1. Antivitamina K, eparine e
nuovi anticoagulanti:
farmacocinetica e reversibilità
di azione
Domenico Prisco
SOD Patologia Medica
AOU Careggi Firenze
Torino 21 maggio 2011
3. Attuali terapie nella profilassi del TEV
Eparine a basso peso molecolare (LMWH):
Agiscono sulla trombina e sul Xa
Dicumarolici:
Agiscono sui fattori vitamina K dipendenti
Fondaparinux
Agisce sul fattore Xa tramite l’antitrombina III
Dabigatran
Agisce inibendo direttamente il fattore II
Rivaroxaban
Agisce inibendo direttamente il fattore X attivato
1. Geerts W. Guidelines ACCP 2009.
7. Farmacocinetica dell’ENF
Low doses of heparin clear rapidly from plasma through a saturable (cellular)
mechanism and t he slower, nonsaturable, dose-independent mechanism of renal
clearance. Very high doses of heparin are cleared predominantly through the slower
nonsaturable mechanism of clearance
8. Limiti farmacocinetici
dell’eparina non frazionata
• legami non specifici con proteine
plasmatiche (HRGP, PF4, vitronectina,
fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine,
vWF)
• legami con cellule (macrofagi, cellule
endoteliali)
9. Conseguenze della complessa
farmacocinetica dell’eparina
• ridotta biodisponibilità
• notevole variabilità nella risposta
anticoagulante
• mancanza di linearità tra dose
somministrata ed effetto anticoagulante
• complessa clearance
• emivita “dose-dipendente” (si allunga
aumentando la dose)
10. ENF: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA
SOTTOCUTANEA)
CINETICA DI ASSORBIMENTO
BIODISPONIBILITA’: bassa, variabile (20-30%)
Interazione con proteine plasmatiche (es: fattore piastrinico 4)
Interazione con cellule del sangue (es: monociti) ed endotelio
BIOTRASFORMAZIONE: fegato
(depolimerizzazione e desolfatazione)
CINETICA DI ELIMINAZIONE
Fase rapida (captazione in endotelio e macrofagi, saturabile)
Fase lenta (via renale, non saturabile)
Correlazione non lineare tra dose ed effetto anti-coagulante
Variabilità dell’effetto anti-coagulante
Bick R.L. et al., Hematol Oncol Clin N Am 19, 1, 2005
12. ENF: rischio emorragico
• a dosaggio terapeutico: dallo 0.3% al 5% di
emorragie gravi nei trials per via EV (simile per
via SC)
• a dosaggio di profilassi: stimato < 0.3% nella
pratica clinica
13. Sites of bleeding related to heparin therapy
Sites Overview of Surgical Medical
10 studies Review Review
(n=474) (n=57) (n=23)
Wound/soft tissue 31% 82% 13%
Gastrointestinal tract 27% 7% 48%
Genitourinary tract 19% 2% 9%
Nose, throat, pharynx 6% - -
Central nervous system 2% - -
Retroperitoneum 3% - -
Lungs 2% - 22%
Other sites 10% 9% 9%
Modified from Alving BM, 2000
14. Emergency reversal of antithrombotic treatment:
Unfractioned Heparin
• Time until restoration of hemostasis after cessation of
therapeutic dose: 3-4 h
• Antidote: Protamine sulphate
- 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin
given in the last 2-4 h
- Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50%
of dose can be administered initially with subsequent
doses titrated according to bleeding response
- Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce
the risk of protamine-induced hypotension and
bradycardia (+ vasodilation and dyspnea)
- Immediate reversal;
the neutralizing effect of protamine can be
monitored by measuring the aPTT
- AE: allergic response
Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
16. LMWH-FARMACOCINETICA
CLINICA
Rapido e completo per via
s.c.
Assorbimento Relazione lineare fra dose e
assorbimento
Totale: (>90%)
Picco di attività anti Xa a 3-4 ore,
Biodisponibilità con rapporto lineare rispetto alla
dose
Attività anti II-a rilevabile solo
dopo somministrazione di alte
dosi, con un’emivita di
eliminazione molto più rapida
rispetto all’attività anti-Xa
17. LMWH-FARMACOCINETICA
CLINICA
Emivita di circa 4 ore
Emivita ed
eliminazione Escrezione a livello renale,
prevalentemente come
farmaco immodificato
Durata
Particolarmente protratta.
