1. Malattie Rare, dall’informazione
alla ricerca
Erica Daina
Centro di Ricerche Cliniche
per le Malattie Rare
Aldo e Cele Daccò
Istituto Mario Negri
10 maggio 2008

2. NIH’s Office of Rare Diseases
http://rarediseases.info.nih.gov
Elencate oltre 6000 condizioni
DA: AAGENAES SYNDROME
(Linfedema e colestasi intraepatica)
A: ZYGOMYCOSIS
(Infezione osservata in soggetti
immunodepressi)

3. Malattie rare in Europa
Report of rare disease task force, 2005
• Prevalenza < 5/10.000 abitanti
• 450M di abitanti in 25 stati
• 230.000 – 50 pazienti
• 5000 – 8000 diverse malattie rare
• 6 – 8% dell’intera popolazione
• 24 – 36M pazienti in Europa
• 1472 Centri di riferimento

4. Problems for patients with rare disorders
• Timely diagnosis and treatment
– 68% of patients take three months or longer
to obtain a diagnosis
– 36% remain undiagnosed for one year or more
– one-in-seven remain undiagnosed for six or
more years
• Accessible source of understandable, reliable
information on their disorders
• Information about research studies
The National Organization for Rare Disorders (NORD) Survey
January 14, 2003
http://www.rarediseases.org/

5. Median and mean diagnostic delay
for patients with Immunodeficiencies
Clinical & Experimental Immunology February 2007
The European internet-based patient and research database for primary
immunodeficiencies: results 2004-06

6. RITARDO DIAGNOSTICO
più di 5 anni
14%
Mean±SD = 3.20±7.40 years
Mean±SD = 3.20±7.40 years
Minimum = 0 years
Minimum = 0 years
Maximum = 53 years
Maximum = 53 years
n = 610 (cases 2002-2003)
n = 610 (cases 2002-2003)
da 2 a 5 anni
18%
fino 2 anni
68%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Reumatologia Neurologia Genetica/Dismorfica Metabolica
fino 2 anni da 2 a 5 anni piu di 5 anni

7. Italian TAKayasu Arteritis study group
Patient’s characteristics (N=104)
%
Female 87.5
Age at onset (years)
<= 15 14.5
16 - 40 68.0
41 - 50 6.8
> 50 10.7
Duration of disease (years)
Mean (SD) 10.5 (7.8)
Range 0 - 32
Delay in diagnosis (months)
Mean (SD) 42.9 (64.9)
Median 15.5
Range 0 - 325
Vanoli M, Arthritis Rheum, 2005

8. Delay in diagnosis
SYSTEMIC VASCULITIS
• Wegener's granulomatosis
Delay in the start of treatment is associated with organ
damage at baseline
Koldingsnes W, Rheumatology, 2002
• Giant cell arteritis
A high proportion of patients with permanent visual loss
have a delayed diagnosis and treatment
Font C, Br J Rheumatol, 1997
• Kawasaki disease
Diagnostic delay beyond 8 days reduces the chances of
successful IVIG therapy
Wilson N, J Paediatr Child Health, 2004

9. In
ap
pr
Is
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
op ol
r ia at
te io
W ca n
ro re
ng of
de ch
ci ild
sio
n-
m
ak
in
g
Fr
us
tra
Po t io
we n
rle
ss
In ne
su ss
ffi
cie
nt
fin Fe
an ar
ci
al
su
Ne pp
or
Di ga t
st t iv
ra
ct e
io Im An
n/ pa ge
ne ct r
ed on
s ca
fa
m re
er
ily
m
em
be
In rs
co
m
pe
te
nc
e
Impact of lack of information
Information services: a European survey – EURORDIS 22/07/04

10. Needs of the rare disorders community
• Promote public awareness of rare
disorders
• Connection between researchers and
potential research subjects in the rare
disorder population
• Development of new treatments

11. Difficulties to overcome
• Scientific understanding of the disease (know-
how) is lacking
• Number of patients with a specific rare disease is
low
• Interest of (big) pharmaceutical industry is
lacking
• Interest of society is lacking
• Infrastructure and exchange of information
Van Weely S, Leufkens HGM (2004) Orphan diseases.
In: Kaplan W, Laing R, editors. Priority medicines for Europe and the
world “A public health approach to innovation”.
Geneva (Switzerland): World Health Organization.

