Doc15 los primero 25 a del sist español de medicamentos de uso humano

LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL
DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS
DE USO HUMANO

LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL
DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS
DE USO HUMANO

Coordinadores:

GLORIA MANSO
AGUSTÍN HIDALGO
ALFONSO CARVAJAL
FRANCISCO JOSÉ DE ABAJO

2010

© 2010 Ediciones de la Universidad de Oviedo
© Los autores

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autorización.

Índice

Sección I.
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA
DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO:
ORÍGENES Y DESARROLLO

Capítulo 1
La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia de
Medicamentos de Uso Humano
Manso G...................................................................................... 19

Capítulo 2
El programa de la Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes
Capellà D .................................................................................... 25

Capítulo 3
El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano: su historia en cifras
Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC ........... 31

8 ÍNDICE

Capítulo 4
Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia
de Abajo FJ ................................................................................. 47

Capítulo 5
Farmacovigilancia orientada a los pacientes: reflexiones de treinta
años de experiencia
Laporte JR................................................................................... 67

Capítulo 6
Los nuevos desafíos de la farmacovigilancia en España
Carvajal A ................................................................................... 81

Capítulo 7
La farmacovigilancia y los profesionales sanitarios
Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ,
Perez B, Sainz M, Esteban C....................................................... 93

Capítulo 8
Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y el Comité Técni-
co del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de
Uso Humano
Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ .............. 121

Capítulo 9
FEDRA. La base de datos del Sistema Español de Farmacovigilan-
cia de Medicamentos de Uso Humano
Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G ............ 131

Capítulo 10
Procedimientos de trabajo para la generación de señales en el Sis-
tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano
Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M ............. 145

ÍNDICE 9

Capítulo 11
El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y su
contribución a la salud pública
Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A ........ 157

Capítulo 12
La dimensión europea de la farmacovigilancia
Maciá MA.................................................................................... 171

Capítulo 13
La actividad científica del Sistema Español de Farmacovigilancia
de Medicamentos de Uso Humano
Hidalgo A .................................................................................... 181

Sección II.
CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALES DEL
SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE
MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

Capítulo 14
La farmacovigilancia en España:
organización, metodología y generación de señales .......................... 193

Capítulo 15
Documentos fundacionales y legislación ........................................... 215

ANEXOS............................................................................................ 221

Coordinadores

MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA
Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias
Facultad de Medicina
Universidad de Oviedo

HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN

CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO
Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León
Instituto de Farmacoepidemiología
Universidad de Valladolid

DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ*
División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia
Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

(*) Actualmente en:
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital Universitario Príncipe de Asturias
Universidad de Alcalá de Henares

Autores
(por orden de los capítulos)

MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA

CAPELLÁ HEREU, DOLORS
Department de Farmacología, de Terapèutica i de Toxicología
Facultat de Medicina
Universitat Autónoma de Barcelona

MADURGA SANZ, MARIANO

LÁZARO BENGOA, EDURNE

MARTÍN-SERRANO GARCÍA, GLORIA

QUIROGA ARRANZ, CARMEN

14 AUTORES

DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ

LAPORTE ROSELLÓ, JOAN-RAMON
Fundació Institut Català de Farmacologia
Servei de Farmacología Clínica
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Universitat Autónoma de Barcelona

CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO

SALGUEIRO VÁZQUEZ, ESTHER

GIL LÓPEZ-OLIVA, AMPARO
Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid
Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios
Subdirección General de Evaluación y Control
Dirección General de Ordenación e Inspección
Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid

JIMENO DEMUTH, FRANCISCO JOSÉ

PÉREZ MARCOS, BELÉN
Centro de Farmacovixilancia de Galicia
Subdirección Xeral de Farmacia e Productos Sanitarios
Servizo Galego de Saúde

SAINZ GIL, MARÍA

AUTORES 15

ESTEBAN CALVO, CARMEN

AGUIRRE GÓMEZ, CARMELO
Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco
Dirección de Farmacia
Hospital de Galdakao-Usansolo
Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)

TRES BELZUNEGUI, JUAN CARLOS
Centro de Farmacovigilancia de Navarra
Servicio de Ordenación e Inspección Farmacéutica
Dirección General de Salud

GARCÍA GARCÍA, MONTSERRAT
Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco
Dirección de Farmacia
Hospital de Galdakao-Usansolo
Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)

NAVARRO PEMÁN, CRISTINA
Centro de Farmacovigilancia de Aragón
Dirección General de Salud Pública

GOMAR FAYOS, MARÍA JOSÉ
Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana
Servicio de Ordenación y Control del Medicamento
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Consellería de Sanitat de la Comunidad Valenciana

GRANADOS MARTÍN, RAQUEL

IBÁÑEZ RUIZ, CARMEN

16 AUTORES

PEDRÓS CHOLVI, CONSUELO
Servei de Farmacología Clínica
Hospital Universitari de Bellvitge

MACIÁ MARTÍNEZ, MIGUEL ÁNGEL

TORELLÓ ISERTE, JAUME
Centro Andaluz de Farmacovigilancia
Hospitales Universitario “Virgen del Rocío”
Secretaría General de Salud Pública y Participación
Consejería de Salud de la Junta de Andalucía

DE LA FUENTE HONRRUBIA, CÉSAR

RODRÍGUEZ PASCUAL, ALFONSO

VARGAS CASTRILLÓN, EMILIO

MORENO GONZÁLEZ, ALFONSO
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Clínico San Carlos
Universidad Complutense

HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN

SECCIÓN I.
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA
DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO:

ORÍGENES Y DESARROLLO

1

La situación actual del Sistema Español
de Farmacovigilancia de Medicamentos
de Uso Humano
Manso G

El día 4 de junio de 2009 se celebró en Oviedo el 25 Aniversario de la
creación del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso
Humano (SEFV-H) organizado por el Centro de Farmacovigilancia de Astu-
rias, en colaboración con la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS). Con este motivo, y a iniciativa del Centro de Farmaco-
vigilancia de Asturias, se planteó la edición de un libro conmemorativo, ini-
cialmente ideado como la reimpresión de los principales artículos publicados
sobre farmacovigilancia en los últimos 25 años, por autores españoles. Poste-
riormente se consideró la conveniencia de añadir algunos artículos originales
firmados por personas relevantes en la farmacovigilancia española.
Los artículos reimpresos y los originales que se incluyen en este libro
demuestran el nivel alcanzado por la farmacovigilancia en España. Partiendo
de una iniciativa del Instituto Catalán de Farmacologia1 se ha desarrollado
una red de 17 centros ubicados en cada una de las 17 Comunidades Autóno-
mas (CC.AA.), con una Centro Coordinador en la División de Farmacoepi-
demiología y Farmacovigilancia de la AEMPS, que trabajan coordinadamen-
te integrando las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medi-
camentos en una base de datos común (FEDRA: Farmacovigilancia Españo-
la Datos de Reacciones Adversas). Las notificaciones de esta base de datos se

20 Manso G

migran periódicamente a Eudravigilance, la base de datos de la Agencia Euro-
pea de Medicamentos (EMA), y Vigibase, la base de datos del Centro de
Monitorización de Uppsala, dependiente de la Organización Mundial de la
Salud (OMS).
Uno de los mayores logros del SEFV-H en estos años ha sido ubicar un
centro de farmacovigilancia en cada una de las CC.AA., lo que aumenta la pro-
ximidad a los profesionales sanitarios. Esta proximidad facilita las relaciones
laborales, en el marco de las cuales se produce en muchas ocasiones la notifi-
cación de reacciones adversas, y el intercambio de información sobre la seguri-
dad de los medicamentos y otros aspectos de la terapéutica farmacológica.
En España el SEFV-H se inició en un hospital universitario, y los prime-
ros Centros Autónómicos de Farmacovigilancia (Cataluña, Cantabria, Nava-
rra y Castilla y León) surgieron vinculados a hospitales y universidades. Con
la creación de nuevos centros y el paso del tiempo, la ubicación de los cen-
tros de farmacovigilancia se ha hecho muy heterogénea. De acuerdo con el
Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia,2 a fecha 29 de sep-
tiembre de 2009, 10 Centros estaban ubicados en Consejerías de Salud: Ara-
gón, Baleares, Castilla-la Mancha, Comunidad Valenciana, Extremadura,
Galicia, Madrid, Murcia, Navarra y Rioja; 4 en Hospitales: Andalucía, Cana-
rias, Cataluña y País Vasco; 2 en Facultades de Medicina: Asturias y Castilla
y León; y 1 en la Gerencia de Atención Primaria: Cantabria.
Las causas de esta heterogénea ubicación de los Centros de Farmacovi-
gilancia son muy diversas. Su base normativa estaba ya recogida en el primer
Real Decreto de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, de
20023, que establece que: “el SEFV-H está integrado por: a) La Agencia Espa-
ñola del Medicamento, b) Los órganos competentes en materia de Farmaco-
vigilancia de las CC.AA., y c) los profesionales sanitarios”; aunque, el poste-
rior Real Decreto, de 20074 amplía el apartado b) a: “los órganos competen-
tes en materia de Farmacovigilancia de las CC.AA. y las unidades y centros
autonómicos de Farmacovigilancia a ellos adscritos”. Por lo tanto, de acuer-
do con la normativa actual, cada Gobierno Autonómico tiene capacidad para
decidir la ubicación y el modo de gestión del centro de farmacovigilancia de
su C.A. Esto explica que en algunos casos las tareas de farmacovigilancia se
desarrollen en las propias Consejerías de Salud, y en otros se hayan delegado

LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 21

estas tareas en profesionales sanitarios y/o científicos adscritos a hospitales,
hospitales universitarios o universidades.
La diversidad actual en la ubicación de los centros de farmacovigilancia
tiene algunas ventajas evidentes. Dado que el trabajo del SEFV-H debe ser,
por definición, coordinado, la integración de los puntos de vista y los modos
de hacer de centros de farmacovigilancia con profesionales sanitarios que tra-
bajan en entornos administrativos, asistenciales, docentes e investigadores,
permite obtener una visión de la Farmacovigilancia que, sin duda, resulta muy
enriquecedora. Sin embargo, la parte negativa de esta pluralidad en las carac-
terísticas de los centros de farmacovigilancia radica en la dificultad para
poner en marcha mejoras coordinadas en sus actividades.
En el seno del Comité Técnico del SEFV-H es objeto de debate casi per-
manente, lo que últimamente se ha venido en llamar “los problemas y debili-
dades del SEFV-H”, y uno de los temas que más se destaca es la inestabilidad
laboral de los técnicos que trabajan en los centros de farmacovigilancia, y la
falta de un programa de formación especifico y obligado. Actualmente los
técnicos del SEFV-H son médicos y farmacéuticos, contratados por Conseje-
rías de Salud o centros de farmacovigilancia, sin requerir necesariamente una
formación previa en materia de Farmacovigilancia. Algunos son profesiona-
les muy jóvenes, para los que la estancia en un centro de farmacovigilancia
constituye una experiencia laboral transitoria, y en los que quizás la inestabi-
lidad laboral es más tolerable. Otros son técnicos, con larga experiencia en
farmacovigilancia, no siempre reconocida.
Pero la inestabilidad en el SEFV-H no afecta solo a los técnicos, afecta y
de manera muy importante a la ubicación de los centros de farmacovigilan-
cia. Ya se ha comentado la diferente ubicación de los centros de farmacovigi-
lancia en el inicio de la creación del SEFV-H y en la actualidad. Es obvio que
evolucionamos hacia una progresiva disminución de los centros de farmaco-
vigilancia ubicados en hospitales y universidades. La desaparición de los cen-
tros de farmacovigilancia en estas ubicaciones tendría algunas ventajas, por
ejemplo, sería más fácil diseñar un “modelo de centro de farmacovigilancia”,
en términos de dotación de personal e infraestructura y aplicarlo, a través de
las CC.AA. a todos los centros de farmacovigilancia localizados en las Con-
sejerías de Salud.

22 Manso G

Por lo tanto, deberíamos pensar: ¿es conveniente que los Centros de Far-
macovigilancia ubicados en hospitales y universidades desaparezcan?. Para
contestar a esta pregunta lo mejor es analizar lo que han aportado y aportan
al SEFV-H, y a la farmacovigilancia, en general, estos centros. En la sección
II de este libro se reproducen los resúmenes de algunos de los artículos publi-
cados por miembros del SEFV-H en estos 25 años. En su mayoría están escri-
tos por personas que han trabajado o trabajan en centros de farmacovigilan-
cia ubicados en hospitales o universidades. En estos artículos recogidos en la
sección II está reunida la información científica que ha sustentado la nueva
información sobre seguridad de los medicamentos comercializados detectada
en el SEFV-H. Esto es solo un ejemplo de lo que han aportado, y aportan,
estos centros a la farmacovigilancia en España.
La progresiva informatización y las mejoras y facilidades en las comuni-
caciones han cambiado radicalmente nuestra forma de trabajar. Hoy dispone-
mos de bases de datos conectadas, a las que se pueden aplicar sistemas auto-
matizadas para la generación de señales, que detectan nueva información
sobre la seguridad de los medicamentos comercializados. Alguien en este
entorno podría tener la tentación de creer que la actividad científica y la expe-
riencia clínica son cualidades obsoletas o innecesarias para la farmacovigi-
lancia del futuro. Por eso, quizás no esté de más recordar que los sistemas
informáticos y de automatización son solo herramientas, que la actividad fun-
damental, de momento, sigue estando en la mente humana, y que la expe-
riencia clínica, y la formación científica continuada aportan una visión insus-
tituible a una buena farmacovigilancia.
En actos como un 25 aniversario es habitual recordar y mostrar nuestra
gratitud a los pioneros y a las personas mas destacadas por sus aportaciones
durante los años transcurridos. Los que nos hemos incorporado más tardía-
mente al SEFV-H hemos encontrado una estructura establecida, sobre la que
es fácil poner en marchas actividades coordinadas. Eso no quiere decir que
esté ya todo hecho. No solo hay que mantener el SEFV-H, también hay que
mejorarlo. Y para eso quizás lo primero es decidir hacia dónde queremos ir.

LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 23

Bibliografía

1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma-
covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.
2. Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. Disponible
en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/docs/dir-serfv.pdf.
3. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la Farmaco-
vigilancia de Medicamentos de Uso Humano.
4. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la Far-
macovigilancia de Medicamentos de Uso Humano.

2

El Programa de Tarjeta Amarilla en España:
sus orígenes
Capellà D

En 1982 se cumplían 14 años de la puesta en marcha del Programa Inter-
nacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud
(OMS). En aquellos momentos 19 países se habían unido oficialmente a esta
actividad. España no estaba entre ellos. Sin embargo, una Orden Ministerial
publicada en 1973 establecía la obligatoriedad para médicos y laboratorios
farmacéuticos de notificar reacciones adversas al Centro Nacional de Farma-
cobiología, el centro nacional de control técnico de los medicamentos.1 Esta
Orden Ministerial fue promulgada en un momento en que la sensibilización
profesional y social ante las reacciones adversas a medicamentos era muy
escasa y, junto con un procedimiento de notificación complejo y poco ágil y
la ausencia de una estructura técnica, dio como resultado la reunión de unas
200 notificaciones en 12 años.2
A solicitud de la División de Farmacología Clínica de la Universidad
Autónoma de Barcelona, ubicada en el Hospital Universitario Valle de
Hebrón, en mayo de 1982 el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Segu-
ridad Social decidió financiar un proyecto de investigación para poner en
marcha un sistema de notificación voluntaria de reacciones adversas a medi-
camentos en Cataluña.3 El Departamento de Sanidad de la Generalitat de
Catalunya, la Acadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya i Balears y las

26 Capellà D

dos facultades de medicina catalanas existentes en aquel momento patrocina-
ron el proyecto que se inició oficialmente en octubre de 1982 con el envío a
todos los médicos catalanes de un tríptico informativo sobre el programa jun-
to con documentos de notificación (la tarjeta amarilla), aunque ya se habían
realizado actividades de promoción del programa en varios centros sanitarios.
Así, la primera notificación se recibió a finales de septiembre de 1982. Duran-
te los dos primeros años de funcionamiento en Cataluña se siguieron reali-
zando actividades de difusión y promoción del programa (envío de tarjetas
amarillas a los médicos colegiados; presentación del programa y de sus pri-
meros resultados en centros de asistencia primaria, en hospitales, en reunio-
nes de sociedades científicas; edición del Butlletí Groc, el boletín informati-
vo del programa distribuido gratuitamente a todos los médicos colegiados en
Catalunya) y se recibieron 1.055 notificaciones, con una incidencia de notifi-
cación parecida a países con una larga tradición de actividades de farmacovi-
gilancia.4 Esta experiencia constituyó el núcleo inicial del Sistema Español de
Farmacovigilancia.
En 1983 el Ministerio de Sanidad y Consumo asumió el programa y
designó a la División de Farmacología Clínica de la Universidad Autónoma
de Barcelona centro representante español en el Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la OMS. A su vez solicitó a la OMS asesoramiento
sobre la necesidad y la organización de un sistema estatal de Farmacovigi-
lancia. A petición del Dr. Félix Lobo, Director General de Farmacia y Medi-
camentos del Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dra. Inga Lunde, experta
en medicamentos de la Oficina Regional Europea de la OMS, visitó España
en marzo de 1984. Tras un análisis de la situación, sugirió el establecimiento
de la Farmacovigilancia en dos fases: un periodo piloto de 3 años en centros
de Farmacología Clínica (el ya activo de Cataluña junto con Navarra y Can-
tabria), que se inició en 1985, y una fase posterior de generalización del pro-
grama en función de los resultados de la fase piloto. Se optó por un modelo
descentralizado acorde con el estado de las autonomías, e inspirado en el sis-
tema francés de farmacovigilancia, en el que colaboran desde su inicio las
Administraciones Central y Autonómicas del Estado.
En 1985, con la incorporación de los centros regionales antes menciona-
dos, el número de notificaciones fue de 1.057 y fue aumentando progresiva-

EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 27

mente paralelamente a la incorporación de nuevos centros regionales.5 En
julio de 1985 se celebró en Barcelona la primera reunión de coordinación del
programa, el embrión de lo que sería posteriormente el Comité Técnico del
Sistema Español de Farmacovigilancia. En dicha reunión participaron los
doctores Cabeza, Capellà, Laporte y Vidal del centro de Cataluña, Cos del
centro de Cantabria y Cuena del de Navarra y se acordaron las características
básicas del programa y de su coordinación (distribución de revistas médicas
españolas a revisar; aspectos relativos a la codificación, evaluación de la cau-
salidad, procesamiento de los datos, información de retorno a notificadores e
industria farmacéutica, etc.). Y en 1987 se constituyó la Comisión Nacional
de Farmacovigilancia como órgano consultivo de la Dirección General de
Farmacia y Productos Sanitarios en materia de seguridad de medicamentos.
El desarrollo de la farmacovigilancia fue simultáneo con el cambio en el
panorama del medicamento y con el desarrollo de la farmacología clínica en
España. Por lo que se refiere a la situación del medicamento en España en los
inicios de los 80, cabe destacar que partíamos de un mercado con un gran
número de principios activos comercializados (unos 2.500), contenidos en
una elevada cantidad de especialidades farmacéuticas (más de 7.000) y con
un 56% de combinaciones a dosis fijas. Este panorama se traducía en un con-
sumo de medicamentos con importantes limitaciones en cuanto a su calidad
intrínseca: sólo un 41% de los medicamentos más vendidos en 1980 había
mostrado una eficacia aceptable mientras que un 26% tenían un valor intrín-
seco inaceptable en el sentido de que el riesgo de efectos indeseados supera-
ba sus potenciales beneficios.6 Ante esta situación no es de extrañar que los
primeros resultados del programa en cuanto a efectos indeseados detectados
que condujeron a la retirada del mercado o a la modificación de sus condi-
ciones de uso afectaron a medicamentos con un valor intrínseco potencial
dudoso, nulo e incluso inaceptable tal como estaban formulados (tabla 1).
Durante la década de los 80 se produjeron cambios relevantes en este pano-
rama que, sin ánimo de exhaustividad y sólo para citar algunos ejemplos,
afectaron a la oferta de medicamentos a través de las distintas fases del pro-
grama selectivo de revisión farmacoterapéutica de los medicamentos españo-
les (PROSEREME) de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanita-
rios del Ministerio de Sanidad y Consumo iniciado en 1983, a la selección de