Si rileva attività anti-Xa anche
d’azione
a 24 ore dalla
somministrazione
18. FARMACOCINETICA CLINICA
Attività anti-Xa nel plasma in funzione del tempo, dopo
somministrazione s.c. di una singola dose di ENOXAPARINA di
20, 40, 60 e 80 mg
Attività anti-Xa (mcg/ml)
10
8
80 mg
60 mg
6 40 mg
20 mg
4
2
0 6 12 18 24 30 36 Ore
Frydman et al., 1988
19. EBPM: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA
SOTTOCUTANEA)
CINETICA DI ASSORBIMENTO: buona (Tmax 3-4 ore)
BIODISPONIBILITA’: elevata (87-98%)
(scarsa interazione con endotelio e proteine plasmatiche)
BIOTRASFORMAZIONE: fegato
(depolimerizzazione e desolfatazione)
CINETICA DI ELIMINAZIONE: t1/2 2.5-4.5 ore; Cl 10-30 ml/min
(rene: escrezione non saturabile)
Correlazione lineare tra dose ed effetto anti-coagulante
Durata dell’effetto anticoagulante superiore alla cinetica
di eliminazione dell’effetto anti-F-Xa
Samama M.M. and Gerotziafas G.T., Semin Thromb Hemost 26 (Suppl. 1), 31, 2000
20. > LMWH: effect on the aPTT
low effect of LMWH on the aPTT
(Clivarin, ex vivo samples)
35
30
25
aPTT [sec]
20
15
10
5
0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
anti-Xa activity [aXa U/ml]
21. Limiti dell’uso dei metodi
cromogenici anti-Xa
• Alta variabilità intra- ed inter-assay
(Abildgaard et al, 1990)
• Variabilità legata anche al tipo di
strumento utilizzato (Kovacs et al, 1999)
• Alta variabilità inter-labs (Kitchen et al,
1999)
• Poca chiarezza sui range terapeutici da
utilizzare
• Ruolo dei livelli dell’antitrombina
23. Emergency reversal of antithrombotic treatment:
Low molecular weight heparin
• Time until restoration of hemostasis after cessation of
therapeutic dose: 12-24 h
• Antidote: Protamine sulphate (partial effect)
- 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin
given in the last 4-8 h
- Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50%
of dose can be administered initially with subsequent
doses titrated according to bleeding response
- Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce
the risk of protamine-induced hypotension and
bradycardia (+ vasodilation and dyspnea)
- Immediate reversal;
aPTT cannot be used for the monitoring of the
neutralizing effect of protamine
- AE: allergic response
Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
27. Fondaparinux:
A Synthetic Inhibitor of Factor Xa
• Single chemical entity
• Once daily administration
• Highly selective for its target
• No risk of pathogen contamination
• Batch-to-batch consistency
• Rapid onset (Cmax/2=25 min)
• No liver metabolism
• No protein binding (other than AT)
• Only very few reported cases of
HIT
• No dose adjustment necessary in
Herbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1.
al. Rev. elderly
van Boeckel CAA et al.
al.
Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671.
Engl
29. Fondaparinux- Profilo Farmacocinetico
Biodisponibilità completa (100%) per via sottocutanea (s.c.)
Concentrazione di picco (Cmax) raggiunta in 2 h
Rapida insorgenza d’azione: Cmax/2 raggiunta entro 25
minuti dopo somministrazione sottocutanea
Volume di distribuzione (~7-10 l) coerente con il volume
ematico
Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.
30. Fondaparinux- Profilo Farmacocinetico
Legame del 97–98% con la ATIII plasmatica nell’intervallo terapeutico
Nessuna evidenza di metabolizzazione
Escreto immodificato quasi esclusivamente attraverso il rene
va usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti
anziani nei quali l’emivita può raggiungere 21 ore. Nei pazienti con ridotta
clearance della creatinina è raccomandato l’uso di una dose ridotta, pari
a 1.5 mg i profilassi, mentre nei pazienti con clearance < 20 ml/min il
farmaco è controindicato (non indicazioni precise per la terapia)
Emivita terminale = 15-20 h
Farmacocinetica lineare
non influenza significativamente il sistema del citocromo CYP450 (no
interazioni significative con altri farmaci).
Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.