12. Itraconazole to Prevent Fungal Infections in
Chronic Granulomatous Disease
John I. Gallin, M.D., et al. 2003
Thirty-nine patients with chronic
granulomatous disease were enrolled
in the study.
Accrual lasted from October 1991 to March
2000.

13. Orphan drugs must go through the
same development process as any
other drug and must be shown to
meet the same standards for
effectiveness and safety as a drug
for a common condition.
Haffner ME, N Engl J Med, 2006

14. Drugs not recommended for reimbursement by the Common Drug Review process
between September 2003 and December 2005 (Disease prevalence: rare)
Drug Indication Drug cost* Reason given for decision
Clinical significance of the effects
Agalsidase-alfa ERT for Fabry disease $239 000/yr on surrogate outcomes is
uncertain
Clinical significance of the effects
Agalsidase-beta ERT for Fabry disease $291 000/yr on surrogate outcomes is
uncertain
Insufficient evidence of
Laronidase ERT of MPS type I $900 000/yr
clinical benefit
Inadequate control groups and
Miglustat SRT for Gaucher disease $118 000/yr
focus on lab, not clinical, outcomes
Treatment of Not shown to be superior to other,
Quinagolide
hyperprolactinemia - lower-cost drugs
Treatment of pulmonary Insufficient evidence of significant
Treprostinil $70 000/yr
hypertension clinical benefit
Source: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment.
ERT= enzyme replacement therapy, SRT= substrate reduction therapy, MPS=mucopolysaccharidosis,
*Estimated maximum cost.

15. Haemophilia in The Netherlands
(data from inventories in the period 1972-2002)
Year of investigation 1972 1978 1985 1992 2001
Questionnaires sent (n) 639 1051 1162 1263 1569
Response (%) 84 70 81 78 70
Severe patients (N) 159 245 384 387 420
Usage coagulation factors
-Prophylaxis (%) 30 40 48 59 55
-Treatment at home (%) 5 30 67 77 83
Bleedings/year (n) 25 23 17 16 12
Admission into hospital (n)
Total days/patient 22 15 4 3 2
Hospitalised (%) 51 40 25 22 22
-Mean stay (days/hospitalised 43 37 18 10 10
patient)
Plug I, Blood 2004

16. TUTELA DEI PAZIENTI AFFETTI DA
MALATTIA RARA
Normativa italiana: D.Lgs. 124/1998
D.M. 279/2001
Indica/definisce:
1. INDIVIDUAZIONE DELLE MALATTIE RARE
2. RETE NAZIONALE PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA, DIAGNOSI
E TERAPIA DELLE MALATTIE RARE
3. REGISTRO NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE
4. ESENZIONE PARTECIPAZIONE AL COSTO PRESTAZIONI SANITARIE
CORRELATE
5. ACCESSO AI FARMACI

17. INDIVIDUAZIONE DELLE MALATTIE RARE
1. Elenco delle Malattie Rare: Allegato 1, D.M. 279/2001
2. 13 Categorie in relazione a ICD9-CM e relativi Codici Identificativi
(Codice Esenzione):
RA, RB, RC, RD, RF, RG, RI, RJ, RL, RM, RN, RP, RQ
3. Malattie Rare
Gruppi di Malattie lettera “G” in terza posizione
Malattie Afferenti es. RB G 010 Neurofibromatosi
Neurofibromatosi tipo I
Neurofibromatosi tipo II
Attualmente (09/2007):
Numero codici di esenzione: 329
di cui Codici di Gruppo: 47
Aggiornamento allegato 1, D.M. 279/2001:
Malattie Rare proposte per esenzione
(regione Lombardia e Piemonte): 113

18. RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE:
OBIETTIVI E STRUTTURA
1. OBIETTIVI:
- prevenzione facilitare e aumentare la qualità e la tempestività
- sorveglianza dell’Assistenza Sanitaria per i soggetti colpiti da
- diagnosi Malattia Rara
- terapia
Presidi Centro
2. STRUTTURA: regionali Nazionale
per le
Presidi
Malattie Rare
regionali
Presidi Centro di
regionali Riferimento ISS - Istituto
(inter)regionale Superiore
di Sanità
Centro di
Presidi Riferimento
regionali (inter)regionale
Presidi
regionali
Presidi
regionali

19. RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE:
PRESIDI DI RIFERIMENTO
COMPITI:
- percorso diagnostico
- certificazione di diagnosi di Malattia Rara
ai fini dell’esenzione
- terapia
- servizi di supporto e complementari
- segnalazione dei casi nel registro (inter)regionale
CENTRI (INTER)REGIONALI DI RIFERIMENTO
COMPITI:
- coordinamento dei Presidi
- scambio di informazioni con gli altri Centri di Riferimento/
organismi competenti Nazionali o Sovranazionali
- formazione
- informazione sulle Malattie Rare (in particolare riguardo ai farmaci)
x il territorio (Operatori Sanitari, Pazienti e Associazioni di Malati,
Cittadini)
- gestione del Registro (inter)regionale

20. RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE:
CENTRO NAZIONALE PER LE MALATTIE RARE
COMPITI:
- coordinamento della Rete Nazionale delle Malattie Rare
- gestione del Registro Nazionale
http://www.iss.it/cnmr/

21. CENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE
ALDO E CELE DACCO’
ISTITUTO MARIO NEGRI
Centro Informazioni per le
Dal 1992: Malattie Rare
INFORMAZIONE
FORMAZIONE
RICERCA
Centro Scuola Europea
di Ricerche Cliniche per lo studio delle Malattie Rare

22. RETE REGIONALE MR - LOMBARDIA:
CENTRO DI COORDINAMENTO
Dal 2001:
Centro di Coordinamento
della Rete Regionale
delle Malattie Rare - Lombardia
Indirizzo: via G.B. Camozzi, 3 -24020- Ranica (BG)
Tel: 035.45.35.304
Fax: 035.45.35.373
E-mail: raredis@marionegri.it
Web: http://malattierare.marionegri.it/
Orari: dal lunedì al venerdì, ore 9-13 e 14-18

23. RETE REGIONALE MR - LOMBARDIA:
CENTRO DI COORDINAMENTO

24. CENTRO INFORMAZIONI MALATTIE RARE
COME LAVORIAMO
RICHIESTA
Pazienti, familiari, operatori
sanitari
RICERCA DATABASE
INFORMAZIONI MALATTIE
Biblioteche tradizionali e RARE
database elettronici
VALUTAZIONE
INFORMAZIONI
RACCOLTE
RISPOSTA

26. REGISTRO CONTATTI TELEFONICI ISTITUITO DAL 1/4/2007
HANNO RICEVUTO INFORMAZIONI TELEFONICHE
1054 UTENTI dal 01 APRILE al 23 NOVEMBRE 2007
Da chi vengono fornite le informazioni telefoniche
OPERATORE
Operatore
Medico
non sanitario
46%
23%
Infermiere
31%
COLLABORANO A QUESTO SERVIZIO
1 SEGRETARIA 2 INFERMIERI 5 MEDICI

27. HANNO RICEVUTO DOCUMENTAZIONE...
(lettere personalizzate, schede informative, materiale bibliografico)
1000
100%
800 286
289
600 251
305 239 Operatori
221 Familiari
400 185 330
199 Pazienti
144
129
200 375 100
274 316 267
222 0%
155 2 3 4 5 6 7
200 200 200 200 200 200
0
2 3 4 5 6 7
2 00 20
0
20
0
20
0
20
0
200
100%
80%
60%
Altre Regioni
Lombardia
40%
20%
0%
2002 2003 2004 2005 2006 2007

29. IL PERCORSO DEL PAZIENTE
• Sospetto di malattia rara
• Presidio della Rete in grado di garantire la diagnosi
• Erogazione in regime di esenzione delle prestazioni
finalizzate alla diagnosi
• Diagnosi accertata/Certificazione da parte del Presidio
• ASL – tessera di esenzione
• Erogazione delle prestazioni in regime di esenzione in
tutte le strutture del territorio regionale

30. Certificazione di Diagnosi di Malattia Rara
Prescrizione Piano Terapeutico

31. COSA CI VIENE CHIESTO
Associa zioni Consule nza
di pazie nti Genetica
4,0% 2.6%
Diagnosi
6,3%
Nuove Informa zioni 46%
te ra pie Ge ne ra li
24,5% 36,3%
54%
Centri di
rice rca
26,2%
Non genetiche
Genetiche