28 Capellà D

Tabla 1.
Algunos problemas de seguridad de medicamentos detectados o confirmados
con la tarjeta amarilla en España.3

bendazac hepatotoxicidad
bismuto encefalopatía
cefazolina + cefazolina-dibencilamina lesiones en el punto de aplicación
cincofeno hepatotoxicidad
cinepacida agranulocitosis
cinaricina parkinsonismo, temblor
citiolona disgeusia
cleboprida riesgo elevado de distonía aguda
droxicam hepatotoxicidad
flunaricina parkinsonismo, temblor, depresión
gangliósidos síndrome de Guillain-Barré
glafenina hipersensibilidad, hepatotoxicidad

medicamentos mediante la publicación en 1980 del primer formulario de
medicamentos para la asistencia primaria, a la información independiente
mediante la publicación de diversos boletines informativos, y a las activida-
des tanto docentes como de servicio de la farmacología clínica.
Es indudable que todas estas actividades contribuyeron al cambio de para-
digma de la farmacovigilancia respecto a sus inicios en 1973 y al éxito inicial
del programa. Este rápido paseo por los orígenes del programa de la tarjeta
amarilla en España pone de manifiesto, una vez más, que las actividades de far-
macovigilancia deben entenderse en el conjunto de las dirigidas a promover y
facilitar un uso lo más óptimo posible de los tratamientos farmacológicos y, en
este sentido, y tal como concluíamos en 1985, “lejos de ser un instrumento de
control de la Administración, los programas de farmacovigilancia como el de la
tarjeta amarilla, en los que participan profesionales sanitarios de todos los nive-
les asistenciales deberían ser una propuesta de formación permanente y una
invitación a la reflexión crítica en el momento de prescribir medicamentos”.7

Bibliografía

1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma-
covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.

EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 29

2. Palop R, Adín J. El Sistema Español de Farmacovigilancia: organización
y funciones. En: de Abajo FJ, Madurga M, Olalla JF, Palop R (editores),
La Farmacovigilancia en España. Madrid, Instituto de Salud Carlos III;
1992: 19-34.
3. Capellà D, Laporte JR. La notificación espontánea de reacciones adver-
sas a medicamentos. En: Laporte JR. Tognoni G (editores). Principios de
epidemiología del medicamento, 2ª edición. Barcelona. Masson-Salvat;
1993: 147-70.
4. Divisió de Farmacologia Clínica. Institut Català de Farmacologia. Noti-
ficación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos. La tarjeta
amarilla. Informe anual número 2. Universitat Autònoma de Barcelona.
1985.
5. Madurga M, de Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema
Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (editores). Nuevas pers-
pectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea.
Madrid, Jarpio editores; 1998: 37-61.
6. Laporte JR, Porta M, Capellà D, Arnau JM. Drugs in the Spanish Health
System. Int J Health Serv 1984; 14: 635-48.
7. Laporte JR, Capellà D. El desarrollo de la farmacovigilancia en España.
Inf Ter Seg Soc 1985; 9: 47-53.

3

El Sistema Español de Farmacovigilancia
de Medicamentos de Uso Humano:
su historia en cifras
Madurga M, Lázaro F, Martín-Serrano G, Quiroga MC

1. Creación del SEFV-H: 1984-1999

El primer paso dado en materia de farmacovigilancia en España data de
1973: se publica una Orden1 del Ministerio de la Gobernación, por el que se
diseñaba un sistema de farmacovigilancia. Deben transcurrir 10 años para que
se inicien los pasos de un sistema descentralizado, en línea con la estructura
administrativa que adquiere España desde la Constitución de 1978. Se toma-
ron como base los buenos resultados de la experiencia catalana2 en el periodo
1982-1983. La decisión de crear un sistema colaborativo entre las adminis-
traciones sanitarias se toma a la vista del informe técnico elaborado por la
Dra. Inga Lunde, de la Oficina Regional para Europa de la OMS, una vez
valorados los antecedentes y los diversos agentes que existían en ese momen-
to2 en España.
En la figura 1 se destaca la evolución de los casos de sospechas de reac-
ciones adversas (RA) recibidas en el Sistema Español de Farmacovigilancia
Humana (SEFV-H): en cada barra del histograma se indica el número de cen-
tros existentes en cada año. Desde 1984, se incorporaron sucesivamente los
centros autonómicos de farmacovigilancia (CAFV). En 1990 se incorpora el
centro coordinador (CC), entonces en el Instituto de Salud Carlos III; toma la

32 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC

Figura 1. Evolución de las notificaciones recibidas, evaluadas y cargadas en la base de
datos FEDRA®, del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso
Humano (SEFV-H), hasta la fecha (14-02-09). En 1990 se incorporó el Centro Coordi-
nador del SEFV-H.

responsabilidad de la coordinación de los trabajos con los centros y de la
administración de la nueva base de datos, FEDRA®. Ésta se puso en marcha
a finales de 1991, reuniendo toda la información acumulada desde 1982: un
total de 12.187 notificaciones de sospechas de RA. Así mismo, el CC inició
los trabajos de evaluación, codificación y carga en FEDRA® de los casos de
sospechas de RA que la industria farmacéutica empezó a enviar al SEFV-H.
No es hasta enero de 1995 cuando se hace obligatoria esta actividad, que se
había iniciado en 1991, con las recomendaciones2 de la Dirección General de
Farmacia y Productos Sanitarios, que se plasmaron en la Circular nº 39/91.
Como se puede ver en la figura 1, la implantación de los últimos 2 CAFV
no concluye hasta 1999: en las Islas Baleares y en el Principado de Asturias.
Y diez años después, es en Oviedo donde se celebra el 25 aniversario del Sis-
tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano
(SEFV-H). En las dos ciudades autónomas, Ceuta y Melilla se han planifica-
do las actividades de farmacovigilancia de forma conjunta entre el CC del
SEFV-H, actualmente en la Agencia Española de Medicamentos y Productos

EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 33

Sanitarios (AEMPS) y las Unidades de Farmacia de las dos ciudades autóno-
mas: las tarjetas amarillas se distribuyen a nivel local, así como el formulario
electrónico en la página web de la Consejería de Sanidad correspondiente. El
CC de la AEMPS recibe, evalúa, codifica y carga en FEDRA® las notifica-
ciones que comunican los profesionales sanitarios de Ceuta y Melilla.

2. Crecimiento del SEFV-H: desde el año 2000

Desde el año 2000 se han incrementado las actividades del SEFV-H, en
particular las relativas al programa de notificación de sospechas de RA, según
reflejan los datos de la figura 1: se incrementa el número de notificaciones
recibidas, evaluadas y cargadas en FEDRA®, tanto como reflejo de la mayor
actividad de los CAFV, como de la mayor participación de los laboratorios
farmacéuticos, regida por las nuevas normas europeas. En los años 2004 y
2007, se detectan puntos de inflexión, que coinciden con las tareas de puesta
en funcionamiento de FEDRA®, con los trabajos de transformación de los
datos y de las etapas de formación y entrenamiento del personal de los CAFV.
La tendencia de incremento continuo alcanza el segundo máximo en el
año 2008: el total de notificaciones cargadas en FEDRA® superó la cifra de
10.000. Teniendo en cuenta la población española de 46 millones (enero
2008), se puede cifrar la tasa de notificación en 213 notificaciones por millón
de habitantes. Una tasa de notificación de entre los 13 primeros países del
Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, detrás de Nueva
Zelanda, Holanda, Australia, Canadá, EE.UU., Suiza, Suecia, Noruega, Irlan-
da, Francia, Reino Unido y Dinamarca, en este orden decreciente, según datos
de los años 2002-2006 publicados en la página web del Centro de Uppsala
(www.who-umc.org >> WHO Programme), de entre los más de 100 países
que integran el programa en la actualidad.
En la figura 2 se puede apreciar la participación de cada uno de los cen-
tros o unidades de farmacovigilancia en el SEFV-H, que en estos momentos
reúne datos de 143.010 notificaciones (14-02-09). La diferente participación
de cada CAFV en estas cifras está condicionada por dos aspectos principales:
la población de cada Comunidad Autónoma y el año de inicio de actividades


Figura 2. Distribución del total de notificaciones en FEDRA® (143.010) entre las Comu-
nidades y Ciudades Autónomas, y el Centro Coordinador de la AEMPS. Entre paréntesis
se indica el año de inicio de actividades en el SEFV-H.

del correspondiente CAFV. Así, la participación de Cataluña con casi 30.000
notificaciones, la mayor en todo este tiempo, representa un 21%, y se explica
porque acumula datos desde 1982; y además tiene una población alta (desde
los 6 millones, en los años 90, hasta los 7,2 millones en 2007). El Centro de
Andalucía participa en el SEFV-H con un 11% de las notificaciones, algo más
de 15.000, desde que inició el programa de notificación espontánea en 1990,
con una población de 7 millones en 1992, y que ha alcanzado los 8 millones
en 2007.
A continuación, la Comunidad Valenciana con una población actual de 4,8
millones de habitantes, participa con el 10% del total (alrededor de 15.000 noti-
ficaciones) desde 1986, cuando el programa se inauguró en esta Comunidad.
No es el objetivo de esta revisión identificar las diferencias entre los dis-
tintos CAFV. Como anteriormente se describió, la participación de cada cen-
tro a lo largo de los años de actividad ha acumulado unas cifras (ver figura 2),
que resultan de una multiplicidad de factores: además del tiempo en funcio-
namiento y de la población correspondiente –y, por lo tanto, del mayor o
menor número de profesionales de la salud, potenciales notificadores-, ha
sido crucial la actividad de su personal técnico. Gracias a su tesón, se han ido


salvando dificultades. No olvidemos que la tarea de vigilancia de los efectos
adversos de los medicamentos es difícil de cuantificar. Principalmente por la
dificultad de encontrar una batería adecuada de indicadores específicos, sal-
vo el convencimiento de haber colaborado en la prevención de RA, en
muchos casos mortales, y en la difusión del conocimiento sobre las RA, el
SEFV-H, la seguridad del medicamento y, por ende, del paciente. Pasaremos
a describir algunos de esos estimadores.

