3. FERRITINA 190MG/DL
TRANSFERRINA 181MG/DL
ÍNDICE DE SAT. DE LA TRANSFERINA 81%
SIDEREMIA 209 MG/D
HAPTOGLOBINA 2.0 MG/DL
Tras dos análisis secuenciales se le deriva al servicio
de hematología.
7. FISIOPATOLOGÍA
PRIMARIAS HEMOCROMATOSIS DE TIPO 2
(HEMOCROMATOSIS JUVENIL)
2A, la forma más frecuente, hemojuvelina (HFE2), cromosoma 1
2B mutaciones en la hepcidina (HAMP), cromosoma 19.
Temprana , Grave , Rara (<100) con una amplia distribución
geográfica. M:V, <30 años.
Síntomas
Grave miocardiopatía
Hipogonadismo
La artropatía
La fibrosis hepática
La intolerancia a la glucosa
Melanodermia.
Diagnóstico
Elevación del índice de saturación de la transferrina(>90%)
Elevación hierro y ferritina (frecuentemente >2000 microg/L)
Resonancia magnética (RM),
Test genético molecular en sangre
8. Múltiples transfusiones sanguíneas
Anemia hemolítica
Enfermedades hepáticas (hepatitis C y la hepatopatía
alcohólica)
Alcoholismo crónico
Aceruloplasminemia
Ingesta excesiva de hierro
Porfiria cutánea tarda
Sobrecarga de hierro africana
Hemocromatosis neonatal
FISIOPATOLOGÍA
SECUNDARIAS
9. las hemocromatosis hereditarias
varones de más de 50 años
Las hemocromatosis adquiridas
Jóvenes con anemias graves de origen genético y que
requieren transfusión
Personas mayores con anemias crónicas adquiridas
(síndromes mielodisplásicos)
EPIDEMIOLOGÍA
13. TRATAMIENTO
Flebotomías
i.s.t. N<48% M, N<52% V
Ferritina 700 ng/ml
Ligera hipoglucemia o Aumento de e.hepáticas
Eritroaferesis
Quelantes de hierro
Deferoxamina cada 8 - 12 horas de 3 a 7 días a la
semana)
Deferiprona
Deferasirox
Tratamiento dietético
Trasplante hepático
14. PAUTAS DIETÉTICAS
Evitar el consumo de bebidas alcoholicas
Restringir los alimentos ricos en hierro
Tomar una infusión de té después de las comidas
No tomar frutas inmediatamente antes y después
de comer
15. PRONÓSTICO
El pronóstico será más favorable cuanto antes se
diagnostique la enfermedad, se inicie el tratamiento
y menos daño hístico exista.
Esperanza de vida menor que el resto de la
población sana de la misma edad.
La insuficiencia cardiaca congestiva, la
insuficiencia hepática, la hipertensión portal y el
carcinoma hepatocelular.
La calidad de vida del paciente también está
disminuida.
Notas do Editor
Ferritina, valores entre 10 y 180
Transferrina, valores entre 180 y 300
Indice de saturación de la transferrina 20 y 40%
Sideremia entre 60 y 150
Haptoglobina 50 a 150
Se le realizó un análisis genético en el que se estableció que era homocigoto para el c282Y
Hemocromatosis hereditaria o primaria
Ejemplo de herencia autosómica recesiva.
Las causas de la enfermedad hereditaria son mutaciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6.8 El HFE codifica para una proteína (perteneciente a la familia de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad HLA-A) que participa en la regulación de la absorción del hierro y se expresa, en niveles altos, en órganos como el hígado y el intestino delgado.7 9 Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian:
Mutación C282Y: la sustitución de guanina por adenina,7 da lugar al cambio del aminoácido cisteína por tirosina, ocasionando una alteración en la proteína codificada por el gen HFE. Del 85 al 100% de los pacientes padecen esta mutación.10
Mutación H63D: la citosina es sustituida por una guanina,7 dando lugar al intercambio de histidina por ácido aspártico (con su consecuente repercusión en la proteína final). Es mucho menos frecuente.