32. Decreto Ministeriale N 279 (18 maggio 2001)
• I presidi della Rete sono individuati tra quelli in possesso
di documentata esperienza in attività diagnostica o
terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di
malattie rare, nonché di idonea dotazione di strutture di
supporto e di servizi complementari, ivi inclusi, per le
malattie che lo richiedono, servizi per l'emergenza e per
la diagnostica biochimica e genetico - molecolare.
• I presidi della Rete assicurano l'erogazione in regime di
esenzione dalla partecipazione al costo delle prestazioni
finalizzate alla diagnosi e, qualora necessarie ai fini della
diagnosi di malattia rara di origine ereditaria, le indagini
genetiche sui familiari dell’assistito. I relativi oneri sono a
totale carico dell’azienda unità sanitaria locale di
residenza dell'assistito.

33. Availability of Genetic Testing
• Most laboratories only test for a few
diseases
• For many diseases only one laboratory
provides testing
Finding a Genetics Laboratory: The U.S. Experience
First International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs
Stockholm, Sweden 2005
Roberta A Pagon, MD

34. Number of Tests and Laboratories
1100
1000
900
Tests
Laboratories
800
700
600
500
400
300
200
100
0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Data source: GeneTests database (2004) / www.genetests.org

35. Number of Clinical Laboratories by Number
Number of
of Diseases
Clinical Laboratories
90
2001 2005
80 • 290 Laboratories • 577 Laboratories
• 454 Diseases • 785 Diseases
70
60
50
40
30
20
10
0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 >30
Number of Diseases Tested

36. : Research Testing Only
N° of Diseases N° of
Laboratories
233 1
68 2
19 ≥3
2005

37. Development of new genetic tests
for rare diseases
• The Office of Rare Diseases of the National
Institutes of Health has recently developed a new
pilot program to help increase access to genetic
tests for rare diseases.
• The Collaboration Education and Test Translation
Program (CETT) is helping to make new genetic
tests available to patients and families more
quickly than was previously possible by
encouraging the formation of collaborative teams
that include a clinical laboratory, researcher,
expert clinician and advocacy group for a
particular rare disorder.

41. Uses of Genetic Testing
Clinically applicable genetic tests may
be used for:
• Diagnostic testing
• Predictive testing
• Carrier testing
• Prenatal testing
• Preimplantation testing
• Newborn screening

42. Diagnostic testing
Some Clinical Implications
• DNA testing may yield diagnostic information at a lower cost and
with less risk than other procedures
• Diagnostic testing is appropriate in symptomatic individuals of any
age
• Confirming a diagnosis may alter medical management for the
individual
• Diagnostic testing of an individual may have reproductive or
psychosocial implications for other family members as well
• Establishing a diagnosis may require more than one type of
genetic test
• DNA testing may not always be the best way to establish a clinical
diagnosis
http://www.geneclinics.org/

43. Genetic testing: Clinical uses
• Fabry Disease
– Confirmatory diagnostic testing
– Carrier testing in females
– Prenatal diagnosis
• Neurofibromatosis 1
– Confirmatory diagnostic testing (infrequently
indicated clinically)
– Prenatal diagnosis

44. REFERENCE CENTERS FOR RARE DISEASES
• Multidisciplinary team approach
• Genetic counseling
• Secure delivery of critical biological samples

45. I NUMERI DELLE ASSOCIAZIONI
• Il Centro ha rapporti con 310 Associazioni dedicate a malattie rare
• Ha raccolto “autorizzazioni al contatto” per 98 malattie rare
• Aiuta i malati senza associazioni di riferimento a conoscersi
90
80
E’ in contatto con 70%
70
persone con la stessa
60
malattia?
50
40
30
20 20%
10
0
Prima Dopo

46. SONO 7 LE ASSOCIAZIONI NATE
ANCHE GRAZIE A QUESTO SERVIZIO
• Associazione Italiana Sindrome di Poland
• Associazione Italiana Sindrome di Lowe
• Associazione Italiana Siringomielia e Arnold-Chiari
• Associazione Italiana Pazienti Addison
• Associazione Italiana per la Sindrome da Emiplegia Alternante
• Associazione Italiana Sindrome di Klinefelter
• Associazione RING 14

47. RETE NAZIONALE PER LE MALATTIE RARE
• Modalità di raccolta dati
1) Database del Centro Informazioni Malattie Rare
2) Registro Nazionale delle Malattie Rare