3. Datos de las notificaciones

Teniendo en cuenta el tipo de notificación, en la tabla 1 se resumen los
datos del conjunto de más de 143.000 notificaciones, según las categorías
establecidas en la norma E2B de las International Conferences on Harmoni-
zation (ICH).
En la tabla 1 se muestra que el 87% de las notificaciones reunidas en
FEDRA® han sido “espontáneas”; y el resto procedentes de “estudios”, bien
de “ensayos clínicos” (RA asociadas al fármaco control o concomitante), o de
“uso compasivo”, o procedentes de “otros tipos de estudios”, entre los que se
pueden citar los estudios observacionales (de posautorización o EPA), el

Tabla 1.
Total de notificaciones en FEDRA®, según el tipo de notificación
(estándar E2B de ICH).

Espontáneas 124.890 (87%)

De estudios 18.120 (13%)
Ensayo Clínico 2.039
Uso compasivo 55
Otros estudios 16.026
Otros estudios: observacionales 2.648
Otros estudios: programas especiales
de seguimiento (i.e clozapina) 1.058
Otros estudios: registros morbi-mortalidad 726
Otros estudios: no especificado 11.594

Total 143.010


Figura 3. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diez
años, en relación al “tipo de notificación”.

“programa especial de seguimiento” de clozapina, y los “registros de morbi-
mortalidad”, entre otros.
En la figura 3, se muestra la serie de los diez últimos años con los datos
de 2008, en donde se distingue un crecimiento mantenido en las cifras de noti-
ficaciones espontáneas, excepto en los ejercicios de 2004 y 2007, por las
razones aludidas anteriormente.
En relación a la vía por la cual se han comunicado las sospechas de RA
al SEFV-H, podemos ver en la tabla 2 como el 77% han sido por “tarjeta ama-
rilla” (TA), el 12% ha sido a través de “laboratorios farmacéuticos”, el 10%
ha correspondido a “estudios” y el 1% ha correspondido a “revisión biblio-
gráfica” que realizan los CAFV. Es de destacar el número de casos que se
comunican de forma repetida, dos o tres veces, incluso más, sobre el mismo
caso: una sospecha de RA se puede notificar mediante tarjeta amarilla direc-
tamente por el profesional, también a través del laboratorio farmacéutico, y al
detectarse su publicación, como se pueden identificar en la revisión biblio-
gráfica, que los CAFV llevan a cabo de unas 30 revistas biomédicas. Este
aspecto debe resaltarse por su trascendencia: los CAFV reciben, evalúan y
cargan en FEDRA® las sospechas de RA, sea cual sea el formato de la notifi-


Tabla 2.
Total de notificaciones en FEDRA®, según la vía por la cual han sido
notificados al SEFV-H.

Tarjeta amarilla 110.333 (77%)
Espontánea 110.233
Estudio 100
Industria farmacéutica 17.814 (12%)
Espontánea 13.579
Estudio 4.235
Revisión bibliográfica 2.113 (1%)
Espontánea 2.082
Estudio 31
Estudios de profesional sanitario 13.841 (10%)

Varias vías:
Tarjeta amarilla + Industria 991
Tarjeta amarilla + Estudio profesional sanitario 68
Tarjeta amarilla + Revisión bibliográfica 5
Industria + Revisión bibliográfica 25
Industria + Estudio profesional sanitario 4
Tarjeta amarilla + Industria + Revisión bibliográfica 2

cación, y esta actividad permite la detección de notificaciones duplicadas al
disponer de los documentos fuente (TA y otros), poder cotejarlos y contrastar,
en su caso, con el notificador inicial. En cualquier base de datos es importan-
te la calidad de la información, por lo que es trascendental la depuración de
los posibles duplicados en origen, antes de darles entrada. La detección de los
posibles duplicados ya en la base de datos requiere de sistemas informatiza-
dos con algoritmos complejos y sofisticados, que no siempre dan un resulta-
do óptimo. Tal como se expone en la tabla 2, un total de 1.095 notificaciones
(menos del 1% en FEDRA®) contienen datos de más de un formato diferente
(por TA + industria + revisión bibliográfica, o TA + industria, una o varias
industrias, que es lo más frecuente).
A esta cifra tenemos que sumar como duplicados los casos que se reci-
ben con el mismo formato de comunicación, pero de notificadores distintos,
bien de diferentes sanitarios mediante las respectivas TA (ver tabla 3), o bien
diferentes laboratorios farmacéuticos notificando el mismo caso publicado en


Tabla 3.
Total de notificaciones en FEDRA® según el tipo de notificador, según las categorías
actuales (estándar E2B de ICH).

Notificadores: Casos totales (%) “Graves” (%)
Médico 100.982 (70%) 28.926 (69%)
Farmacéutico 28.287 (20%) 8.302 (20%)
Otro profesional sanitario 4.047 (3%) 907 (2%)
Abogado 4 (0%) 3 (0%)
Paciente 37 (0%) 14 (0%)
Desconocido tipo de profesional sanitario 9.426 (7%) 3.865 (9%)

Varios notificadores:
Médico +Farmacéutico 19
Médico + Otro profesional sanitario 1
Médico + Usuario 1
Médico + Desconocido 3
Farmacéutico + Desconocido 1
Farmacéutico + Otro profesional sanitario 1

una revista, con nombre genérico o denominación común internacional
(DCI/INN) del medicamento sospechoso.
La evolución de los últimos 10 años se puede apreciar en la siguiente
figura 4, en la que se distingue el incremento paulatino en la participación de

años, en relación a la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H.


los laboratorios farmacéuticos en la notificación de sospechas de RA. Esta
participación se inicia al principio de los años 90, y se identifica una marca-
da progresión desde el año 2000, con las nuevas directivas y reglamentos
europeos, que se reunieron en el Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilan-
cia3. A partir de 2007 se nota un incremento en esta participación, alcanzando
el 23% respecto del total anual recibido en 2008: esta cifra supone la propor-
ción de notificaciones recibidas de la industria farmacéutica, y cargadas en
FEDRA®, más alta en la historia de la Farmacovigilancia en España.
En la figura 4, los valores de 2004 y 2007 muestran la caída en la carga
de notificaciones de “TA”, quizá explicadas por las tareas de puesta en fun-
cionamiento de la nueva base de datos FEDRA®. Esta disminución no se
detecta en las cifras relativas a “Industria Farmacéutica”, quizá, por no sufrir
retraso en la evaluación y carga, ya que siendo RA “graves”, se les aplica la
máxima prioridad en su evaluación y carga por parte del SEFV-H.

4. Datos del notificador

¿Podemos definir el perfil del notificador? De los datos totales acumula-
dos en FEDRA® podemos constatar que en un 70% de los casos ha sido un
médico el notificador, y el 20% ha sido un farmacéutico. Es de reseñar algo
anecdótico, pero complicado: la multiplicidad de notificadores distintos
comunicando el mismo caso. A veces, es desconocida la cualificación del pro-
fesional sanitario (7% del total), pues es frecuente en las notificaciones de la
industria que no se especifique el tipo de profesional sanitario, y no se comu-
nique al SEFV-H si es un médico, u odontólogo, o un farmacéutico, o enfer-
mero, u otro sanitario en particular. La cualificación del notificador es un dato
que se solicita en las directrices europeas (Volumen 9A4), si bien no se consi-
dera como “información mínima” para notificar los casos expeditivos.
Para ver con detalle la evolución en la participación de los notificadores,
en la figura 5 se muestra la tendencia decreciente en la notificación por parte
de médicos (del 75% en 1998, al 68% en 2008), frente a la de farmacéuticos
(del 21% en 1998, al 26% en 2008), a costa de elevarse la proporción de “pro-
fesionales sanitarios” sin especificar la cualificación o especialización.


años, en relación al “notificador”.

En cuanto al origen asistencial en el que se encuentra el notificador,
podemos apreciar en el conjunto de FEDRA® (ver tabla 4), cómo destacan las
notificaciones desde la atención primaria de salud (“extrahospitalario”), si
bien más del 70% de las notificaciones “graves” proceden de hospitales, lo
que resulta lógico. Una vez más se puede comprobar como un número de
casos se notifican desde ámbitos asistenciales diferentes: 46 notificaciones en
FEDRA® se han notificado por profesionales de los dos ámbitos asistenciales,

Tabla 4.
Total de notificaciones en FEDRA® según el origen asistencial del notificador.

