Resultados de la inhibición de PCSK9: ¿qué vamos a conseguir?

Guías de tratamiento de las dislipemias: ¿estamos al nivel?
Dr. Iñaki Lekuona
Sº Cardiología HGU
Osakidetza
inaki.lekuonagoya@osakidetza.eus
@inaki1954
Eficacia de los inhibidores de PCSK9
en la reducción de LDL y en la
consecución de objetivos de control

a: GISSI Prevenzione b: ALLHAT-LLT c: ALERT d:LIPS e:AFCAPS/TexCAPS f:CARE; g:LIPID
h: PROSPER i: ASCOT-LLA j: WOSCOPS k:Post CABGC l:CARDS m:HPS2 n:4S
IMPROVE-IT vs CTT
N Engl J Med 2015;372:2387-97
RR 22% ECV
RR 10% M

LDL-C y EVENTOS CARDIOVASCULARES
Cleveland Clinic Journal of Medicine 2014
Relación lineal entre el descenso de LDL-c y la reducción % de ECV
IMPROVE-IT
RIESGO RESIDUAL
RESPUESTA INADECUADA
INTOLERANTES
ESTATINAS
HFH

Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M 2015
EVOLOCUMAB
ALIROCUMAB
BOCOCIZUMAB
DESARROLLO CLÍNICO

Estudios abiertos de fase 2 y 3 aleatorizados con 4.465 pacientes
140 mg every 2 w or 420 mg plus standard therapy or standard therapy alone
OSLER TRIALS
N Engl J Med 2015;372:1500-9

N Engl J Med 2015;372:1500-9
NNT = 81

EFECTOS ADVERSOS
OSLER
N Engl J Med 2015;372:1500-9

EVOLOCUMAB:LAPLACE-TIMI57
Giugliano RP et al JACC 2015;65:2638-2651

ALIROCUMAB: CAMBIOS LDL-c CON DIFERENTES DOSIS
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehv174

2.341 PACIENTES DE ALTO RIESGO LDL-c>70 mg/dl y tratamiento con MDT
estatinas con ó sin otros hipolipemiantes, aleatorizados 2:1 Alirocumab 150 mg
cada 15 días durante 78 semanas ó placebo.
Objetivo primario de eficacia porcentaje de cambio en el nivel de LDL-c calculado
desde el nivel basal hasta la semana 24
ODYSSEY LONG TERM
N Engl J Med 2015;372:1489-99

N Engl J Med 2015;372:1489-99
61% 57.9%

ODISSEY LONG TERM
Post hoc analysis, there was evidence of a reduction in CV events N Engl J Med 2015;372:1489-99

ODISSEY LONG TERM
N Engl J Med 2015;372:1489-99Post hoc analysis, there was evidence of a reduction in CV events

CARACTERÍSTICAS BASALES

EVENTOS CV EN RELACIÓN AL PORCENTAJE DE CAMBIO
DEL LDL-C
A total of 107 ASCVD events were reported: 22
CHD deaths, 64 non-fatal MI, 17 ischemic
stroke, and 4 unstable angina
median time to event: 36 weeks

Safety summary from the 10 trials used in this analysis
Poster presented at the American College of Cardiology 65th Annual Scientific Session, April 2–4
2016, Chicago, IL, USA

Poster presented at the American College of Cardiology 65th Annual Scientific Session,
April 2–4 2016, Chicago, IL, USA
-Relación directa entre la mayor reducción porcentual de LDL-c y
un menor número de eventos CV
-Las reducciones adicionales en torno a un 50-60% con Alirocumab
fueron observadas, en la mayoría de los casos con dosis estándar
de estatinas
-Las limitaciones incluyen pequeño número de ECV y que el
análisis no estaba pre-especificado y por tanto sólo es generador
de hipótesis
-ODYSSEY OUTCOME(18.000 p) nos dará la respuesta
CONCLUSIONES del registro

Robinson J et al International Symposium on Atherosclerosis, Amsterdam 2015

EFECTO DE ALIROCUMAB EN LOS NIVELES Lp(a)
Gaudet D. ESC 2015 Poster 5980

)
ODYSSEY FH I, n= 486
LDL-c 144.7 mg/dl a 57.9 mg/dl
FH II, n= 249ODYSSEY
LDL-c 134.6 a 67.7 mg/dl
Discontinuación 3.5%
Reacciones locales 11.5%
Eur Heart J. 2015 Nov 14;36(43):2996-3003

Efficacy of Alirocumab in Heterozygous Familial
Hypercholesterolemia or High CV Risk Populations:
Pooled Analyses of Eight Phase 3 Trials

REDUCCIÓN LDL-C A LAS 24 SEMANAS
PORCENTAJE DE PACIENTES EN OBJETIVO

MODIFICACIÓN DE LIPOPROTEINAS
Notable mejoría del perfil de lipoproteínas aterogénicas