La herencia de la enfermedad es autosómica recesiva,8 lo que significa que para padecer este tipo de hemocromatosis es necesario que se herede el gen mutado de ambos progenitores, es decir, el paciente será homocigoto para la mutación, presentando el genotipo: C282Y/C282Y. Si sólo presenta una copia, se dice que ese sujeto es portador de la enfermedad (la puede transmitir a la descendencia pero él no la sufre). Sin embargo, que un paciente sea homocigoto para esta enfermedad, no significa que vaya a padecer la enfermedad, sino que tienen un mayor riesgo de acumular niveles letales de hierro en el hígado (normalmente a partir de los 40 años), dado que su penetrancia;10 no es del 100% (aunque no existe ninguna prueba diagnóstica que permita conocer si los pacientes desarrollarán o no la enfermedad, en un estudio científico se afirma que la penetrancia de la enfermedad es del 2%). Este es el caso de las mujeres, debido a las pérdidas de hierro mensuales que sufren por la menstruación. No obstante, pacientes con esta mutación en homocigosis siempre presentarán un exceso en los niveles de hierro a partir de los 40 años, aunque en la mayoría de los casos no alcanzan niveles letales (y, por lo tanto, no padecen la enfermedad); se dice entonces que la penetrancia bioquímica del exceso de hierro es del 100%. Existen también otros factores que pueden modificar la expresión de la enfermedad: el aporte de hierro en la dieta, el consumo de alcohol, ciertas infecciones víricas y anemias crónicas.11
Hay que tener en cuenta que esta homocigosis, como condicionante de la enfermedad, no se cumple con la mutación H63D: el genotipo H63D/H63D no causa hemocromatosis; es necesario que coexistan ambas (C282Y/H63D) para que se desarrolle el problema. A esta variante se la llama heterocigoto compuesto.12
El paciente con mutación experimenta un aumento gradual de la saturación de la transferrina y modificaciones en los niveles de la ferritina plasmática.
Las mutaciones en el gen HFE protagonizan la mayor parte de las hemocromatosis, pero existen otras formas de enfermedad en las que están implicados otros genes. En la siguiente tabla,13 se recogen los cuatro tipos de hemocromatosis primaria:
Hemocromatosis tipo 3
El receptor de la transferrina 2 (TfR2) es una glicoproteína transmembrana cuya porción extracelular se une a la transferrina que transporta el hierro.20 Esta es la principal vía de entrada de hierro en las células y se localiza, sobre todo, en el hígado y en las células de las criptas del duodeno. La clínica de estos pacientes es muy similar a la manifestada en la hemocromatosis tipo 1, pero suele aparecer en edades más jóvenes.20
Hemocromatosis adquirida o secundaria
La causa de la enfermedad secundaria es el aumento de los depósitos de hierro del organismo a consecuencia de diferentes hechos:21
Múltiples transfusiones sanguíneas: las anemias crónicas (ferropénicas o talasemias), iatrogénicas y una eritropoyesis ineficaz requieren, en algunas ocasiones, de aporte sanguíneo y, con ello, grandes cantidades de hierro para su restitución.
Anemia hemolítica: la destrucción de los eritrocitos conlleva la liberación del hierro de su interior. Al encontrarse éste fuera del glóbulo rojo, tiene mayor tendencia a acumularse en los tejidos.
Enfermedades hepáticas: como son la hepatitis C y la hepatopatía alcohólica.
Alcoholismo crónico: afecta en gran medida al hígado. Bebidas como el vino, con un alto contenido de hierro,22 favorecen el aumento de la transferrina.
Déficit congénito de transferrina: la ausencia (o déficit) de la proteína transportadora de hierro, favorece la acumulación del metal en los órganos y cursa con una anemia hipocrómica microcítica que mejora con la transfusión de transferrina.23
Aceruloplasminemia: una mutación en el gen de la ceruloplasmina hace que el hierro se deposite en el hígado, en el sistema nervioso central y en los ojos, originándose síntomas neurológicos extrapiramidales, cerebelosos y oculares.23
Ingesta excesiva de hierro: el consumo elevado de alimentos con mucho hierro saturan el proceso de absorción intestinal.24
Porfiria cutánea tarda: se ha demostrado que pacientes porfirínicos son portadores de la mutación de la hemocromatosis.25 Suelen tener un acúmulo de hierro en el hígado.