Total (%) “Graves” (%)

Extrahospitalario 87.505 (61%) 9.253 (22%)
Intrahospitalario 53.080 (37%) 31.293 (75%)
Desconocido 2.471 (2%) 1.462 (3%)
Varios orígenes: 46
Extra y intrahospitalario 32
Extra y desconocido 6
Intra y desconocido 8


años, en relación al “origen asistencial del notificador”.

posiblemente por profesionales de diferente especialidad: el médico especia-
lista desde el hospital y/o el farmacéutico hospitalario, simultáneamente con
la notificación del médico de familia en atención primaria, o posiblemente del
farmacéutico comunitario.
Para mostrar la evolución de la serie temporal reciente en cuanto al ori-
gen asistencial del notificador, en la figura 6 se puede observar cómo se unen
las líneas respectivas en el año 2008, repartiéndose el 50% a cada ámbito
(unas 5.000 notificaciones), desde el hospital y desde la atención primaria.
Hace diez años, se repartían entre el 70% desde atención primaria y el 30%
desde hospitales.

5. Datos de las reacciones adversas

Si nos fijamos en la gravedad de los casos, la figura 7 muestra la evolu-
ción de los últimos años. En 2008 se ha dado el momento de cruce: 55% de
RA “graves” versus 45% de “no graves”, cuando en 2007 la proporción fue
inversa: 46% de RA “graves” frente al 54% de RA “no graves”. En este año


años, en relación a la gravedad de las RA.

2008 se ha manifestado un cambio drástico respecto a 1998, que fue de 21%
de RA “graves” frente a 79% de RA “no graves”.
En la tabla 5 se pueden identificar las diferentes categorías de criterios de
gravedad (según el estándar E2B de ICH) en las que se han clasificado las RA
“graves” recibidas. Como se puede apreciar, hay casos de RA “graves” en las
que se ha descrito más de un criterio, por ejemplo, “precisa ingreso hospita-

Tabla 5.
Total de notificaciones en FEDRA® según los criterios de gravedad

RA “graves” Criterios de gravedad: 41.970

Mortal 3.091 (6%)
Pone en peligro la vida del paciente 12.573 (24%)
Precisa ingreso hospitalario 21.829 (41%)
Prolonga hospitalización 3.659 (7%)
Discapacidad/incapacidad persistente 1.296 (2%)
Anomalías congénitas 264 (0%)
Médicamente significativa 10.402 (20%)
Total RA “graves” 53.114

RA “no graves” 101.040


Figura 8. Distribución de RA graves y no graves, según el sexo del paciente.

lario”, y además “pone en peligro la vida del paciente”. Por esta razón, el total
de casos con RA “graves” es una cifra mayor (53.114 casos), según el cóm-
puto de los distintos criterios que se describen en la tabla 5, que el total de
casos diferentes con RA “graves”, que son 41.970.

6. Datos de los pacientes

Es un dato conocido que las mujeres presentan frecuentemente más RA
que los hombres. Según los datos acumulados en FEDRA® el número abso-
luto de casos notificados es mayor para las mujeres que para los hombres
(57% vs 41%), pero la proporción de RA “graves” es sensiblemente menor en
mujeres (un 25% del total en mujeres) que en los hombres (un 30% del total
en hombres). Así se muestra en la figura 8.
En la figura 9 se describe la proporción de las RA “graves” según el “gru-
po de edad” del paciente. El grupo de “adultos” (18 a 65 años) representa el
57% del total de FEDRA®, siendo RA “graves” un 20% de su total.
Por el contrario, el grupo de “ancianos” (65 años y más) solo representa
el 31% del conjunto de FEDRA®, pero en un 34% de estos casos, se evalua-
ron las RA como “graves”.


Figura 9. Distribución de RA graves y no graves en FEDRA®, según grupos de edad de
los pacientes.

En la tabla 6 se describen las categorías de “desenlace” de la RA, que se
codifica según la información comunicada por los notificadores (p.ej. en la
TA). Si bien, en la gran mayoría de las RA notificadas se ha comunicado
(78%) informando de la recuperación del paciente, toda esta información ha
servido para perfilar el balance beneficio-riesgo de los medicamentos.
En el 2% del total, el notificador informó que el paciente había fallecido,
bien directamente relacionado con la RA del medicamento (p.ej., hemorragias
digestivas por AINE, insuficiencia renal aguda por necrosis musculares por
cerivastatina, o alteraciones hematológicas por antineoplásicos) o bien indi-

Tabla 6.
Total de notificaciones en FEDRA® según las categorías de “desenlace” global
(según el estándar E2B de ICH).

Evolución n %

Recuperado 110.927 78
En recuperación 623 0
No recuperado 11.522 8
Recuperado con secuelas 1.632 1
Mortal 3.082 2
Desconocido 15.224 11


Tabla 7.
Medicamentos retirados del arsenal terapéutico por motivos de seguridad, en los que
participó el SEFV-H, bien generando la señal, bien amplificándola.

Medicamentos (grupo terapéutico) Motivo de la retirada

cincofeno (AINE y uricosúrico) Hepatotoxicidad
bendazaco (AINE; profilaxis de cataratas) Hepatotoxicidad
droxicam (AINE) Hepatotoxicidad
naftidrofuril inyectable (vasodilatador periférico) RA cardíacas y del SNC
zipeprol (antitusígeno) Abuso/dependencia
gangliósidos (antineuropático) Síndrome de Guillain-Barré,
y polirradiculoneuropatías
fenfluramina y dexfenfluramina (anorexígenos) Valvulopatías cardíacas
minaprina (antidepresivo) Abuso
glafenina (AINE) Hepatotoxicidad e hipersensibilidad
piritildiona (sedante SNC) Agranulocitosis
ebrotidina (antihistamínico H2) Hepatotoxicidad
amineptina (antidepresivo) Abuso
grepafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Arritmias y prolongación QT
trovafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Hepatotoxicidad
Rumalón®, ext cartílago-médula ósea (antiartrósico) Alergia
astemizol (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmias
terfenadina (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmias
triazolam (solo dosis altas; hipnótico) RA psiquiátricas
anfepramona, clobenzorex y fenproporex (anorexígenos) Relación beneficio/riesgo desfavorable
levacetilmetadol (deshabituante de opiáceos) Prolongación del QT
cerivastatina (hipocolesterolemiante) Necrosis muscular
nimesulida (AINE) Hepatotoxicidad
tetrabamato (deshabituante de alcohol) Hepatotoxicidad
nefazodona (antidepresivo) Hepatoxicidad
Exolise®, ext. etanólico de te verde (adelgazante) Hepatotoxicidad
veraliprida (síntomas vasomotores) Síndrome de retirada
y RA neuro-psiquiátricas
carisoprodol (relajante muscular) Tolerancia, dependencia y abuso

rectamente; las RA, a veces, son motivo de fallecimiento por complicaciones
con enfermedades subyacentes en algunos pacientes.

7. De la notificación a las medidas reguladoras

En unos casos, las RA se asumen como riesgos del propio tratamiento, pero
en otros casos han servido para conformar nuevas señales sobre seguridad de
medicamentos, que finalmente han motivado medidas reguladoras. Estas medi-


das pueden ser cambios en el texto de la ficha técnica, cambios en el ámbito de
prescripción, o en caso extremo, a la retirada de la autorización de comerciali-
zación. Los cambios importantes se informan desde la AEMPS a través de las
Notas informativas (ver www.aemps.es). Y en la tabla 7 se relacionan los medi-
camentos que han sido retirados del uso en terapéutica en España, durante los
últimos años, debido al balance beneficio-riesgo desfavorable, en cuya decisión
ha sido trascendente, la actividad del SEFV-H. Un sistema que integra a todos
los profesionales sanitarios5. Agradecemos su participación durante estos años,
y les animamos a mantenerla en el futuro, en bien de la Salud Pública.

Bibliografía

1. Orden del Ministerio de la Gobernación, de 12 de noviembre de 1973,
sobre farmacovigilancia. BOE, num 287, de 30 noviembre 1973. Dispo-
nible en la URL (consultado el 12 de febrero de 2009):
http://www.boe.es/boe/dias/1973/11/30/pdfs/A23190-23191.pdf
2. Madurga M, De Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema
Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (ed): Nuevas perspecti-
vas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid:
Jarpyo Editores, 1998: pag 37-61
3. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco-
vigilancia de medicamentos de usos humano. BOE num173, de 20 julio
2002. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010):
http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2002_1851-
2008-1.pdf
4. Volumen 9 A. Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano.
Regulación de medicamentos en la Unión Europea. Disponible en la
URL (consultado 26 de julio de 2010): http://ec.europa.eu/health/files/
eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf
5. De Abajo Iglesias FJ, Madurga Sanz M, Montero Corominas D, Martín-
Serrano García G. La farmacovigilancia en una agencia de regulación de
medicamentos: fines y estrategias. Rev Pediatr Aten Primaria 2003; 5:
683-706. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010):
http://www.pap.es/files/1116-335-pdf/348.pdf

4

Bases epidemiológicas
de la farmacovigilancia
de Abajo FJ

1. Introducción

La Farmacovigilancia es una actividad de salud pública cuyo objetivo es
analizar y gestionar los riesgos de los medicamentos una vez comercializados.
El análisis de riesgos tiene que ver con la obtención y manejo de los datos e
incluye la identificación de riesgos, su cuantificación y la evaluación de su
aceptabilidad social. La gestión de riesgos tiene que ver con las acciones que
se llevan a cabo para acomodar el uso del medicamento a las condiciones en
las que la evidencia científica indica que el balance beneficio-riesgo se man-
tiene favorable, lo que incluiría la retirada del medicamento si esto no fuera
posible, e incluye, además, las medidas de prevención destinadas a la reduc-
ción de la carga de enfermedad que suponen las reacciones adversas a medi-
camentos y la comunicación de dichos riesgos1.
La Farmacovigilancia ha estado unida en su origen al método clínico,
por medio del cual se trata de establecer en cada paciente la etiología de la
enfermedad que padece, lo que trasladado a nuestro caso sería establecer la
posible relación de causalidad existente entre un medicamento y una sospe-
cha de reacción adversa. Aunque este método sigue siendo muy importante,
con el tiempo ha ido ganando peso el uso del método epidemiológico, no

48 de Abajo FJ

sólo para resolver los problemas de causalidad, sino también para conocer
el impacto para la salud pública de la seguridad de los medicamentos y la
evaluación de la efectividad de las medidas de prevención o de minimiza-
ción de riesgos.
En el presente capítulo se revisan los conceptos fundamentales de la epi-
demiología aplicados a la evaluación de la seguridad de los medicamentos. En
primer lugar se repasarán las bases del razonamiento epidemiológico, a con-
tinuación se describirán los diferentes tipos de estudios, y finalmente se tra-
tará de forma sucinta la cuestión de las fuentes de información disponibles
para llevar a cabo tales estudios.