33. Emergency reversal of antithrombotic treatment:
Pentasaccharides
• Time until restoration of hemostasis after cessation of
therapeutic dose:
- Fondaparinux: 24-30 h
• No antidote has been studied in controlled clinical trials
• Recombinant FVIIa (90 µg/Kg): immediate thrombin
generation; duration of effect 2-6 hrs; evaluation based
on laboratory end-points in healthy volunteers, no
systematic experience in bleeding patients
Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
35. Farmacocinetica dei VKA
Assorbimento orale >95 %
Metabolismo presistemico Minimo
Emivita plasmatica
range 10-45 h
media 36 h
Volume di distribuzione 0.08-0.27 l kg-1
Legame prot. plasmatiche 97-99.5 %
36. Principali farmaci AVK in uso
• § Warfarin (emivita 32 - 46 ore)
• § Acenocumarolo (emivita 12 ore)
• § Fenprocumone (emivita 60 ore)*
* non disponibile in Italia
Centro Trombosi Firenze
37. Attività del fattore VII dopo Warfarin
40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )
Centro Trombosi Firenze
38. Attività delle proteine K-dipendenti dopo
K-
Warfarin 40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )
Centro Trombosi Firenze
39. Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti
100
90
80
Activity (%)
70
60
Factor II
50
Protein C Factor X
40
Factor IX
Factor VII
30
0 20 40 60 80
Time after administration of warfarin (hours)
40. Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti
100 INR
90
80
Activity (%)
70 Antithrombotic
60 effect
Factor II
50
Protein C Factor X
40
Factor IX
Factor VII Prothrombotic
30 effect
0 20 40 60 80
Time after administration of warfarin (hours)
41. Emorragia maggiore
• Fatale;
• intracranica, oculare con perdita del visus, articolare o
retroperitoneale;
• che richiede intervento chirurgico o manovre invasive;
• che determina la perdita di ≥ 2 g/dL di Hb e/o
richiede la trasfusione di ≥ 2 unità di GR concentrati.
Palareti G et al, ISCOAT Study, Lancet 1996
42. Emorragie maggiori:
case-fatality rate
n. pazienti Tipo di emorragia Case/fatality
rate
RIETE Investigators, 156 EMG 29%
JTH 2006
Goldstein JN et al, 988 ICH 36%
Neurocritical Care 2008
Tomopolous KC et al, 111 GI 3.6%
World J Gastroenterol 2005
43. Terapia anticoagulante orale e
rischio di emorragia maggiore
n. pazienti E. Maggiori E. Fatali
Rate x100a/p Rate x100a/p
AFI Investigators (1994) 1.3 0.3
Palareti et al (1996) 2745 1.35 0.4
Poli et al (2003) 903 1.1 0.06
Poller et al (2008) 13 052 1.1 0.1
Palareti et al (2000) 461 2.1 1.05
Poli et al (2007) 290 2.1 0.7
44. Bleeding during VKA therapy
ISCOAT study: inception cohort, 2745 pts
Palareti G et al, Lancet 1996
45. Bleeding during VKA therapy
4-years retrospective assessment, AMC Amsterdam
Levi M et al, Blood 2008
50. Risk of bleeding in patients on triple
therapy (warfarin+ASA+clopidogrel)
Bleeding risk
%
30 days 2.6-4.6%
6 months 13.9%
12 months 7.4-10.3%
Rubboli A et al, Ann Med 2008
51. Emergency reversal of antithrombotic treatment:
Vitamin K antagonists
• Time until restoration of hemostasis after
cessation of therapeutic dose:
- Acenocoumarol: 18-24 h
- Warfarin: 60-80 h
- Phenprocoumon: 8-10 days
Levi M, Intern Emerg Med 2009
52. Emergency reversal of antithrombotic treatment:
Vitamin K antagonists
• Antidote: Vitamin K
- Intravenous: reversal in 12-16 h;
low infusion rate to avoid anaphylactic reactions
- Oral: reversal in 24 h
- Dose: based on INR
In case of very serious or life-threatening bleeding:
