1. Farmaci biologici e sistema
nervoso: nuove e vecchie
conoscenze
Dott. Roberto Cavallo
Neurologia/CMID
Ospedale S. G. Bosco

2. Quali farmaci biologici ?
Anti-TNF alfa
– Lenercept
– Etanercept
– Infliximab
– Adalimumab
Rituximab
Natalizumab
Alemtuzumab
Efalizumab
Bevacizumab

3. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
Neurite ottica
CENTRALE
Sclerosi multipla
Polineuropatia demielinizzante
– Guillain Barré
PERIFERICA
– CIDP
– MMN

4. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
centrale
Inizi anni ’90 dimostrazione della presenza
di TNFα nelle placche di demielinizzazione
(Selmaj KW & Raine CS Ann Neurol 1988; 23:339)
Effetto positivo degli anti-TNFα su EAE
(Selamj KW, Raine CS & Cross AH Ann Neurol 1991; 30: 694)
Fine anni ’90 parte studio multicentrico con
Lenercept che però viene interrotto a 24
settimane perché nei pazienti trattati
aumenta il tasso delle ricadute (p = 0,0006)
(Neurology 1999;53:457)

5. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
centrale
Nel 2001 vengono segnalati 19 casi di
demielinizzazione del SNC in corso di
terapia con etanercept ed infliximab in
pazienti con artrite reumatoide e psoriasica
dopo trattamento medio di 5 mesi (Mohan N et al
Arthritis Rheum 2001; 12:2862)
Negli anni successivi segnalazioni per
adalimumab

6. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
centrale - sintomatologia
Parestesie
Neurite ottica
Diplopia
Emiparesi
Disturbi cerebellari
Disturbi del linguaggio

7. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
centrale - diagnosi
- Iperintensità nelle sequenze T2
sia in encefalo che in midollo
- Talora lesioni assumenti mdc
- Non sempre rispettati i criteri
di Barkhof e di Mc Donald
Talora presenza di bande
oligoclonali nel liquor

8. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
centrale - trattamento
Sospensione del farmaco sospetto
Bolo di steroidi, specie nella neurite ottica
Se diagnosi di sclerosi multipla secondo i
criteri di Mc Donald il trattamento sarà
quello per la sclerosi multipla

9. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
centrale
ipotesi patogenetiche
Mancato ingresso del farmaco nel SNC
Aumento dell’autoreattività dei linfociti T
Alterazione del network citochinico ( γ IFN)
Mancato effetto pro-rimielinizzante
Riattivazione di infezione latente
Aumento della funzione dell’APC e della funzione
signalling del T-cell Receptor
Riduzione dell’apoptosi dei linfociti T autoreattivi
Fromont A. et al Cytokine 2009; 45:55
Magnano, Robinson & Genovese Clin Exp Rheumatol 2004; 22:S134

10. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
centrale: ma
L’incidenza annuale della sclerosi multipla
nella popolazione generale è superiore a
quella dei nuovi casi indotti da terapia anti-
TNFa
L’incidenza di malattie infiammatorie
croniche è più alta nella sclerosi multipla
rispetto al resto della popolazione (OR=2.6,
95% C.I. 1,23-7,66) Midgard R et al. Acta Neurol Scand 1996;93:322

11. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
periferica
Estremamente rara (< 30 casi riportati)
Quadri sia acuti che subacuti progressivi
Talora ricadute nonostante la sospensione
del farmaco
In genere vengono controllate con
l’infusione di Ig ev o con PEX

12. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
periferica – quadro clinico
Astenia, areflessia, parestesie/ipoestesia
Atassia sensoriale, oftalmoparesi
Progressione rapida o subacuta
Diagnosi
– Elettromiografia
– Esame del liquor
– Ricerca anticorpi antinervo

13. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
periferica – ipotesi patogenetiche
Persistenza della reattività T-cellulare
mielinospecifica
Riduzione dell’apoptosi dei linfociti T
autoreattivi
Generico disequilibrio del sistema immune
Forse ischemia (specie nelle MMN acute)
Maggiore suscettibilità ad infezioni virali
Mancato effetto protettivo del TNF sulla
mielina
Stubgen JP Muscle Nerve 2008; 37:281
Lozeron P et al Arch Neurol 2009; 56: 490

14. Anti-TNFα
Anti-TNFα: demielinizzazione
periferica - ?????
Sono stati effettuati trial con etanercept in
pazienti affetti da CIDP con buoni risultati
(Chin RL & Latov N J Neurol Sci 2003; 210:19)
Casi di mononeuropatia multipla in corso di
Crohn e di Artrite reumatoide in cui la
neuropatia è migliorata con infliximab

15. Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy
PML
Rara e spesso fatale malattia
demielinizzante del SNC

16. Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP
Brain 1958; 81: 93-127

17. Zu Rhein GM, Chou S.-M. - Science 1965; 148:1477-1479

18. Ann Intern Med. 1971 Jul;75(1):77-81. Dimostrazione JCV
Progressive multifocal leukoencephalopathy after renal
transplantation. Demonstration of Papova-like virions.
Manz HJ, Dinsdale HB, Morrin PA.
Neurology. 1975 Jul;25(7):664-8. 1°caso con immunosoppressori
Progressive multifocal leukoencephalopathy: a complication of
immunosuppressive treatment.
Sponzilli EE, Smith JK, Malamud N, McCulloch JR.
Ital J Neurol Sci. 1996 Oct;17(5):363-6. 2°caso descritto in Italia
Progressive multifocal leukoencephalopathy during cyclosporine treatment.
A case report.
Gentile S, Sacerdote I, Roccatello D, Giordana MT.

19. PML
Epidemiologia
Incidenza nella popolazione: ?
Dal 1958 al 1984: 230 casi
– Malattie linfo e mieloproliferative (68 %)
– Immunodeficienza (16 %)
Dal 1985 incidenza aumenta di 20 volte
– Immunodeficienza (> 90%)
AIDS (90 % negli USA)
Popolazione non-HIV
– 55% neoplasie ematiche
– 15 % malattie infiammatorie croniche
– 9 % sarcoidosi
– 7 % trapiantati
– 14 % altro
Mai associazione con sclerosi multipla

20. PML = JCV
JCV Mad-1: virus a DNA doppia elica,
PAPOVA-Virus, Polyomavirus
Omologo per 75% al BK virus
Contatto con il virus già in età infantile
Più del 90% della popolazione adulta sana è
portatore di anticorpi anti JCV

21. Si attiva in caso di deficit di immunosorveglianza
cellulare (riduzione CD4+ o del rapporto CD4/CD8)
Oligodendrociti
DEMIELINIZZAZIONE

22. PML: sintomatologia
Disturbi cognitivi
Emiparesi
Atassia
Disartria
Disturbi di sensibilità
Crisi epilettiche
Oftalmoplegia
Mai coinvolgimento dei nervi ottici o del midollo

23. PML: Diagnosi
Risonanza magnetica (encefalo e
midollo)
Esame del liquor
– Esame chimico-fisico normale
– Ricerca JCV-DNA con PCR
Sensibilità 72-92 %
Specificità 92-100 %
– Biopsia cerebrale
Sensibilità 64-96 %
Specificità 100 %
Rischio mortalità 2,9 %
Rischio morbilità 8,4 %
Sabath BF & Major EO – 2002; 186:S180

24. PML: Risonanza Magnetica
Lesioni iperintense
nelle sequenze T2 e
FLAIR
– sostanza bianca
sottocorticale
– Prevalentemente
sovratentoriali
– Talamo e nn. Base
Non assumono m.d.c.

25. PML: Trattamento
Rapida ricostituzione sistema
immunitario
– Plasmaferesi
– HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy)
Mirtazapina (blocca i recettori 5HT2A)
Meflochina (attiva in vitro contro JCV)
IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome):
compare dopo plasmaferesi ed ha un significato
prognostico favorevole

26. PML: patogenesi
Natalizumab (anticorpo anti α4β1integrina)
– Impedisce il passaggio di linfociti effettori nel SNC
– Ridurrebbe l’immunosorveglianza cellulare
– Aumenta il numero di linfociti immaturi circolanti (potrebbero
contenere JCV)
Primi casi nel 2005
Il rischio aumenta con il numero delle infusioni
Attualmente sono segnalati 14 casi. Il tasso generale di
sviluppo di PML al di sotto di 1 caso per 1.000 pazienti.
Per coloro che hanno ricevuto almeno 24 infusioni è di
0.4-1.3 per 1000 pazienti.

27. PML: patogenesi
Rituximab (anticorpo anti-CD20)
– Mancata attivazione dei linfociti T B-mediata
Nelle malattie linfoproliferative l’uso del
rituximab sembra ritardare la comparsa di
PML (Garcia-Suarez J et al Am J Hematol 2005; 80: 271)
Spesso è utilizzato in associazione

28. PML: che cosa fare?
Non ci sono test predittivi per individuare
individui a rischio
Sorveglianza clinica fondamentale per
diagnosi precoce
Trattamento precoce

29. In Italia programma di stretta
sorveglianza per l’utilizzo
del natalizumab
…come in altri stati (TOUCH)

30. Grazie per l’attenzione !