Complicación en la derivación porto-cava: tratamiento quirúrgico en la hipertensión portal en que se anastomosan las venas porta y cava inferior.21
Sobrecarga de hierro africana (también llamada siderosis de los bantúes):26 debe el nombre a su distribución geográfica en África subsahariana. Hay dos teorías que intentan explicar su etiología; por una parte, el exceso de hierro ingerido mediante la toma de una bebida de maíz que se fermenta en recipientes hechos de este metal y, por otra parte, un gen no relacionado con el sistema HLA. En esta enfermedad los depósitos de hierro se dan en el sistema fagocítico mononuclear y en las células parenquimatosas.23
Hemocromatosis neonatal: su característica principal es una insuficiencia hepática grave que comienza cuando el feto está dentro del útero, donde el acúmulo de hierro es en las células del parénquima y escasamente en el sistema fagocítico mononuclear.23 La causa puede ser una cierta exposición ambiental intraútero o una herencia mitoconcrial, dado que hay riesgo de que se repita en embarazos posteriores.27
Estas mutaciones resultan en un déficit de hepcidina grande o total, que aumenta drásticamente la absorción intestinal de hierro y la liberación de hierro por parte del bazo. El diagnóstico diferencial incluye la hemocromatosis de tipo 3 y la sobrecarga de hierro post-transfusional, en el caso de enfermedades hematológicas tales como la talasemia mayor, la drepanocitosis y las anemias raras (ver estos términos). Debe proponerse un consejo genético a las familias afectadas, informándoles del riesgo de heredar la mutación responsable de la enfermedad de manera autosómica recesiva. La base del tratamiento son las flebotomías intensivas, en ocasiones combinadas con una terapia de quelación del hierr
las hemocromatosis hereditarias suelen afectar a varones de más de 50 años (aunque también existen casos que afectan a mujeres y a jóvenes). Las hemocromatosis adquiridas suelen afectar a jóvenes con anemias graves de origen genético y que requieren transfusión (talasemia mayor, drepanocitosis) o a personas mayores con anemias crónicas adquiridas (síndromes mielodisplásicos)
La cantidad de hierro en el organismo humano es de 4 a 5 gramos, distribuido éste en la hemoglobina (65% del hierro total), en el sistema retículo endotelial e hígado (15 - 30%), en la mioglobina (4%) y en diversos sistemas enzimáticos.30 Cada día se pierde alrededor de 1 mg de hierro (cantidad superior en las mujeres por las pérdidas menstruales) y los requerimientos dietéticos diarios deben ser suficientes para compensar el excretado. Este equilibrio está roto en la hemocromatosis, donde la absorción intestinal de hierro se ve muy aumentada. Hay dos mecanismos que explican cómo tiene lugar este desorden homeostático: mediante el papel de las criptas intestinales y de la hepcidina.
Criptas intestinales
El hierro es absorbido en los enterocitos de las criptas del intestino delgado gracias a la actuación coordinada de una proteína divalente de metales (DMT-1) y de la ferroportina 1, expresadas ambas en estas células intestinales.31 Por otra parte, la transferrina (Tf) se asocia a las membranas celulares, especialmente de los hepatocitos, interaccionando por medio del receptor de la transferrina (TfR), para depositar el hierro que transporta en sangre. Dicha asociación está, en parte, regulada por la HFE. Estudios histoquímicos han localizado esta proteína en situación intracelular y perinuclear de los enterocitos de las criptas, pero con distinta situación en los hepatocitos.32 Por eso se distinguen las diferentes funciones que ejecuta la proteína HFE en ambas células, para poder entender cuál es su mecanismo patogénico en la hemocromatosis:
La HFE normal capacita a los enterocitos para detectar la cantidad de hierro sanguíneo, permitiendo que entre en ellos. Cuando la proteína HFE sufre una mutación, no se detecta la cantidad de hierro corporal, éste no entra en el enterocito y, por consiguiente, se absorbe una mayor cuantía.33
En condiciones normales, la HFE se asocia en la membrana de los hepatocitos con el TfR disminuyendo la afinidad de éste por la Tf; de esta manera, evita que el hierro se deposite en el hígado. Sin embargo, la HFE mutante pierde esta capacidad inhibitoria sobre la unión TfR-Tf y el hierro es acumulado en el órgano. Existen diferencias entre las mutaciones que puede albergar la proteína: mientras que la variación C282Y impide su llegada al hepatocito, la H63D permite que llegue, pero interfiere en su correcta función.32 El resultado en ambos casos es el mismo: una hemocromatosis por sobrecarga férrica en el hígado.