48. REGISTRO MALATTIE RARE
Compiti:
definizione della Scheda di raccolta dati in base a:
Obiettivo primario:
- quantificazione e caratterizzazione delle Malattie Rare che
giungono alla certificazione del diritto all’esenzione
Obiettivi secondari:
- consultazione della Banca Dati per promuovere attività di
ricerca, studio ed altre iniziative riguardo le Malattie Rare
- promuovere collaborazioni multicentriche tra i Presidi
- monitoraggio dell’attività dei Presidi

49. Scheda di segnalazione - Dati raccolti
• Dati identificativi del Presidio di Rete e del medico
compilatore
• Dati anagrafici del paziente
• Mese/anno esordio della patologia
• Mese/anno diagnosi
• Ente che ha effettuato la diagnosi
• Patologia
• Modalità di diagnosi (Dati clinici, strumentali,
laboratoristici)
• Piano terapeutico

50. REGISTRO DELLE MALATTIE RARE:
CARATTERISTICHE GENERALI
Registro Nazionale istituito presso ISS, riceve data-set minimo
dai Registri (inter)regionali
Presidi
regionali
ISS
Presidi
regionali Data Istituto
Registro Centro di
Set Superiore
Presidi Regionale Coordinamento
Minimo di Sanità
regionali
Registro
Analisi dei dati Nazionale
Presidi
regionali
Reports periodici

51. REGISTRO MR - REGIONE LOMBARDIA:
INSERIMENTO DEI DATI
1. Raccolta dei dati nei Presidi regionali in occasione di:
Certificazione di diagnosi di Malattia Rara
Prescrizione Piano Terapeutico
2. Applicativo: Sistema Malattie Rare
3. Raccolta dei dati web-based per mezzo del sistema SISS (CRS-SISS)

52. ESENZIONI PER M ALAT T IA RARA RILASCIAT E IN REGIONE LOM BARDIA
ANNI 2002-2007
24475
25000
21087
20000 17711
14685
15000
11489
N
10000
7202
5000
0
esenzioni esenzioni esenzioni esenzioni esenzioni esenzioni
2002 2003 2004 2005 2006 2007

53. COSA ABBIAMO RACCOLTO
Casi segnalati 10105
Casi non diagnosticati 12%
Malattie rare segnalate 763
N° malattie con 1 solo caso 271 Nella Banca di
segnalato materiale biologico
N° malattie con almeno 10 130 sono conservati
casi segnalati campioni relativi a
Aggiornato a dicembre 2006 1097 pazienti con
malattie rare e loro
familiari.
ARCHIVIO
CAMPIONI
DATI CLINICI BIOLOGICI

54. Schede di Diagnosi e Piani Terapeutici
archiviati e firmati elettronicamente
773
800 673
700
523
600
500 335
N 400 226
189
300 149
112
200
100
0
2007 gennaio 2008 febbraio 2008 marzo 2008
Schede Diagnosi Piani Terapeutici

55. Dall’informazione alla ricerca…
Laboratori di Ricerca
Laboratori di Ricerca Centro
Centro
Informazione
Informazione
Malattie Rare
Malattie Rare
Centri di
Centri di
Ricerca
Ricerca
Clinica
Clinica

56. EXPERTISE AND ORGANIZATIONAL
SUPPORT IMPLEMENTED AT THE CENTER
STUDY DESIGN STUDY PROTOCOL
1) General information
2) Background information
for each clinical study the protocol 3)
4)
Trial objectives and purpose
Trial design
and the required documents are 5) Selection and withdrawal of
subject
performed according to the Good 6) Treatment of subject
7) Assessment of efficacy
Clinical Practice (1997) 8) Assessment of safety
9) Statistics
10) Direct access to source data
/documents
11) Quality control and quality
assurance
12) Ethics
13) Data handling and
OTHER DOCUMEN TS recordkeeping
a) Patient informed sheet 14) Financing and insurance
b) Patient informed consent 15) Publication policy
c) Family doctor’s letter 16) Supplements
d) Case report form
e) Insurance
f) Investigator’s brochure
g) Investigators’ curricula vitæ

57. REGULATORY ASPECTS
each project must be submitted to
the competent Authority for the
single opinion and to the Ethical
Committee for the local approval
(in multicenter trials only)
Registration in the
national (Osservatorio
Nazionale per le
sperimentazioni
cliniche) and European
(EUDRACT Database)
registries is performed

