Diabetes Mellitus 2 y Prevención Cardiovascular y Renal i-SGLT2

1. Diabetes Mellitus 2 y Prevención
Cardiovascular y Renal
i-SGLT2 Dra Pilar Valencia

2. El paciente con DM2,
no solo cuestión de HbA1c…
3. Gallwitz B. The Cardiovascular Benefits Associated with the Use of Sodium-glucose Cotransporter 2 Inhibitors – Real-world Data. European Endocrinology. 2018;14(1):17–23
4. Iglay K, Hannachi H, Howie PJ, et al. Prevalence and co-prevalence of comorbidities among patients with type 2 diabetes mellitus, Current Medical Research and Opinion. 2016;32(7):1243-1252
97,5% 88,5%
de los pacientes con DM2 presentaban
al menos una comorbilidad4
de los pacientes con DM2 presentaban
al menos dos comorbilidades4
La DM2 está asociada con numerosas comorbilidades que reducen
significativamente la calidad de vida, aumentan la mortalidad
y complican las decisiones de tratamiento3

3. Perfil del paciente con diabetes tipo 2
HbA1c
7,2
Obesidad
50%
TABACO
22%
HTA
78%
DLP
76%
Edad
68 años
Duración
DM
8 años
Varones
54%
Mata-Cases M, et al. BMJ Open 2016 Oct 5; 6 (10): e012463. Álvarez-Guisasola F; Orozco Beltrán D, Navarro Pérez J, Grupo DM semFyC. Resultados Proyecto
OBNIDIAB. SemFYC. Diciembre, 2016. Disponible en <https://www.semfyc.es/wp-content/uploads/2016/12/Resultados-proyecto-OBINDIAB_Orozco.pdf>.
Illustrations: ©2007 GCT II Solutions and Enterprises Ltd. O/A Headcan for unlimited reproduction rights in slide kits.

4. Diabetes y Enfermedad Cardiovascular
La enfermedad cardiovascular es responsable
de hasta un 75% de las muertes de las
personas con diabetes.7
7. Mediavilla J. Diabetes y riesgo cardiovascular. SEMERGEN. 2014; 30(Supl. 1):68-69
8. Lundberg V, Stegmaur B, Asplund K, et al. Diabetes as a risk factor for myocardial infarction: population and gender perspectives. J Intern Med. 1997 Jun;241(6):485-92.
9. Air EL & Kissela BM. Diabetes, the Metabolic Syndrome, and Ischemic Stroke. Epidemiology and possible mechanisms. Diabetes Care. 2007;30(12):3131-3140.
10. American Heart Association. http://www.heart.org/en/health-topics/diabetes/why-diabetes-matters/cardiovascular-disease--diabetes. Ultimo acceso: Septiembre 2018
Los datos de epidemiología refuerzan la fuerte relación entre diabetes y la
enfermedad CV, así el paciente que padezca DM2 presenta:
3
5
x 2,9x
aumento en el riesgo
de sufrir primer
infarto de miocardio8
aumento en el riesgo
de sufrir un
ictus9 x 2-4
aumento en el
riesgo de
muerte CV10

5. En las consultas, dos perfiles de pacientes según Riesgo Cardiovascular
Pacientes en
Prevención Primaria4
Pacientes en
Prevención Secundaria4
Personas con factores de riesgo que
todavía no han desarrollado manifestación
clínica de enfermedad cardiovascular11
Personas con antecedente de enfermedad
coronaria, enfermedad cerebrovascular, o
enfermedad vascular periférica11
21,6%78,4%
4. Iglay K, Hannachi H, Howie PJ, et al. Prevalence and co-prevalence of comorbidities among patients with type 2 diabetes mellitus, Current Medical Research and Opinion. 2016;32(7):1243-1252
11. Organización Mundial de la Salud. Prevención de las enfermedades Cardiovasculares.2008
ECV: Enfermedad Cardiovascular