EFECTOS ADVERSOS

Ezetimibe
n = 125
INTOLERANTES A ESTATINA:ODYSSEY ALTERNATIVE
• % decrease in LDL-C levels at 24 weeks from baseline
for Alirocumab vs. Ezetimibe: 45% vs. 14.6%, difference
30.4%, p < 0.0001
• Absolute ↓ in LDL from baseline: 84 vs. 33 mg/dl
• LDL-C <100 mg/dl: 61% vs. 10%, p < 0.0001
• Muscle-related side effects: 32.5% vs. 41.1%, p = 0.096
Trial design: Patients with statin intolerance were randomized in a 2:2:1 fashion to either self-
administered Alirocumab 75 mg SC Q2W, Ezetimibe 10 mg daily, or Atorvastatin 20 mg daily.
Folllow-up 24 weeks.
Results
Conclusion
Presented by Dr. Patrick M. Moriarty at AHA 2014
Alirocumab
n = 126
% decrease in LDL-C at 24 weeks from
baseline
• Alirocumab is superior to Ezetimibe in lowering
LDL-C levels and achieving target levels in statin-
intolerant patients, with a lower risk of muscle-
related side effects
% 45
14,6
0
50
100
p < 0.0001
ALIROCUMAB SUPERIOR A EZETIMIBA REDUCIENDO LDL-C DE FORMA SEGURA

INTOLERANTES A ESTATINA GAUSS-3
ACC 2016Presented by S. Nissen
REDUCCIÓN LDL-c CONSECUCIÓN OBJETIVOS
EVOLOCUMAB SUPERIOR A EZETIMIBA REDUCIENDO LDL-C DE FORMA SEGURA

RETOS INHIBIDORES PCSK9
Coste-efectividad
Adherencia a las
inyecciones
Seguridad a largo plazoReducción de eventos CV

2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway
Patient Populations Addressed: 4 Statin Benefit Groups
Adults ≥ 21 years of age
with clinical ASCVD, on
statin for secondary
prevention
Adults ≥ 21 years of age
with LDL-C ≥ 190 mg/dL
(not due to secondary
modifiable causes), on
statin for primary
prevention
Adults aged 40-75 years
without ASCVD but with
diabetes and LDL-C 70-
189 mg/dL, on statin for
primary prevention
Adults aged 40-75 years
without clinical ASCVD
or diabetes, with LDL-C
70-189 mg/dL and an
estimated 10-year risk for
ASCVD of ≥ 7.5%, on
statin for primary
prevention
Factors to Consider
• Adherence and Lifestyle
• Statin Intolerance
• Control of other risk factors
• Clinician-patient discussion regarding potential benefits, potential harms, and patient preferences regarding
addition of non-statin medications
• Percentage of LDL-C reduction (may consider absolute LDL-C level achieved)
• Monitoring of response to therapy, adherence and lifestyle
Optional Interventions to Consider
• Referral to lipid specialist
• Ezetimibe
• Bile Acid Sequestrants
• PCSK9 inhibitors
• Mipomersen, lomitapide, LDL apheresis may be considered by lipid specialist for patients
with familial hypercholesterolemia
Special populations not included in 1 of the 4 statin benefit groups were considered separately (e.g. heart failure, maintenance hemodialysis, women considering pregnancy
or already pregnant)
JACC 2016

JACC 2016

PCSK9i Recommendations Summary
JACC 2016

DOCUMENTO DE CONSENSO SEA: I-PCSK9

FINANCIACIÓN I-PCSK9 EN ESPAÑA
IPT MS 2016
a) Pacientes con Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) no controlados (definido como C-
LDL superior a 100 mg/dl) con la dosis máxima tolerada de estatinas
b) Pacientes con Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) no controlados (definido como C-
LDL superior a 100 mg/dl) con la dosis máxima tolerada de estatinas
c) Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad
cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) no controlados (definido como C-LDL
superior a 100 mg/dl) con la dosis máxima tolerada de estatinas
d) Cualquiera de los pacientes de los grupos anteriores que sean intolerantes a las estatinas o en los
que las estatinas están contraindicadas y cuyo C-LDL sea superior a 100 mg/dl.

FINANCIACIÓN I-PCSK9 EN ESPAÑA
a) Pacientes con Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) no controlados (definido
como C-LDL superior a 100 mg/dl) con la dosis máxima tolerada de estatinas;
b) Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad
cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) no controlados (definido como C-
LDL superior a 100 mg/dl) con la dosis máxima tolerada de estatinas;
c) Cualquiera de los pacientes de los grupos anteriores que sean intolerantes a las estatinas o
en los que las estatinas están contraindicadas y cuyo C-LDL sea superior a 100 mg/dl.
IPT MS 2016

CONCLUSIONES
1.-Existen en práctica clínica grupos de pacientes: Riesgo residual lipídico tras SCA, Intolerantes a
estatinas o pacientes con Hipercolesterolemia familiar que no pueden alcanzar los objetivos de LDL-c
2.-Los I-PCSK9 han demostrado ser eficaces, seguros y producir reducciones de LDL-c hasta ahora
desconocidas así como alcanzar los objetivos en un mayor nº de pacientes
3.-Los I-PCSK9 apuntan a una disminución de la morbimortalidad CV que deberá ser refrendada por
los estudios en marcha
4.-Las guías del colesterol ACC han incorporado el concepto de objetivo de LDL-c con tratamiento
estatínico y no estatínico como la Ezetimiba y los I-PCSK9
5.-Las diferentes sociedades científicas han comenzado a posicionarse en relación a los I-PCSK9 y el
Ministerio de Sanidad ha emitido el IPT para su financiación por el SNS

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