58. STU DY DEV E LO PM EN T STUDY MONITORING
patients’ identification, SAE reporting, study drug management
and data monitoring (primary monitoring,
enrolment, treatment first-second and check data entry,
assignment and follow-up, secondary monitoring, data validation) are
data collection performed both at the Coordinating Center
and the participating Centers
ST A TISTICAL AN ALYSES
the course of each clinical trial is
supported by Biostatistics Laboratory:
study design, sample size, data
collection, treatment assignment,
randomization and statistical plan
(ad interim and final analysis)

59. CENTRO DI RICERCHE CLINICHE
ALCUNE DELLE MALATTIE RARE VENGONO STUDIATE
PRESSO IL CENTRO ALDO E CELE DACCÒ
- Sindrome Emolitico Uremica - Malattia di Takayasu
- Porpora Trombotica - Sindromi nefrosiche ereditarie
Trombocitopenica - Diatesi gottosa
- Sindrome di Alport
- Malattia di Anderson-Fabry

60. Networks for rare diseases
are needed because
• Patients must be recruited through all european
countries to obtain a suitable numerosity.
However over 0.5/10.000 the national level may
be sufficient
• Adequate competence for each group of diseases
is not frequent
• Patients are very difficult to localize

61. Difficulties in establishing networks
• Importance of rare diseases’s classification
• Validation of diagnosis
• Lack of drugs to be tested
• Lack of financial resources
• Lack of leaders

62. REGISTRY ANALYSES
•Complex questions
•Rare events

63. ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI
CENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE
ALDO E CELE DACCO’
Villa Camozzi – 24020 Ranica (BG)
Telefono 035-4535304 Fax 035-4535373 E-mail:
raredis@marionegri.it
International Registry of Recurrent and Familial
Hemolytic Uremic Syndrome
and Thrombotic Thrombocitopenic Purpura

64. Sindrome Emolitico Uremica
Porpora Trombotica Trombocitopenica
• Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica
Trombocitopenica (PTT) sono rare sindromi caratterizzate
da anemia emolitica, trombocitopenia e occlusione
trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica).
• Nella SEU i microtrombi interessano primariamente i reni, e
l’insufficienza renale è la caratteristica principale.
• Nella PTT i microtrombi interessano principalmente il
sistema nervoso centrale, e la comparsa di segni
neurologici intermittenti rappresenta la caratteristica
principale.

65. Sindrome Emolitico Uremica
• In molti casi (per lo più pediatrici) la SEU è scatenata da
batteri (come Escherichia Coli) che producono Shiga
tossine
• Si manifesta tipicamente con vomito e diarrea emorragica
• L’insufficienza renale acuta si produce nel 55-70% dei
pazienti
• La funzione renale riprende spontaneamente o con terapia
di supporto nel 70% dei casi; anche l’outcome del
trapianto renale è molto favorevole

66. Sindrome Emolitico Uremica
• La non-Stx-associata è più rara (dal 5 al 10% di tutti i casi
di SEU)
• Spesso ha un’origine genetica e può colpire sia bambini che
adulti
• Può presentarsi come forma ricorrente e/o come forma
familiare
• La prognosi è molto spesso sfavorevole: il 50% dei casi va
incontro a dialisi e il 25% muore durante la fase acuta
Noris M. and Remuzzi G., JASN, 2005

67. International Registry of Recurrent and
Familial Hemolytic Uremic Syndrome and
Thrombotic Thrombocitopenic Purpura
Pazienti affetti da SEU: 330
• con forma familiare (37 famiglie) : 70
• con forma ricorrente o sporadica: 260 BERGAMO
Pazienti affetti da PTT: 90
• con forma familiare (7 famiglie): 9
• con forma ricorrente o sporadica: 81
Totale pazienti segnalati: 420
Centri Italiani coinvolti: 90
Centri stranieri coinvolti: 62
Coordinatore: Dott. Giuseppe Remuzzi