2. El razonamiento epidemiológico

Los fenómenos en la naturaleza son normalmente complejos y no suelen
obedecer a modelos deterministas monocausales. Esto quiere decir que las
respuestas de todo o nada no son esperables y el estudio de dichos fenómenos
y sus relaciones con los factores que puedan influir en su aparición no es posi-
ble hacerlo más que con aproximaciones probabilísticas. Para ello es necesa-
rio primero contar, estimando la probabilidad empírica de los fenómenos en
las diversas circunstancias, y después comparar dicha probabilidad en pre-
sencia y en ausencia de los factores de interés. En Farmacovigilancia lo que
se pretende, básicamente, es conocer si en presencia del medicamento de inte-
rés aumenta la frecuencia de la enfermedad (o acontecimiento) con respecto
a una situación comparable en la que no esté presente dicho medicamento.
Esto permitirá saber si el medicamento actúa como un factor de riesgo y, en
consecuencia, si el acontecimiento puede considerarse propiamente como una
reacción adversa al mismo.

2.1. Medidas de frecuencia

Las medidas básicas de frecuencia son la incidencia, que mide la “velo-
cidad” de aparición de una enfermedad y la prevalencia que indica el “depó-

BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 49

sito” de enfermedad en una población determinada en un momento dado. Se
puede hablar de dos tipos de incidencia, según que el tiempo se considere o
no parte de la propia medida: la tasa de incidencia o densidad de incidencia
y la incidencia acumulada o incidencia proporcional. La primera utiliza un
denominador de tiempo-persona, en tanto que la segunda utiliza un deno-
minador de persona siendo el tiempo un elemento externo a la medida. Una
medida de frecuencia de escaso uso en nuestro medio, pero de gran valor
instrumental para derivar una de las medidas de asociación, es el “odds”, de
difícil traducción al castellano, y que de alguna manera refleja la ventaja de
la presencia de un rasgo o característica (lo que incluye la enfermedad o la
exposición a un medicamento) en una población respecto a su ausencia
(véase apéndice 1). La prevalencia es una medida de escaso valor para la
investigación de las causas de las enfermedades (salvo en algunos campos
donde la incidencia no es posible obtenerla, como en el estudio de malfor-
maciones congénitas), en cambio tiene una gran importancia para la plani-
ficación sanitaria.

2.2. Medidas de asociación

Las medidas de frecuencia constituyen el paso necesario para establecer
una posible asociación entre la exposición a un factor y la enfermedad. Para
ello es necesario manejar dos medidas de frecuencia: la de los expuestos (que
se suele identificar con el subíndice 1) y la de los no-expuestos (que se sue-
le identificar con el subíndice 0). Se puede operar matemáticamente con
estas dos medidas de frecuencia para obtener una medida de asociación que
nos permita interpretar la asociación en un solo paso. Dicha operación pue-
de hacerse en dos escalas: 1) la aditiva, en cuyo caso la medida de asocia-
ción que se deriva es el efecto absoluto o riesgo atribuible (RA); y 2) la esca-
la multiplicativa, que produciría tres tipos de medidas de asociación, el ries-
go relativo (RR) si las medidas de frecuencia son incidencias acumuladas, la
razón de tasas, si las medidas de frecuencia son tasas de incidencia, y el odds
ratio (OR) o razón de ventaja, si las medidas de frecuencia son odds (véase
apéndice 2).

50 de Abajo FJ

2.3. Precisión

Habitualmente no es posible trabajar con la población entera de individuos
a la que nos interesaría aplicar los resultados de una investigación. Lo normal es
trabajar con una pequeña fracción de dicha población, lo que se conoce como
“muestra”. De acuerdo con la forma en que se dispongan los individuos que inte-
gran las muestras se obtienen los diferentes tipos de estudios o diseños, como
más adelante veremos. Trabajar con muestras no tiene porqué ser un grave pro-
blema, pero hay que pagar un precio: el error de muestreo, un error que depen-
de de la influencia del azar (por eso también se llama error aleatorio) y que en
términos prácticos se traduce en la imprecisión de las estimaciones. Cuanto más
pequeña es la muestra, mayor es la posibilidad de que el azar explique el resul-
tado (mayor es el posible error de muestreo) y, en consecuencia, mayor es la
imprecisión. El otro factor que influye en la precisión es la variabilidad del pará-
metro que estamos midiendo: mayor variabilidad, mayor posibilidad de que el
azar influya, mayor imprecisión. La precisión de las estimaciones, por tanto, es
la manera que tenemos de cuantificar el posible error debido al azar.
La probabilidad del error aleatorio viene medida, en las pruebas de sig-
nificación estadística, por el valor de la “p”. Si una estimación tiene una p <
0,05 indica que, en ausencia de sesgos y factores de confusión, dicho resulta-
do sería explicado por el azar en menos de 5 estudios de 100 que se hicieran.
El problema de la “p” es que no refleja la influencia del tamaño de la mues-
tra: un RR puede ser clínicamente irrelevante, pero estadísticamente signifi-
cativo si la muestra es muy grande; y al contrario, un RR importante puede
no alcanzar la significación estadística debido a que la muestra es pequeña.
Para tener una idea de cómo el tamaño de la muestra está afectando a los
resultados, en definitiva de cuán precisa es la medida, hay que calcular el
intervalo de confianza (IC) de la estimación puntual para un nivel de seguri-
dad dado (habitualmente 95%). Cuanto más estrecho sea dicho intervalo, más
precisa será la medida, lo que refleja que la muestra es suficientemente gran-
de. Por otra parte, también se deduce que cuanto menor sea la asociación que
se busca, más precisión se necesitará para detectarla, lo cual es equivalente a
decir que se requerirá un mayor tamaño muestral. El intervalo de confianza
nos indica el intervalo de valores en el que se encontrará el valor del paráme-


tro estimado (el RR, por ejemplo) en la población de la que deriva la muestra
en la que se ha hecho el estudio, con un grado razonable de confianza.
Siguiendo con el razonamiento: si el IC95% del RR o del OR no incluye el
valor nulo, el resultado se interpreta como estadísticamente significativo.
El investigador solo posee un arma para luchar contra la imprecisión: el
tamaño muestral, de ahí que su predeterminación sea un paso necesario en
todo estudio, aunque este aspecto esté también condicionado por los recursos
de los que se puedan disponer y por las propias limitaciones de la fuente de
información. Las estimaciones estadísticas de precisión o de significación
asumen que el estudio carece de errores sistemáticos y que el único error posi-
ble es el aleatorio. La precisión, por tanto, está supeditada a la validez.

2.4. Validez

La validez de la estimación se relaciona inversamente con la presencia de
errores sistemáticos: sesgos y factores de confusión. De forma muy general,
los sesgos se clasifican en sesgos de selección y de información. Los sesgos
de selección ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los gru-
pos de comparación introduce diferencias entre ambos que distorsionan la
medida de asociación. Los sesgos de información aparecen cuando las dife-
rencias entre los grupos de comparación son debidas a los procedimientos de
observación o de obtención de la información. Debido a que un defecto de
información lleva a clasificar erróneamente a los sujetos, es frecuente hablar
de errores de clasificación, de los cuales hay dos tipos: a) los no diferencia-
les cuando la exposición no influye en la clasificación de la enfermedad en el
caso de un estudio de cohorte, o cuando la enfermedad no influye en la clasi-
ficación de la exposición, en un estudio de casos y controles; y b) diferencia-
les, cuanto lo anterior sí ocurre (por ejemplo cuando en los estudios de casos
y controles se hace más énfasis en la obtención de los datos sobre exposicio-
nes previas en los casos que en los controles). Los errores de clasificación no
diferenciales distorsionan la medida de asociación siempre hacia la hipótesis
nula, en tanto que la distorsión que introducen los errores de clasificación
diferenciales pueden tomar cualquier dirección.