6. Manejo del Riesgo de
Enfermedad Cardiovascular12
12. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in diabetes 2018. Diabetes Care 2018; Vol. 41(Suppl. 1).
Se observan grandes beneficios cuando
se abordan múltiples factores de riesgo
cardiovascular simultáneamente.
Los factores de riesgo cardiovascular deben
evaluarse sistemáticamente al menos
anualmente en todos los pacientes con diabetes.
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica
(ASCVD), definida como enfermedad coronaria,
enfermedad cerebrovascular o enfermedad
arterial periférica, es la principal causa de
morbilidad y mortalidad en personas con
diabetes y es el principal contribuyente a los
costes directos e indirectos de la diabetes.

8. Efficacy data from representative Phase III studies of
dapagliflozin, canagliflozin, and empagliflozin
Drug Design, Development and Therapy 2014:8 1335–1380

9. Drug Design, Development and Therapy 2014:8 1335–1380
Hypoglycemia data from representative Phase III studies
of dapagliflozin, canagliflozin, and empagliflozin

10. i-SGLT2 contribuyen a la
disminución de la presión arterial1,2
1. Ficha técnica de FORXIGA. 2. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223–2233.

11. ¿Porqué estudios de Seguridad Cardiovascular en
Diabetes Mellitus 2?
2007 2008 2012
Nuevos Requisitos de
FDA,
en relación a la Seguridad
Cardiovascular de los
nuevos antidiabéticos28
Nuevos requisitos EMA
Nuevos antidiabéticos deben
demostrar Seguridad CV
mediante un metaanálisis y un
estudio clínico de Seguridad
Cardiovascular29
Rosiglitazona finalmente fue
retirada de la UE26
Rosiglitazona se asoció con
aumento significativo del
IAM y aumento de la
muerte CV25
En el estudio ACCORD: la
terapia intensiva se asoció con
aumento en la mortalidad por
todas las causas27
HR: 1.22
(95% IC: 1.01, 1.46; P = 0.04)
HR: hazard ratio; IC: Intervalo Confianza FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicines
Agency.
25. Nissen S et al. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71.
26. AEMPS. Nota Informativa Rosiglitazona: Suspensión de comercialización. Ref: 2010/12. 23 September 2010
27. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
28. FDA. Guidance for Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER). December 2008
29. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. CPMP/EWP/1080/00. 2012.

12. Primary outcome:
3-point MACE
12
HR 0.86
(95.02% CI 0.74, 0.99)
p=0.0382*
Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio.
* Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)
-14%

13. CV death
13
HR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001
Cumulative incidence function. HR, hazard
ratio
-38%

14. Reyes&Moreno-Pérez
3 point MACE & 4 point MACE
Death from Any Cause
Hospitalization for Heart Failure
Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28
Estudio EMPAREG-OUTCOME
-32%
-35%

15. Reyes&Moreno-Pérez
Number needed to treat (NNT) to prevent one death
across landmark trials in patients with high CV risk
1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89,
http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm;
2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53,
http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm
Simvastatin1
for 5.4 years
HighCVrisk
5%diabetes,26%hypertension
1994 2000 2015
Pre-statin era
High CVrisk
38%diabetes,46%hypertension
Ramipril2
for 5 years
Pre-ACEi/ARB era
<29% statin
Empagliflozin
for 3 years
T2DM withhighCVrisk
92%hypertension
>80%ACEi/ARB
>75% statin
“One Small Step for Empagliflozin,
One Giant Leap for Diabetology”
Positive answers - Empagliflozin
Is safe in high-risk CV with T2DM and improves CV outcomes
Can be used safely in combination with other vascular-
tropic drugs
Can be used for prevention of CVD
Does not increase the risk of euDK or bone fractures
Unanswered questions - Empagliflozin
Is the beneficial effect a class effect?
What are the mechanisms that account for the
potential to reduce CV outcomes?
Is the beneficial CV effect relevant to patients with T2DM
and low CV risk, and to patients with T1DM?
Can empagliflozin be prescribed in acute coronary
settings?
Can empagliflozin be considered an adjuvant
preventive therapy for CVD?
Estudio EMPAREG-OUTCOME