Hepcidina
La hepcidina es un péptido hepático que trabaja a nivel de los enterocitos, del hígado y de los macrófagos, regulando la liberación de hierro a la sangre. En condiciones fisiológicas, un aumento de hierro sérico estimula la secreción del péptido, que inhibe el transporte del metal desde el enterocito (mediante su interacción con la ferroportina), hígado o sistema retículo endotelial, a la sangre.34 Este sistema no funciona en la hemocromatosis: estudios con ratones knockout, homocigotos para la mutación del gen HFE,34 presentan una deficiencia de hepcidina, lo que explica esa sobrecarga de hierro incontrolada en estos pacientes. También se ha descubierto una mutación en el gen que codifica para la ferroportina,35 confiriéndole resistencia frente a la hepcidina. El resultado vuelve a ser el mismo: un incremento de hierro en el organismo.
Ya en fase muy inicial y cuando a veces todavía no son apreciables lesiones patológicas en ningún órgano, los pacientes con sobrecarga de hierro pueden experimentar intensa fatiga y somnolencia. En algunos pacientes, estos síntomas son predominantes durante todo el curso de su enfermedad, llegando en algunos casos a causar un importante trastorno de su vida laboral y familiar.
Son frecuentes los síntomas asociados a disfunción hepática (debilidad, problemas en la coagulación de la sangre, retención hídrica) ya que el hígado suele ser el órgano más afectado. En casos de afectación hepática severa pueden aparecer síntomas ligados a la insuficiencia hepática grave (hemorragias digestivas, alteración del nivel de conciencia, acúmulo de agua en el abdomen (ascitis)).
En la hemocromatosis adquirida y la hereditaria – juvenil puede ser el corazón el órgano diana de la enfermedad y la insuficiencia cardíaca su más temible complicación. De hecho, en los pacientes con sobrecarga férrica secundaria a transfusiones repetidas por anemia crónica puede ser éste el órgano más afectado y el que limite la supervivencia.
En estos pacientes también es común la aparición de diabetes sacarina a consecuencia de la lesión pancreática. La diabetes de estas personas se trata igual que la idiopática, a base de dieta, ejercicio físico, antidiabéticos orales e insulina. Las complicaciones ligadas a esta enfermedad también son las mismas.
La enfermedad articular es frecuente en los pacientes con sobrecarga férrica (artritis, artrosis...). Es más frecuente la afectación de pequeñas articulaciones de la mano, aunque puede darse en otras localizaciones, como la cadera.
La desaparición de la menstruación en las mujeres y la impotencia en varones son síntomas no habituales de este trastorno. Su origen se encuentra en la lesión de órganos endocrinos debida a sobrecarga de hierro.
Por último, es frecuente que los pacientes con sobrecarga férrica muestren oscurecimiento cutáneo, aunque este dato no se presenta siempre.
- Estadio I: no hay sobrecarga de hierro.
- Estadio II: hay sobrecarga, pero no morbilidad. En esta fase son protagonistas síntomas muy inespecíficos, como el cansancio o el letargo.
- Estadio III: hay sobrecarga de hierro y morbilidad clínica. Se manifiesta la sintomatología clínica correspondiente a la afección orgánica y, para ello, la cantidad mínima necesaria acumulada en éstos tiene que ser superior a 20 gramos.36
Bioquímica
Hay tres parámetros que son de gran utilidad en el diagnóstico:
Saturación de transferrina (entre 30 y 45%, en condiciones normales):7 se considera anormal un valor superior al 45% o al 55%,44 en mujeres u hombres respectivamente. Este valor no es proporcional a la sobrecarga férrica.