52 de Abajo FJ

Se dice que un factor es de confusión cuando, no formando parte de la
cadena causal, se asocia simultáneamente con la exposición y con la enfer-
medad, de tal manera que podemos atribuir a la exposición una asociación
con la enfermedad que es en realidad explicada por el factor de confusión. El
sentido de la distorsión que introduce un factor de confusión dependerá del
tipo de asociación (positiva o negativa) que tenga dicho factor con la exposi-
ción y con la enfermedad. A su vez, el grado de la distorsión va a depender de
la fuerza de la asociación con la exposición y con la enfermedad y, sobre todo,
de la prevalencia del factor de confusión en la población del estudio. Si es
poco prevalente tendrá escaso impacto, por más que su asociación con la
exposición y con la enfermedad sean muy fuertes.
En farmacoepidemiología la llamada confusión por indicación es una de
las más difíciles de controlar. Resulta de la prescripción selectiva de los medi-
camentos en función de factores de riesgo de la enfermedad de interés. Por
ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de bloqueantes de
canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infarto agudo de
miocardio, habrá que valorar en qué medida el uso de dosis elevadas se debe
a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y, por tanto, en qué grado la
posible asociación positiva entre las dosis altas y el infarto pueda, en realidad,
deberse en todo o en parte a que dichos pacientes tienen una hipertensión más
grave y por ello más riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio.
Los sesgos de selección e información no suelen poderse corregir en el
análisis de los datos, por lo que un cuidadoso diseño del estudio será la mejor
manera de prevenirlos. La distorsión que introducen los factores de confusión,
en cambio, pueden prevenirse en el diseño (restricción, emparejamiento, asig-
nación aleatoria de las intervenciones) y suelen poderse corregir, o mejor, ajus-
tar en el análisis mediante diversas técnicas como la estandarización, el análisis
estratificado o los diversos análisis multivariantes (modelos de regresión múlti-
ple). Para ello, claro está, es condición sine qua non haber recogido la informa-
ción necesaria. Para abordar el problema de la confusión por indicación se ha
propuesto más recientemente la introducción en el análisis de un empareja-
miento o estratificación por “grados o puntuaciones de propensión” (propensity
scores). El concepto es sencillo: se trata de asignar a cada individuo del estudio
una puntuación en una escala de 0 a 1, sobre la propensión a recibir el trata-


miento en cuestión, en función de que tenga o no aquellas variables que pre-
viamente se han demostrado en un análisis de regresión logística como asocia-
das al tratamiento. Después se trata de hacer parejas de pacientes o formar estra-
tos basados en la puntuación de propensión. De este modo se hacen homogé-
neos los grupos de comparación en dichas variables, tratando de emular (sal-
vando las distancias obvias) los efectos que consigue la aleatorización.
Es importante, finalmente, hacer una breve consideración sobre los modi-
ficadores de efecto, que son aquellos factores que aumentan o reducen la sus-
ceptibililidad de los individuos a presentar una reacción adversa. Los modifi-
cadores de efecto, por tanto, alteran las medidas de asociación pero, a diferen-
cia de los factores de confusión, no constituyen una distorsión de la medida
sino un reflejo de la realidad que la investigación debe poner de manifiesto.

2.5. De la asociación a la causalidad

Una vez que las medidas de asociación (vgr. RR, OR o riesgo atribuible)
se consideran suficientemente válidas y precisas el siguiente paso es conside-
rar si dicha asociación es de tipo causal. Para ello, deberá tenerse en cuenta
toda la información disponible y valorar los resultados del estudio en su con-
texto. Los criterios que apoyan la relación causal son los siguientes:

• Fuerza de la asociación: Cuanto mayor sea la magnitud de la aso-
ciación (es decir, más se alejen del valor nulo) mayor será la posibi-
lidad de que la asociación sea causal.
• Plausibilidad o coherencia biológica: Existencia de algún mecanis-
mo biológico que explique la relación causal.
• Consistencia (con los resultados de otros estudios): Existencia de
resultados similares en otros estudios realizados en diferentes pobla-
ciones.
• Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque
parece obvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer, espe-
cialmente en los estudios de casos y controles (de aquí la importan-
cia de determinar apropiadamente el día índice).

54 de Abajo FJ

• Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición más
intensa (sólo válido, naturalmente, para efectos dosis-dependientes).

3. Tipos de estudios epidemiológicos

Existen dos tipos generales de estudios epidemiológicos: los experimen-
tales y los observacionales. La característica fundamental que los diferencia
es la intervención del investigador en la asignación de la exposición de inte-
rés. En los primeros el investigador interviene activamente, forzando situa-
ciones artificiales que no ocurrirían espontáneamente, de ahí el calificativo de
experimental. En los segundos, el investigador no interviene y su actuación se
limita a observar y medir las variables de interés en una situación espontánea
o natural que él no ha condicionado o alterado.
El prototipo de estudio experimental es el ensayo clínico aleatorizado, en
el que las intervenciones se asignan a los individuos que participan en la
investigación de forma aleatoria. La asignación aleatoria es la técnica más efi-
caz conocida para luchar contra los factores de confusión y los sesgos de
selección: siempre que el número de sujetos de investigación sea suficiente-
mente grande, la asignación aleatoria de las intervenciones tiende a producir
grupos de comparación homogéneos, asegurando una gran validez interna. La
posibilidad de intervenir permite, a su vez, introducir otro tipo de técnicas
como las de enmascaramiento que redundan en una mayor validez. Es la gran
fortaleza de los ensayos clínicos aleatorizados y la razón por la cual se han
impuesto como herramienta fundamental para evaluar la eficacia de los medi-
camentos durante el desarrollo clínico. Los estudios de Farmacovigilancia
pueden adoptar este diseño, pero presentan dos inconvenientes: 1) si la mues-
tra que se requiere es muy grande puede ser poco eficiente hacer un ensayo
clínico aleatorizado, y 2) la validez externa de los ensayos clínicos aleatori-
zados, es decir, la posibilidad de extrapolar los resultados del ensayo a la
práctica clínica habitual, puede ser baja. Por estas razones, y salvo que exis-
tan factores de confusión de difícil ajuste, en especial, la confusión por indi-
cación, los estudios observacionales se suelen preferir para evaluar la seguri-
dad y la efectividad de los medicamentos. Una vía intermedia sería la de los


Tabla 1.
Tipos de estudios epidemiológicos

Estudios experimentales

• Ensayo clínico aleatorizado
• Estudio de intervención comunitaria*

Estudios observacionales

Controlados (o analíticos)
• Estudio de cohorte (o de cohortes)
• Estudio de casos y controles (o caso-control)
• Estudio caso-cohorteφ
• Estudios de casos autocontrolados (incluye estudios caso-cruzado)¶

No controlados (o descriptivos)
• Series de casos (registro de enfermedades)
• Series de expuestos (estudios de seguimiento de expuestos sin grupo control)
• Estudio de corte transversal (transversales o de prevalencia)#

Estudios ecológicos*

* En estos estudios la unidad de análisis no son los individuos sino grupos poblacionales.
φ Estos estudios se suelen considerar una variedad de los estudios de casos y controles
¶ Estudios que utilizan sólamente los casos. Se puede hacer una aproximación de tipo cohorte o
de tipo caso-control (ésta última recibe el nombre de caso-cruzado). Su mejor utilización es
cuando las exposiciones son intermitentes y los riesgos agudos y transitorios (ej. un infarto agu-
do de miocardio no mortal).
# Los estudios de corte transversal también podrían ser considerados como controlados cuando la
exposición cuyo efecto se desea medir es un rasgo invariable en el tiempo (el grupo sanguíneo,
por ejemplo).

llamados ensayos clínicos pragmáticos, en los que la asignación de los trata-
mientos es aleatoria, pero a partir de ahí se actúa como si fuera un estudio
observacional.
Los estudios observacionales pueden clasificarse en controlados o no
controlados, en función de que presenten o no un grupo de referencia. A los
primeros se les llama también analíticos y a los segundos descriptivos. En la
tabla 1 se relacionan los diferentes tipos. Desde un punto de vista científico,
los estudios observacionales de más interés son los controlados o analíticos.
Hay dos grandes tipos atendiendo al criterio de selección de los pacientes: los
estudios de cohorte y los de casos y controles. A continuación se describen las
características principales de cada uno de ellos.

56 de Abajo FJ

3.1. Estudios de cohorte

Los pacientes se seleccionan en función de que reciban (expuestos) o no
(no expuestos, grupo control, o grupo de referencia) el medicamento objeto
de estudio. El tiempo de seguimiento y el número de pacientes tendrá que jus-
tificarse en función de los objetivos que se deseen alcanzar. Cuando el obje-
tivo sea detectar reacciones adversas no conocidas se deberá tener en cuenta
que en general habrá que multiplicar varias veces la exposición tiempo-per-
sona de todo el desarrollo clínico para tener posibilidades reales de alcanzar
dicho objetivo.
Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos en fun-
ción del momento en el que intervenga el investigador en relación con la apa-
rición del acontecimiento de interés. Si su entrada en escena precede al acon-
tecimiento será prospectivo, si es posterior será retrospectivo. En estos últi-
mos se suelen utilizar registros en papel o informáticos, mientras que en los
primeros lo habitual es utilizar la entrevista personal como fuente principal de
información. Si se elige un diseño prospectivo habrá de tenerse muy presen-
te que el estudio no debe influir en la práctica médica habitual, de lo contra-
rio no sería observacional.
Los estudios de cohorte se pueden clasificar también en función de que uti-
licen poblaciones fijas o poblaciones dinámicas. En el primer caso se habla de
estudio de cohorte cerrado y consiste en dos grupos de individuos paralelos,
uno de expuestos y otro de no-expuestos, que son seguidos desde un punto defi-
nido de comienzo hasta un punto definido final; la composición de las dos
cohortes no varía y el tiempo de seguimiento es el mismo para toda la pobla-
ción observada, salvo muerte, abandono, o desarrollo del acontecimiento de
interés. Su medida de frecuencia característica es la incidencia acumulada. En
un estudio de cohorte abierto, en cambio, la composición del grupo puede
variar con el tiempo, cada persona contribuye con un periodo de observación
propio, el cual puede ser muy diferente de unas personas a otras; se permite que
los pacientes puedan entrar o salir de la cohorte, de hecho se permite que una
misma persona puede estar ora en la cohorte de expuestos, ora en la cohorte de
no expuestos, de tal modo que puede contribuir tiempo-persona a los denomi-
nadores de las medidas de incidencia de los dos grupos (lo cual es perfecta-


Figura 1. Estudios de cohorte. Obsérvese que un estudio de cohorte cerrado también
podría analizarse como si fuera un estudio abierto utilizando como denominadores P0 y
P1, aunque si el tiempo de seguimiento es exactamente el mismo, el RR no variaría.