69. #01 HUS #02 HUS/TTP #03 #04 HUS
I HUS F63 I
I 34y 33y
F83 F82 F81
* * 22y 25y
I F45 HUS F46 F48 TTP F49 F50 F51
II F43 F40 F42 F41 F39 F56 F57 II
II
F70 F35 F36 F37 F38 ° 26y
° ° °
6m II III F59 F60 F61 F44 F58 III
8y 1y F47 died after F54 F55 F52 F53 F27 F32 F31
III F34 5 hours
III *= vWF-cleaving
° intrauterine death 25y 3y
protease activity =0
IV
F28 F30 F80 F33
#05 HUS #06 TTP #08 HUS #15 HUS #19 HUS/TTP
I I I F76
I F4
F72 F71 F69 FS2 FS1 FS3 * *
II II
II F3 F2
F77 F78 F74 F75 F102 F103 F101
HUS
41y F1 TTP
II
F66 F67 III III
p p p p III 8m 6m
F111 F5 F6 F7 F8 F9 F110 F109 F100
III F64 * = vWF-cleaving
protease activity =0
#24 HUS #29 HUS #33 HUS/TTP #34 HUS #36 TTP
I I
I F104 F105
I F127 F122
20y 35y
II 25y I
3y 3.5y
II 6y II HUS F126
II F121 F120 F119 F123
F88 F89 F93 F94 F99 F116
F107 F106 F108 III
?
18m 22y III F118
IV III II
F87
F90 F91 F95 F96 F97 F98 F117
F73 F79 F86 TTP F125 F124 F128
HUS
p p p p p p p p p p
V
F29 F84 F85
#37 TTP/DIC #42 HUS #45 HUS
male female
#38 HUS
I F131 24y 22y
I F148
FZ FP FM = dead
I
II F129 F130 II = unaffected to date
TTP DIC F134 F133 F135 F147 F145 F149 FF
III F132
II
III p p
F146 = affected
= probably affected
= spontaneous abortion

70. La ricerca per la Sindrome Emolitico Uremica
Grazie alla ricerca, è stato possibile stabilire in
molti pazienti il difetto genetico alla base della
malattia.
Sono state identificate mutazioni che
predispongono allo sviluppo della SEU non-Stx in
tre diversi geni del sistema del complemento:
• Gene del fattore H (CFH)
• Gene della proteina cofattore di membrana
(MCP)
• Gene del fattore I (CFI)
La funzione di queste proteine è quella di
regolare l'attivazione del complemento

71. Outcome of Renal Transplantation
in patients with Stx-HUS
In children with Stx-HUS, renal transplantation has
a good prognosis:
- the incidence of disease recurrence is very low, ranging from
0 to 10%
Loirat et al., Pediatr Nephrol, 2003
Artz et al., Transplantation, 2003
- graft survival at 10 yr is better than that in children who
receive a transplant for other causes of ESRD
Ferraris et al., Pediatr Nephrol, 2002

72. Outcome of Renal Transplantation
in patients with non-Stx-HUS
• Analysis of reports with >10 patients who had non-Stx-HUS and
underwent RT showed that:
- > 50% of patients lost the graft for HUS recurrence <1yr post-RT,
despite treatment with plasma exchange and/or infusion
- Cyclosporine A and FK506 administration was not associated with a
higher incidence of HUS recurrence
- graft failure for recurrence was higher in adults (60%) than in
children (20%)
- the type of kidney donor, cadaveric or living related, did not modify
the outcome
No clinical prognostic factors that correlate with graft outcome
emerge from literature.
Bresin et al, CJASN, 2006

73. Outcome of Renal Transplantation
in patients with non-Stx-HUS:
prognostic significance of genetic background
• Review of published and unpublished cases of non-Stx-HUS, who
underwent RT and were genotyped for CFH, MCP and FI:
- a total of 78 patients were identified
• The results of the review confirmed the overall poor outcome
of RT in patients with non-Stx-HUS:
- 67% of patients had at least one graft failure
- in 81.5% of them, graft loss was attributed to HUS recurrence
- 82.6% of grafts lost <1yr post-RT, for HUS recurrence
- graft failure for recurrence was higher in adults
- avoidance of calcineurin inhibitors did not prevent recurrence of
HUS and graft loss
Bresin et al, CJASN, 2006

74. In most patients with Factor H mutation, the
disease recurred on the transplanted kidney within
1yr after surgery
Bresin et al, CJASN, 2006