16. Los pacientes se clasifican en bajo, intermedio, alto y muy alto riesgo CV
basándose en los resultados del Score TRS 2º P, que incluye:
• Insuficiencia cardiaca, HTA, edad > 75 años, DM, antecedente de ictus, by-pass
coronario, enfermedad arterial periférica, eGFR < 60ml/min/1.73m2, tabaquismo, IAM
previo.
Conclusiones:
• Empagliflozina ha demostrado la reducción de mortalidad y de
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en todo el espectro de riesgo CV.
• El tratamiento con empagliflozina podría beneficiar a pacientes diabéticos
independientemente del grado de riesgo CV
Primary outcome:
3-point MACE

17. Reyes&Moreno-Pérez
17
-14%

18. Reyes&Moreno-Pérez
18
-13%
-15%
-10%
-13%

19. Reyes&Moreno-Pérez
-33%
-22%

20. Reyes&Moreno-Pérez

21. • Con el deterioro de la función renal, disminuyen los efectos sobre HbA1c,
pero se mantienen los efectos sobre el peso, TA y albuminuria
• Los efectos de canagliflozina a nivel CV, renal y de seguridad son
consistentes a lo largo de los diferentes niveles de función renal
• Posible heterogenicidad para ictus fatal /no fatal.

22. CV outcomes data for SGLT2 inhibitors are building
MACE, major adverse cardiovascular event (CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke); MI, myocardial infarction; hHF
hospitalization for heart failure.
Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117–2128; Neal B, et al. N Engl J Med 2017 377:644-57
-0.5 0.5 1.5
Outcome
MACE (3-point)
hHF
HR (95% CI)
0.86 (0.74, 0.99)
0.65 (0.50, 0.85)
Favors empagliflozin Favors placebo
EMPA-REG OUTCOME
Established CVD: 99%
-0.5 0.5 1.5
Outcome
MACE (3-point)
hHF
HR (95% CI)
0.86 (0.75, 0.97)
0.67 (0.52, 0.87)
Favors canagliflozin Favors placebo
CANVAS
Established CVD: 66%
Demonstrated a significant reduction in
CV events in patients receiving
empagliflozin
Demonstrated a significant reduction
in CV events in patients receiving
canagliflozin
Two SGLT2 studies demonstrate a reduction in both MACE and heart failure endpoints

23. TGFe: tasa de filtración glomerular estimada; PBO: placebo.
Gráfica A de la figura 4 del artículo de Perkovic et al. Efectos de canagliflozina versus placebo sobre la TFGe a lo largo del Programa
CANVAS. Para ver la figura completa, ver la diapositiva siguiente
34. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):691-704.
Programa CANVAS
Parámetros Renales – Función
Renal

26. In CVD-REAL, SGLT2 inhibitors were associated
with reductions in CV endpoints in a population
earlier in their CV risk continuum
aPrevious event of myocardial infarction, stroke, unstable angina, heart failure or atrial fibrillation
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease;; hHF, hospitalization for heart failure; HR,
hazard ratio; MACE, major adverse cardiac event; SGLT2, sodium–glucose co-transporter 2; oGLD, other glucose-
lowering drug
1. Kosiborod M., et al. Circulation 2017;136:249–259; 2. Persson F, et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:344-351
-0.5 0.5 1.5
Outcome N No. of events HR (95% CI)
Favors SGLT2 inhibitor Favors oGLD
All-cause
death
hHF
All-cause
death or hHF
215,622
309,056
215,622
1334
961
1983
0.49 (0.41, 0.57)
0.61 (0.51, 0.73)
0.54 (0.48, 0.60)
All-cause death and hHF
for SGLT2 inhibitors vs oGLDs1
 13% of patients in both cohorts had
established CVD suggesting they
were earlier in the CV risk
continuum compared to EMPA-REG
and CANVAS

29. Davies MJ. Diabetes Care.
2018 Dec;41(12):2669-2701