Prothrombin complex concentrates
- Immediate reversal
- Dose: 25-100 U/kg based on INR and body weight
Recombinant factor VIIa
- Immediate reversal
- Dose: 10-90 µg/Kg: based on INR and body weight
- Evaluated in case studies only; very short half-life may
mandate serial doses
Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
53. Options for anticoagulation reversal
Rapidity of action
Stop coumarin 3–7 days depending on
coumarin
Oral vitamin K 24 hours
Intravenous vitamin K 6–8 hours
Fresh frozen plasma 3–6 hours
Prothrombin complex 5 minutes
concentrate
Recombinant factor VIIa 5 minutes
54. Options available for reversal of
oral anticoagulation
• Prothrombin Complex Concentrates
(e.g., Beriplex P/N, Prothromplex) • Fresh frozen plasma (FFP)
Contain all factors required Contains factors required
Fast application possible Available in most centers
Low volume Risk of fluid overload and
Predictable and measurable effect
May trigger thrombotic events viral transmission
Moderately expensive Time is required to thaw and
transfuse the product
Duration of infusion requires
• rFVIIa (Novoseven)
patient monitoring
May fail to completely
Low volume reverse anticoagulation
Fast application possible
Dose not established
Short lasting effect
May trigger thrombotic events
Very expensive
55. ACCP Evidence-based Practice Guideline
Ansell et al. Chest 2008
• In patients with life-threatening bleeding
“…. we recommend holding warfarin therapy
and administering fresh frozen plasma, PCC,
or recombinant factor VIIa supplemented
with vitamin K, 10 mg by slow IV infusion,
repeated, if necessary, depending on the
INR” (Grade 1C)
56. Emorragia maggiore in atto
E’ obbligatorio l’immediato ripristino dei
normali livelli di coagulazione
Sospendere TAO
Vitamina K ev
CPC ev 20 UI/Kg peso se INR <2
30 UI/Kg peso se INR 2.0-4.0
50 UI/Kg peso se INR >4.0
PFC 15 ml/Kg peso
FCSA, 2006
57. Quando riprendere la TAO?
La ripresa della TAO va valutata caso per
caso in base al rapporto individuale
rischio/beneficio.
FCSA, 2006
58. La ripresa della TAO
Rivalutare l’indicazione al trattamento
Rivalutare l’INR target
Riprendere solo quando il paziente è stabilizzato:
La decisione deve essere il risultato di una
valutazione multidisciplinare
59. Nel paziente che sanguina acutamente la
valutazione resta clinica “caso per caso”
L’evento in atto ha sempre la priorità rispetto
al rischio, che resta ipotetico, dello svilupparsi di
una complicazione trombotica
60. Emorragie intracraniche in pazienti in
TAO
Sospendere TAO
Vitamina K1 10 mg ev in fisiologica 100 cc
Concentrati del complesso protrombinico (CCP)
20 UI/kg se INR<2
30 UI/Kg se INR 2-4
50 UI/Kg se INR >4
Plasma fresco 15-20 ml/kg solo se CCP non
disponibili
Controllare INR e se > 1.5 ripetere CCP
Profilassi VTE con mezzi meccanici (LMWH solo
dopo almeno 3 gg e dopo controllo TC)
Decidere se e quando riprendere la TAO su base
individuale
FCSA 2006; Marietta, Intern Emerg Med 2007
61. E quando ricomincio il
warfarin?
Dipende ovviamente dal rapporto rischio/beneficio
Per pazienti con ICH lobare e FA probabilmente
mai, se la sede è emisferica profonda si può
riprendere se il rischio embolico è molto alto1
Per contro, in una piccola serie di pazienti con
ICH e protesi meccaniche è stato sospeso per 7
gg (0-19) senza embolie2
1Eckman MH et al. Stroke 2003;34:1710;
2Butler AC et al. Br J Haematol 1998;103:1064-1066.