75. Outcome after renal transplantation in patients with non-Stx-HUS
associated to a Factor I mutation
Study Time
Gender Age at HUS
(first Familial between Factor I Effect of Outcome after
of HUS recurrence
author, HUS HUS and mutation mutation transplantation
patient onset after TR
year) dialysis #
Fremeaux-
Graft failure secondary
Bacchi, F No 26 years ? G1666A Trp528Stop Yes *
to HUS recurrence *
2004
Kavanagh,
2005 Graft failure secondary
F No 32 years No recovery G463A Trp127Stop Yes
to HUS recurrence
Premature Graft failure secondary
M No 33 years No recovery 922delC Yes
Stop to HUS recurrence
# irreversible loss of renal function during the acute phase= No recovery
* disease recurrence and graft failure for recurrence both after the first and the second transplant

76. Outcome of Renal Transplantation
in patients with non-Stx-HUS:
prognostic significance of genetic background
• The aim of this study was to identify possible prognostic factors for
outcome of RT by focusing on HUS-associated genetic abnormalities
• The presence of a factor H (CFH) mutation was associated with a
high incidence of graft failure: 77.8% vs. 54.9% in patients without
CFH mutation
• In most patients CFH-positive, the disease recurred on the
transplanted kidney within the 1st yr after surgery.
• Similar results were seen in patients with a factor I (IF) mutation.
• In contrast graft outcome was favourable in all patients carrying a
membrane cofactor protein (MCP) mutation.
Bresin et al, CJASN, 2006

77. • Genotyping for CFH, MCP and IF should be performed in
patients with ESRD secondary to non-Stx-HUS before
transplantation.
• Patients with a CFH mutation are at high risk of graft failure
and the same applies to patients with an IF mutation.
• In contrast, graft outcome seems to be good in patients
with MCP mutations.
Bresin et al CJASN 2006

78. Fattore H e Fattore I
Prodotti principalmente dalle cellule del
fegato raggiungono la circolazione
Fattore H
Fattore I

79. Outcome del trapianto renale in pazienti con
mutazione del gene MCP (Membrane Cofactor Protein)
MCP
•MCP è una proteina di
transmembrana altamente espressa
nel tessuto renale
•La frequenza delle mutazioni del
gene MCP varia dal 5 al 14% dei
pazienti Prodotto principalmente dal
rene e legato all’endotelio
•L’outcome del trapianto in pazienti
con mutazione del gene MCP è più
favorevole

80. • Mutations in genes encoding complement regulatory
proteins have been recently reported both in familial and in
sporadic cases:
– Factor H
– Membrane Cofactor Protein
– Factor I
• The underlying genetic abnormality, if any, remains
unknown in almost half of non-Stx-HUS patients.
Alterations in other genes encoding for complement
regulatory proteins could be involved in determining
predisposition to the disease.

81. CASE REPORT
On August 15, 1988 B.L, a 21-year-old-man was admitted
to the Unit of Nephrology of Bergamo Hospital because of:
- fever - aphasia
- jaundice - migrating paresthesias
- confusion - visual abnormalities
Laboratory findings
- Hct: 27%
- LDH: 2343 I.U./L
- Platelet count: 27 x 103/µl
Diagnosis: TTP
Treatment: Plasma exchange
Outcome: Full recovery of the acute episode

82. CLINICAL COURSE - 1
Previous history
At birth:
- jaundice, Coombs-negative hemolysis, thrombocytopenia
clinical diagnosis: neonatal jaundice
- whole-blood exchange transfusion
- recovery
Age 3, 4, 5, 15 years:
- recurrent episodes of thrombotic microangiopathy and acute
renal failure associated with respiratory tract infections
- recovery with blood transfusions
No family history of TMA nor of renal disease
Unrelated parents

83. Since August 1988…
Almost 200 recurrences of TTP
Recovery of acute episodes with plasma therapy
Progressive renal function deterioration
Started chronic dialysis (March 3, 2001)
Persistency of monthly recurrences with predominant
gastrointestinal symptoms and occasional gastrointestinal
bleeding

84. PLASMA INFUSION/REMOVAL IN FAMILIAL AND RECURRENT HUS/TTP
200 200 200
Platelet count (x 1000/mm 3)
30 30 30
0 0 0
200 200 200
30 30 30
0 0 0
1 3 6 9 1 3 6 9 1 3 6 9 days
Plasma removal Plasma infusion
Ruggenenti et al., Am J Kidney Dis, 1993