómica recesiva.
 La prevalencia es desconocida
 Gran espectro fenotípico. Retraso severo del crecimiento-crecimiento y desarrollo
normales
 Dismorfias menos evidente: talla baja, bajo peso, facies toscas, prognatismo, lengua
larga fisurada, hipoplasia gingival, paladar ojival, displasia dental, prematura erupción
de los dientes,
 Acantosis nigricans, piel seca o liquenificada, hipertricosis, retraso en el neurodesarrollo
e hipertrofia de la hipófisis.
 Morbilidad 20-30 años: Cetoacidosis diabética recurrente
y complicaciones microvasculares ( retinopatía, nefropatía,
..)
 Tratamiento: altas dosis de insulina y/o IGF-I recombinante
(asociado con (asociado conIGFBP3.)
 Tratamiento con leptina: mejora metabólica.

15. Síndrome resistencia insulina tipo A
 El síndrome de resistencia a la insulina tipo A representa el extremo más leve del
espectro.
 Sus características a menudo no se manifiestan hasta la pubertad o más tarde, y
generalmente no es potencialmente mortal.
 Enfermedad autosómica dominante o recesiva.
 Frecuentemente: mutaciones heterocigotas en el gen INSR con actividad negativa
dominante hacia el alelo de tipo salvaje coexpresado.
 Se desconoce su prevalencia ( infradiagnosticado).
 Diagnostico mas frec: mujeres jóvenes con clínica de androgenismo.
 Síntomas mas sútiles en el hombre ( hipoglucemias pREpandriales o dx al
desarrollar DM en la vida adulta)

16. Clínica
-Hiperinsulinemia grave: niveles plasmáticos de insulina y péptidos C extremadamente
elevados con niveles de glucosa en sangre fluctuantes (hipoglucemia en ayunas e
hiperglucemia posprandial)
-Hiperandrogenismo: hirsutismo, acné, piel grasa.. (niveles altos de testosterona).
Oligoamernorrea e hipertecosis (frecuentemente SOP)
-Acantosis nigricans: engrosamiento aterciopelado de la piel.
Generalmente se encuentra en las axilas, la nuca y la ingle (perioculares, periorales,..)

17. Diagnóstico síndromico
 MAS IMPORTANTE: SOSPECHA CLÍNICA
 HIPERINSULINISMO + HIPERANDROGENISMO + ACANTOSIS NIGRICANS
 AUSENCIA DE ESTEATOSIS HEPÁTICA, LIPODIOSTROFIA Y DISLIPEMIA
 REFUERZAN:
 Niveles normales o elevados de adiponectina.
 Menos específicos SHBG y los niveles de
 proteína de unión a IGF-1 (IGFBP1).
 Indice HOMA:
 HOMA; Glucemia en ayunas x insulinemia/402
 >3 Insulinoresistencia.
 CONFIRMACION: Secuenciación del gen INRS.

18. Tratamiento
 Medidas higiénico-dietéticas e agentes sensibilizadores a la insulina
 Sensibilizadores de la insulina:
 Metformina
 Tiazolidindionas
 Insulina en la hiperglucemia extrema y fallo de célula.
 En este caso concreto la paciente se trataba con metformina, al no tolerarla debido
a las hipoglucemias se inició tratamiento con piglotazona

19. Conclusiones
 Los síndromes causados por mutaciones INSR (DS, RMS y
tipo A-IR) parecen representar un amplio espectro de enfermedades
debido a la considerable variación en la gravedad de la disfunción del receptor, en
lugar de que cada uno sea una entidad distinta.
 El diagnóstico del síndrome sigue siendo desafiante.
 Estudios en investigación deberían buscan la identificación de pacientes con
resistencia severa a la insulina y la causa.
 Lo mas importante es la sospecha clínica.

20. MUCHAS GRACIAS