64. I nuovi anticoagulanti: orali e altamente selettivi
TF VIIa
Attivazione
X IX
AT
Xa IXa
Propagazione
II Protrombina
Diretti Diretti
Fattore inattivo Rivaroxaban Lepirudin
Fattore attivo Apixaban Bivalirudin
DX-9065a Argatroban
Trasformazione
Du-176b IIa Dabigatran
Catalisi
Trombina
YM-150 TGN-167
Formazione del coagulo Fibrinogeno Fibrina
AT, antitrombina
2. Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
65. Dabigatran Etexilate:
Key Characteristics
Oral prodrug, converted to dabigatran, a
potent reversible Direct Thrombin Inhibitor
(DTI)
Inhibits both clot bound and free thrombin
Fast onset and offset of action
Absolute bioavailability ~6.5 %
Predictable and reproducible PK/PD*
Half life 12-17 hours
Renal excretion ~80%
* PK/PD = pharmacokinetics and pharmacodynamics Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007,
DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al
Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9):
Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use. 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083
66. Dabigatran Etexilate: Plasma Concentrations
Dabigatran etexilate plasma concentration-time profiles after single 150mg dose
(1-3 hours post surgery for orthopedic surgery patients)
120
Mean dabigatran etexilate
concentration [ng/mL]
100
Healt hy vo l unt eer s
80 Or t ho p ed i c sur g er y p at ient s
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Time [hours]
Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use. 1. Stangier J et al J Clin Pharmacol 2005; 45: 555-563
67. Plasma Concentrations Depend on Renal Clearance
Dabigatran etexilate / 50, 150 and 300 mg bid
Cpre,ss dose normalized Visit 3, 5 and 7
3.0
y = 26.924 x -0.8805
Dabigatran Cpre,ss,norm
2
2.5 R = 0.2468
2.0
[ng/mL/mg]
1.5
1.0
0.5
0.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
CLCR [mL/min]
Individual data
25 % of interindividual variability is explained by differences in CRCL
68. Predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics
preclude regular monitoring
– Dose-proportional Cmax and AUC with
multiple dosing
– Predictable steady-state Cmin and AUC
maintained for each dose
– Consistent anticoagulant effect achieved as
measured by PK correlation with coagulation
parameters
• Ecarin clotting time (ECT)
• Activated partial thromboplastin time (aPTT)
• Thrombin time (TT) PK/PD correlation with
aPTT
70. Rivaroxaban: farmacocinetica
ed eliminazione
Assorbimento
Biodisponibilità: 80–100 %
Cmax a 2–4 h
Distribuzione
Binding alle proteine plasmatiche elevato: 92–95%
Volume di distribuzione moderato
Metabolismo
Metabolizzato per ~ 2/3 via Cytochrome P 450 3A4 e Cytochrome 2J2
Nessun metabolita attivo circolante
Eliminazione
~ 1/3 immodificato viene escreto per via renale
Dei 2/3 metabolizzati: 1/2 escrezione renale, 1/2 eliminazione fecale
71. Rivaroxaban dose-dependently
affects Factor Xa and PT
80
3.0
Rivaroxaban 30 mg bid (n=8)
Prothrombin time (relative change)
Inhibition of Factor Xa activity (%)
Rivaroxaban 20 mg bid (n=7)
60
Rivaroxaban 10 mg bid (n=7)
2.5
Rivaroxaban 5 mg bid (n=7)
40 Placebo (n=21)
2.0
20
1.5
0
1.0
–20
7 8 9 7 8 9
Time (days) Time (days)
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005
72. Oral, once-daily direct Factor Xa
inhibitor with predictable PK
• Fast onset of action – no substantial accumulation after multiple doses
• Half-life 5–9 hours in healthy young subjects, 11–13 hours in elderly subjects
• Low intra-individual PK variability/moderate inter-individual PK variability
• Rivaroxaban has a dual mode of elimination:
– 2/3 metabolized by the liver
– 1/3 excreted unchanged by the kidneys
– No major or active circulating metabolites
400 Healthy human subjects Rivaroxaban 30 mg bid (n=8)
Rivaroxaban 20 mg bid (n=7)
Rivaroxaban plasma
concentration (µg/L)
Rivaroxaban 10 mg bid (n=7)
300 Rivaroxaban 5 mg bid (n=7)
200
100
0
0 1 2 7 8 9
Time (days)
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004
73. Rivaroxaban: fixed doses irrespective
of age and gender
Rivaroxaban 10 mg
Plasma concentration (µg/L)
• No clinically significant effects 300 Young females n=6
Elderly females n=6
(
(geometric mean)
250
on exposure or maximum Young males n=6
200
plasma concentrations Elderly males n=6
150
• No clinically relevant
100
differences in PD 50
• Prolongation of prothrombin 0
0 5 10 15 20 25
time closely correlated with Time after baseline (hours)
plasma concentration
(relative change from baseline)
1.8 Young females n=6