Ferritina sérica (entre 20-300 ng/ml en el hombre y entre 20-200 ng/ml en la mujer, en situación fisiológica): cifras por encima de los 350 ng/ml se consideran altas. A diferencia de la determinación anterior, la ferritina es proporcional a la cuantía de depósito de hierro en el organismo, aunque tarda más en alterarse.
Hierro sérico (los valores de referencia son de 50 a 150 mcg/dl en el hombre y de 35 a 145 mcg/dl en la mujer): cuando las cifras superan los 150 mcg/dl hacen sospechar de una posible alteración metabólica; sin embargo, dado que el nivel de hierro en sangre puede verse afectado por multitud de variables, como son la ingesta o situaciones inflamatorias, su uso como marcador de hemocromatosis es muy limitado.
Análisis genético
Tubos de PCR con muestra de ADN.
Tras encontrarse alteraciones en las pruebas bioquímicas (especial importancia tiene la saturación de transferrina superior al 45%) se procede a realizar al paciente una confirmación por Diagnóstico Molecular. Con una prueba de ADN se pueden encontrar las mutaciones C282Y y/o H63D y, finalmente, confirmar la enfermedad. Se trata de un análisis genético basado en la amplificación de un fragmento del ADN del paciente mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y posterior identificación de la mutación con la ayuda de enzimas de restricción y una electroforesis. Para diagnosticar la hemocromatosis es necesario que el test detecte la homocigosis C282Y/C282Y o la heterocigosis compuesta C282Y/H63D. Un resultado negativo para ambas mutaciones no excluye de enfermedad, sino que obliga al paciente a someterse a un seguimiento y a un completo estudio de su historia clínica; además deben ser descartadas otras causas de enfermedad antes de poder decir que no padece hemocromatosis. Este análisis presenta una fiabilidad de más del 99%.10
Biopsia hepática
Acumulación de hierro de grado 3 en hepatocitos que muestra un patrón de distribución acinar consistente con una hemocromatosis genética homocigótica (preparado con tinción azul de Prusia de Perl).
Es el método diagnóstico más invasivo y el que determina la cuantía de la sobrecarga, así como el grado de lesión histológica (sobre todo el intervalo entre fibrosis y cirrosis), el pronóstico de la enfermedad y descarta otras causas como hepatitis viral o daño por sobrecarga etílica.
Indicaciones de la biopsia
Existen dos supuestos principales en los que se recurre a la biopsia hepática: uno son los pacientes con ferritina superior a 1000 ng/ml,45 aumento de las transaminasas o hepatomegalia; y otro, los pacientes con test genético negativo para las mutaciones del gen HFE, pero que mantienen niveles de saturación de la transferrina por encima del 45% y ferritina superior a 300 ng/ml.45 Los individuos con resultado positivo para la homocigosis o heterocigosis antes descritas en el test genético, no se someten a la biopsia porque su diagnóstico de hemocromatosis ya está establecido (a no ser que haya sospecha de daño hepático y se quiera verificar el mismo).
Imagen histológica
Cuando hay sobrecarga de hierro el resultado de la biopsia muestra grandes cantidades en el órgano, pero existen unas diferencias de localización según si dicha sobrecarga es primaria o secundaria: en la hemocromatosis primaria las grandes cantidades de hierro se acumulan en los hepatocitos, mientras que en la hemocromatosis secundaria el depósito se origina primero en las células de Kupffer y, posteriormente también, en las células hepáticas.45
La fibrosis en el hígado aparece con unos niveles más elevados de hierro y tiene una distribución inicial periportal para, más adelante, organizarse en puentes portoportales. Finalmente aparece la cirrosis mixta en forma de macro y micronódulos.