N: Número de sujetos de la población de estudio (N0: no expuestos; N1: expuestos)
P: Unidades tiempo-persona de la población de estudio (P0: no expuesta; P1: expuesta)
IA: Incidencia acumulada; TI: Tasa de incidencia; RR: Riesgo relativo/Razón de tasas

mente válido siempre que la exposición previa no condicione el resultado en la
exposición subsiguiente). Su medida de frecuencia es la tasa de incidencia.
Los estudios de cohorte permiten estudiar más de un acontecimiento clí-
nico, lo cual puede ser una ventaja. Sin embargo, el trabajo de campo que pre-

58 de Abajo FJ

cisan es costoso y son poco eficientes para investigar acontecimientos infre-
cuentes, salvo que se utilicen bases de datos automatizadas como fuente de
información. Tampoco suelen ser apropiados para investigar aquellos aconte-
cimientos que aparecen tras períodos de exposición o de inducción muy pro-
longados. Un problema metodológico importante, especialmente en los estu-
dios de cohorte cerrados, son las pérdidas de los pacientes a lo largo del segui-
miento. Naturalmente, cuanto más largo sea el período de observación más
frecuentes serán las pérdidas. Este diseño será el recomendable para el estu-
dio de acontecimientos relativamente frecuentes que aparezcan tras una expo-
sición corta al medicamento o también en el caso de que la prevalencia de uso
del medicamento sea baja (porque, en este caso, la alternativa que es el estu-
dio de casos y controles, sería muy poco eficiente). No obstante, el uso de
bases de datos como fuente de información ha ampliado notablemente sus
posibilidades.
Los estudios de cohorte permiten estimar de forma directa tanto medidas
de asociación (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (incidencia). También
es posible estimar el riesgo atribuible, medida que tiene un gran interés des-
de el punto de vista de la salud pública. En el análisis estadístico se deben
adoptar técnicas que tengan en cuenta la variable tiempo y el ajuste por fac-
tores de confusión, como la regresión de Poisson (para estudios de cohorte
abiertos) o la regresión de Cox (estudios de cohorte cerrados). En ocasiones
puede resultar más eficiente realizar un análisis de casos y controles anidado
en la cohorte.

3.2. Estudios de casos y controles

En este estudio los casos son pacientes con la enfermedad y los contro-
les pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma población fuente de
la que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento de
su selección. En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentos
de interés en un intervalo de tiempo (ventana de exposición) previo al ini-
cio de la enfermedad (día índice) para los casos o un día aleatorio para los
controles (cuando los controles están apareados con los casos el día índice


del caso puede servir como día índice de sus controles). La determinación
del día índice y de la ventana de exposición es crucial, y debe obedecer a
criterios clínicos y epidemiológicos. El método de obtención de la informa-
ción sobre la exposición, posibles factores de confusión y modificadores de
efecto deberá ser en todo igual en los casos que en los controles, para evi-
tar sesgos de información.
Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar aconteci-
mientos clínicos poco frecuentes o que requieren periodos largos de expo-
sición o inducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de un
número de casos suficientes sin que la muestra tenga que ser muy grande,
como ocurriría si se eligiera un diseño de tipo cohorte. Otra ventaja teórica
de los estudios de casos y controles es que permiten analizar la asociación
de la enfermedad con diversos factores simultáneamente, pero la validez de
esto dependerá del modo de selección de los controles. Es lo que tratamos
a continuación.
Como se ha dicho los controles deben ser una muestra de la población
fuente que da origen a los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta idea
a un procedimiento operativo de selección. Los estudios de casos y controles
se pueden conceptualizar como estudios de cohorte en los que se han mues-
treado los denominadores de incidencia, es decir, se ha tomado una fracción
f de la población en vez de haberla contabilizado en su totalidad. Si la frac-
ción f es independiente de la exposición, es decir f es la misma para P1 que
para P0, la distribución de la exposición entre los controles es representativa
de la distribución de la exposición en la población fuente de la que derivan
los casos (P1f / P0f = P1/P0) y se puede hacer una estimación no sesgada del
riesgo relativo en la población fuente sin conocer la incidencia en dicha
población. En los estudios de casos y controles sólo se puede medir el OR,
pero si los controles se han seleccionado de forma independiente de la expo-
sición, lo cual es obvio cuando se hace un muestreo aleatorio de la población
fuente, se demuestra fácilmente que el OR obtenido en el estudio de casos y
controles es una estimación no sesgada del riesgo relativo de la cohorte, si el
muestreo se hace de las personas que integran la población al inicio (a este
estudio a veces se le denomina como caso-cohorte), o de la razón de tasas si
el muestreo se hace de la experiencia tiempo-persona de la población.

60 de Abajo FJ

x = Casos
P = Población fuente
f = Fracción de muestreo
y = Muestra aleatoria de controles derivada de P

Si los miembros de la población fuente están identificados individual-
mente, los controles se seleccionan de forma aleatoria de dicha población por
muestreo simple o bien por muestreo estratificado por variables de aparea-
miento (fecha índice, sexo, edad, etc.). Es habitual designar a estos estudios
como estudios de casos y controles de base poblacional o base primaria.
Cuando la población fuente no está identificada individualmente, y por tanto,
no se pueden extraer los controles de forma aleatoria de la misma, es necesa-
rio ejercer el criterio médico y epidemiológico para seleccionar una o varias
series de controles que cumplan el criterio de que el estado por el que resultan
ser seleccionados se asuma como independiente de la exposición a los medi-
camentos objeto de estudio (es decir, que la fracción f sea la misma para los
expuestos y los no-expuestos). A estos estudios se les reconoce como estudios
de casos y controles de base secundaria. Los estudios de casos y controles hos-
pitalarios son el ejemplo más común de esta estrategia: los controles son
pacientes que ingresan en el mismo hospital que los casos pero por enferme-
dades que se supone no tienen relación con la exposición objeto de estudio.
Obsérvese, no obstante, que el concepto subyacente es el mismo que en los de
base primaria: el investigador asume que la serie de controles seleccionada
representa la distribución de la exposición de la población fuente. De cuán
correcta sea esta asunción dependerá la validez del estudio. Con frecuencia se
utiliza el término estudio de casos y controles anidado para referirse a los de
base primaria haciendo explícita la existencia de una cohorte primaria en la
que anidan los casos y los controles. Pero en realidad todos los estudios de
casos y controles deben considerarse conceptualmente anidados en una cohor-
te. Lo que ocurre es que unas veces la cohorte está perfectamente identificada
y es accesible al investigador (el primer caso) y otras no (el segundo caso).


Figura 2. Estudio de casos y controles. La población fuente de la que derivan los casos
(P) estaría constituida por la suma de P1 y P0. La fracción f sería una muestra de la expe-
riencia tiempo-persona de P. El muestreo de P es independiente de la exposición; ésta se
determina una vez que se ha extraído la muestra. El investigador también selecciona los
casos sin conocer la exposición.

El número de controles por cada caso se selecciona en función sobre todo
de lo que cueste recoger la información de los controles y los recursos de que
se dispone. Normalmente se considera que a partir de 4 controles por cada
caso la ganancia en precisión no compensa el esfuerzo de recogerlos, pero
cuando el coste es pequeño, puede merecer la pena ampliar este número.
Los estudios de casos y controles pueden ser prospectivos o retrospecti-
vos en función de que la investigación preceda o no a la aparición de los
casos. La vigilancia caso-control es un tipo de estrategia prospectiva en que
se registran de forma sistemática casos de enfermedades graves que se sabe
tienden a asociarse con medicamentos (agranulocitosis, anemia aplásica, sín-
drome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, malformaciones con-
génitas …) y sus correspondientes controles.
Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y con-
troles, no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencias) de forma direc-
ta, salvo que se conozca la fracción de muestreo y por tanto el denominador (lo
cual sólo es posible en estudios con una cohorte primaria identificada).

62 de Abajo FJ

4. Fuentes de información

Se pueden distinguir tres tipos básicos de fuentes de información: a) las que
se basan en entrevistas personales a los pacientes; b) los registros en papel y c)
los registros informáticos. Las dos primeras se pueden considerar las formas
tradicionales y requieren un trabajo de campo que las hace poco eficientes cuan-
do el número de sujetos del estudio es muy grande. Es por eso que el tipo de
diseño preferido en Farmacovigilancia haya sido el estudio de casos y contro-
les. Y aún en estos casos, no era infrecuente que muchos estudios tardaran años
en poder completarse. La informatización progresiva de los datos clínicos ha
facilitado que se creen bases de datos sanitarias computerizadas que constitu-
yen hoy día la principal fuente de información para estudios farmacoepidemio-
lógicos, en especial para evaluar la seguridad de los medicamentos, lo que ha
abaratado el coste y reducido el tiempo necesario para obtener resultados.
Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemáti-
ca información individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes
grupos de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias,
ingresos médicos con sus diagnósticos de alta). Los responsables de su ges-
tión suelen ser compañías de seguros médicos, sistemas nacionales de salud o
colectivos médicos. Esta información permite la identificación de cohortes de
expuestos y no expuestos o bien de casos y controles. Al investigador se le
proporciona siempre la información de forma anónima preservando de este
modo la confidencialidad de los datos del paciente.
Existen dos tipos de sistemas: las bases de datos múltiples enlazadas por un
identificador personal único, y las bases de datos integrales que registran todos
los datos de un mismo paciente, y que generalmente son gestionadas por el
médico de cabecera (vrg. GPRD8, BIFAP11). Aunque, como cualquier herra-
mienta, no carece de problemas, también permite superar otros, siendo el balan-
ce francamente favorable. Por ejemplo, la información sobre la exposición a los
medicamentos con receta suele ser más completa y fiable que en los estudios
tradicionales ya que lo que se registra en la base de datos es su prescripción o
su dispensación en vez de confiar en la memoria del paciente. Por el contrario,
no contienen información de los medicamentos que se consumen sin receta y la
definición de la exposición es poco precisa cuando los medicamentos se con-

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