• Fixed dosing recommended in Elderly females n=6
Young males n=5
Prolongation of PT
1.6
phase II studies for both Elderly males n=6
genders and all ages (>18) 1.4 Placebo (females) n=4
Placebo (males) n=5
1.2
1.0
0 5 10 15 20 25
Kubitza et al., Blood 2006;
Time (hours)
Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006;
Turpie et al., J Thromb Haemost 2005
74. Rivaroxaban: fixed doses irrespective
of body weight
Rivaroxaban 10 mg
180
• No relevant differences in PK Body weight ≤50 kg
Body weight 70–80 kg (normal weight)
Rivaroxaban plasma concentration (µg/L)
– AUC unaffected 160
Body weight >120 kg
– Cmax increased by ~24% in 140
subjects ≤50 kg, not
120
considered clinically relevant
• Close correlation between PK 100
and PD 80
• Fixed dosing recommended in 60
phase II for patients of all
40
weights
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (hours)
Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2006;
Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006;
Turpie et al., J Thromb Haemost 2005
75. Rivaroxaban in renal impairment
Rivaroxaban 10 mg
250 Severe impairment (CrCL <30 ml/min)
• Renal clearance declined with Moderate impairment (CrCL 30–49 ml/min)
increasing renal impairment Mild impairment (CrCL 50–79 ml/min)
Rivaroxaban plasma
concentration (µg/L)
200
Healthy controls (CrCL ≥80 ml/min)
– Exposure and maximal 150
effects depend on renal
clearance 100
• PD effects mirrored PK 50
effects
0
0 4 8 12 16 20 24
• Patients with mild and Time (hours)
(x-fold change from baseline)
1.8
moderate renal impairment
have been enrolled in
Prothrombin time
1.6
phase III studies
1.4
1.2
1.0
0 4 8 12 16 20 24
Halabi et al., Blood 2006 Time (hours)
76. Rivaroxaban in hepatic impairment
Rivaroxaban 10 mg
350 Moderate hepatic impairment (n=8)
• Mild hepatic impairment Mild hepatic impairment (n=8)
concentration (µg/mL)
300
Rivaroxaban plasma
Healthy (n=16)
– No relevant differences in
250
PK/PD compared with
healthy subjects 200
150
• Moderate hepatic impairment
100
is associated with
50
coagulopathy
0
– Prolonged prothrombin time 0 4 8 12 16 20 24
Time (hours)
at baseline
relative change from baseline)
2.5
Prothrombin time (x-fold
– Increased Cmax and AUC
– Effects on PK reflected in PD 2.0
– Moderate prolongation of
prothrombin time 1.5
1.0
0 4 8 12 16 20 24
Halabi et al., ISTH 2007 Time (hours)
77. Comparison of the properties of Rivaroxaban,
Apixaban and Dabigatran Etexilate
Gross PL & Weitz JI, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008
78. Emergency reversal of antithrombotic treatment
Oral thrombin and FXa inhibitors
• Time until restoration of hemostasis after
cessation of therapeutic dose: dependent of
compound, usually within 12 h
• No antidote available
• Recombinant FVIIa: no systematic experience in
bleeding patients
Levi M, Intern Emerg Med 2009
79. Impact of dabigatran and
rivaroxaban on commonly used
coagulation tests
PT aPTT Fibrinogen TCT ECT
Dabigatran No change
Rivaroxaban No changee No No
PT Prothrombin Time; aPTT Activated Partial Thromboplastin Time
TCT Thrombin Clotting Time; ECT Ecarin Clotting Time
80. Managing bleeding
• No antidotes
• Half-life dependent on renal function
• Utility of plasma or procoagulants
uncertain
81. Mean half life of current drugs
• LMWH: 3-6 hours
• Fondaparinux: 13-21 hours
• Warfarin: 36-42 hours
• Rivaroxaban: 7-11 hours
• Dabigatran: 12-14 hours
82. Recommended strategies
• Rivaroxaban
– Blood product or component transfusion
– rFVII may be considered
• Dabigatran
– Blood product or component transfusion
– rFVII may be considered
83. Potential management strategies
• Non-specific prohemostatic agents
– Antifibrinolytics (e.g. tranexamic acid)
– DDAVP
– rFVIIa
– Activated prothrombin complex concentrates
• Removal of the anticoagulant
– Hemodialysis*
– Hemoperfusion
– Plasmapheresis
*Dabigatran can be dialysed, Rivaroxaban likely not
Crowther and Warkentin JTH 2009
84. Dalla scheda tecnica di Pradaxa
• 4.9 Sovradosaggio
Non esiste antidoto per dabigatran.
Dosi superiori a quelle raccomandate espongono il pz ad
un aumentato rischio di sanguinamento.
Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento
deve essere sospeso e la causa del sanguinamento
indagata.
Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale,
deve essere mantenuta un’adeguata diuresi.
Considerare: emostasi chirurgica e trasfusione di plasma
fresco congelato.
Dabigatran è dializzabile anche se manca esperienza
clinica che dimostri l’utilità di questo approccio