Flebotomías
Artículo principal: Sangría (sanguínea)
Con ellas se extrae sangre al sujeto regularmente, para disminuir esa sobrecarga de hierro. El tratamiento inicial consiste en flebotomías semanales de 500 ml de sangre completa (250 mg hierro/ 500 ml de sangre),48 durante 2 o 3 años. En los primeros meses, hay un descenso de la ferritina sérica, tardando más en menguar los valores de la saturación de transferrina y la sideremia (cantidad total de hierro en sangre), que necesitan un descenso de ferritina sérica a 50 ng/ml para que se aprecie su disminución; en ese momento también la hemoglobina baja, por ello es uno de los principales valores control que se emplea para saber la evolución del tratamiento.
Cuando la saturación de transferrina y la ferritina se sitúan por debajo del 50% y de 50 ng/ml respectivamente, se sigue con la siguiente etapa de tratamiento: flebotomías de mantenimiento; en éstas se aumentan los intervalos de aplicación de una semana a 3 o 4 meses.48 En muchas ocasiones esta etapa suele ser crónica.
Las flebotomías, al bajar el depósito férrico, regresan la hepatomegalia, la debilidad, la astenia y aseguran un mejor control de la diabetes. Esto no es así en pacientes que han desarrollado ya cirrosis; en ellos mejora la calidad de vida.
Quelantes de hierro
Modelo molecular de la deferoxamina, un quelante del hierro.
Son el tratamiento de elección en las sobrecargas de hierro secundarias. Los quelantes son moléculas que se unen al hierro formando compuestos solubles y, de esta manera, evitan que el metal ejerza su efecto tóxico en el organismo. En la actualidad existen tres quelantes que pueden emplearse en el tratamiento de esta enfermedad:
Deferoxamina: es el quelante más antiguo que se utiliza e intenta frenar la evolución de la enfermedad y la muerte prematura por dicha causa. Se administra, especialmente, por vía subcutánea, ya que presenta escasa biodisponibilidad oral. La forma de administración y la frecuencia de la misma (cada 8 - 12 horas de 3 a 7 días a la semana),49 pueden provocar que el paciente acabe abandonando el tratamiento a los pocos meses de su inicio.
Deferiprona: está aprobado su uso en Europa, como alternativa al fracaso con deferoxamina o como tratamiento combinado. Su ventaja frente al primero es su fácil administración, pero su efecto es menos eficaz y se ha relacionado con casos de leucopenia en algunos pacientes.49
Deferasirox: el Ministerio de Sanidad ha aprobado su uso en España.49 Se administra por vía oral una vez al día y, debido a sus efectos secundarios (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, exantema, trastornos oculares y auditivos, entre otros), debe hacerse bajo un riguroso control médico.
Otros fármacos
Del exceso de hierro se derivan muchos síntomas que no todos desaparecen con las flebotomías o los quelantes; son necesarios fármacos específicos que controlen dichos problemas: la testosterona es útil para luchar contra la impotencia, el hipogonadismo y la pérdida de vello;48 los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se dan para la artropatía, que es uno de los principales problemas que soportan estos pacientes y se consigue disminuir el dolor en las uniones de los huesos.48 Una técnica más agresiva es la artroplastia, cirugía en que se reemplazan las articulaciones;50 por último, también son importantes los hipoglucemiantes para tratar la diabetes ocasionada y diversos fármacos que corrigen las miocardiopatías.50
Tratamiento dietético
Además de la correspondiente terapia, el sujeto debe llevar a cabo un correcto régimen dietético que lo ayude a mantener bajos los niveles de ferritina en sangre:50 es importante que elimine el consumo de alcohol porque el etanol puede agravar el daño hepático; hay que limitar el consumo de carne roja, por su alto contenido en hierro; no se deben consumir pescados ni mariscos crudos, pues pueden contener ciertos microbios frente a los que estos pacientes son más susceptibles; hay que evitar la toma de suplementos vitamínicos que contengan hierro y, por último, es conveniente limitar el aporte de vitamina C, ya que aumenta la cantidad de hierro que se ingiere con los alimentos.
Trasplante hepático
Cuando existe una complicación hepática grave, como es la insuficiencia hepática, se inicia el protocolo de trasplantes. El riesgo de muerte en estos pacientes es mayor que en un cirrótico sin hemocromatosis previa pues intervienen diversas variables añadidas, como una mayor frecuencia de infección o la miocardiopatía añadida por el exceso de hierro.