Mieloma multiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué?

Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué
es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz
Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular!
¿Qué es necesario vigilar y por qué?!
Ramón García Sanz
Hospital Universitario de Salamanca
Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
Módulo II - Cáncer y riesgo cardiovascular:
necesidad de equipos multidisciplinares

Mieloma Múltiple
Enfermedad causada por la presencia de una proliferación maligna de células
plasmáticas con capacidad para producir paraproteína monoclonal y causar
alteraciones clínicas en forma de hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, o
lesiones óseas (CRAB: Calcium, Renal, Anemia, Bone).
Electroforesis de Proteínas
Suero
albúmina alfa1 alfa2 Beta Gamma
MIELOMA
Rajkumar et al, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48

Electroforesis de Proteínas
Suero: PT -> 14,02
MIELOMA
Causas de CVD
Hipercalcemia
Insuficiencia
Renal
Anemia
HiperviscosidadEdad avanzada

Mieloma Múltiple: Edad
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html

Prevalence of CVD in MM in US population (2012-2014): Adjusted risk ratio
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
1,00
Lenihan et al, ASH 2016. Blood 2016 128:4794

Summary of cardiovascular adverse drug reactions and agents in MM

Cardiactamponade
Cardio-pulmonaryarrest
Cardiacfibrillation
Atrialfibrillation
Atrialflutter
Cardiacfailure
Cardiacdysfunction
Cardiacarrest
Arrhythmia
Tachycardia
Sinustachycardia
Palpitations
Anginapectoris
Pericarditis
Pericardialeffusion
Cardiomyopathy
Cardiotoxicity
Myocardialinfarction
Myocardialischemia
Myocarditis
↓ejectionfraction
QTprolongation
ECGchanges
Ventriculardysfunction
Ventricularextrasystoles
Bradycardia
Hypertension
Hypotension
Hypertensivecrisis
Orthostatichypotension
Cerebrovascularaccident
VenousThromboEmbolism
Deepveinthrombosis
Hemorrhage
Shockhemorrhage
Thrombophlebitis
Circulatorycollapse
Phlebitis
Phlebosclerosis
Flushing
Hematoma
Poorperipheralcirculation
Vasculitis
Hyperemia
Ecchymosis
Doxorubicin
PL Doxorubicn
Bortezomib
Carfilzomib
Lenalidomide
Thalidomide
Pomalidomide
Daratumumab
Elotuzumab
Cyclophosphamide
Bendamustine
Panobinostat
Plummer et al, Blood Cancer Journal ( 2019)9 :26
Reported
0.1-1%
Reported
1-10%
Reported
>10%

Tratamiento utilizado en MM
•  Antraciclinas: doxorrubicina, doxorrubicina liposomal
•  Inhibidores de proteasomas: bortezomib, carfilzomib, ixazomib
•  Inmunomoduladores: Talidomida, Lenalidomida, Pomalidomida
•  Anticuerpos monoclonales: Anti-SLAM7, anti-CD38
•  Corticosteroides: Dexametasona, Prednisona
•  Alquilantes: melfalán, bendamustina, ciclofosfamida
•  Inhibidores de histona deacetilasa: panobinostat
•  Radioterapia Subrayados, con aprobación en España
Plummer et al, Blood Cancer Journal ( 2019)9 :26

Balance Riesgo / Beneficio
Eficacia Toxicidad

Depresión de la contractilidad

Nebigil & Désaubry. Front Pharmacol. 2018; 9:1262
VAD
DVD, DVd,DPLVd
PAD
PACE
VDL-PACE
Myeloma

Chemotherapy agents Incidence (%)
Anthracyclines (dose dependent)
Doxorubicin (Adriamycin)
•  400 mg/m2
•  550 mg/m2
•  700 mg/m2
3–5
7–26
18–48
Idarubicin (>90 mg/m2) 5–18
Epirubicin (>900 mg/m2) 0.9–11.4
Mitoxantrone >120 mg/m2 2.6
Liposomal anthracyclines (>900) 2
Alkylating agents
Cyclophosphamide 7–28
Ifosfamide
•  <10 g/m2
•  12.5–16 g/m2
0.5
17
Antimetabolites
Clofarabine 27
Antimicrotubule agents
Docetaxel 2.3–13
Paclitaxel <1
Chemotherapy agents Incidence (%)
Monoclonal antibodies
Trastuzumab (anti-HER2) 1.7–20.1
Bevacizumab 1.6–4
Pertuzumab 0.7–1.2
Small molecule tyrosine kinase inhibitors
Sunitinib 2.7–19
Pazopanib 7–11
Sorafenib 4–8
Dasatinib 2–4
Imatinib mesylate 0.2–2.7
Ponatinib 3–8
Nilotinib 1
Proteasome inhibitors
Carfilzomib 11–25
Bortezomib 2–5 (NS)
Miscellanous
Everolimus <1
Temsirolimus <1

Zamorano et al, European Heart Journal (2016) 37, 2768-2801
Incidence of Left Ventricular dysfunction with chemotherapy drugs

Hipertensión arterial

Gopal et al. Clin Sci. 2016;130:1763–1779.
Problema paradójico
Retirada de medicación
antihipertensiva
Infecciones, Reacciones
infusionales (AcMo)
HIPOTENSIÓN
Hipertensión

Arritmias

Tipo de arritmia fármaco causante
Bradicardia trióxido de arsénico, bortezomib, capecitabina, cisplatino, ciclofosfamida, doxorubicina,
epirubicina, 5-FU, ifosfamida, IL-2, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, rituximab,
talidomida.
taquicardia sinusal Antraciclinas, carmustina
Bloqueo auriculoventricular Antraciclinas, trióxido de arsénico, bortezomib, ciclofosfamida, 5-FU, mitoxantrona,
rituximab, taxanos, talidomida.
Alteraciones de la conducción Antraciclinas, cisplatino, 5-FU, imatinib, taxanos.
Fibrilación auricular Agentes alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán), antraciclinas,
antimetabolitos (capecitabina, 5-FU, gemcitabina), IL-2, interferones, rituximab,
romidepsina, TKI de moléculas pequeñas (ponatinib, sorafenib, sunitinib, ibrutinib),
inhibidores de la topoisomerasa II (amsacrina, etopósido), taxanos, alcaloides de la vinca.
Taquicardias supraventriculares Agentes alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán), amsacrina,
antraciclinas, antimetabolitos (capecitabina, 5-FU, metotrexato), bortezomib, doxorrubicina,
IL-2, interferones, paclitaxel, ponatinib, romidepsina.
Taquicardia/Fibrilación ventricular Agentes alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida), amsacrina, antimetabolitos
(capecitabina, 5-FU, gemcitabina), trióxido de arsénico, doxorubicina, interferones, IL-2,
metotrexato, paclitaxel, inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib), rituximab,
romidepsin.
Muerte cardíaca súbita Antraciclinas (reportadas como muy raras), trióxido de arsénico (secundario a torsade de
pointes), 5-FU (probablemente relacionado isquemia y espasmos coronarios), interferones,
nilotinib, romidepsina
Zamorano et al, European Heart Journal (2016) 37, 2768-2801
Arrythmias that can be presented as drug Advers Events

Atrial Fibrillation reported in ibrutinib
randomized controlled registration trials
Wiczer, et al, Blood Advances 2017 1:1739-1748

Quimioterápicos que prolongan el QT
Cancer drug agents
Average QT
prolongation (ms)
Increase in
QTc >60 ms (%)
QTc >500 ms (%) Torsade de pointes (%)
Anthracyclines
Doxorubicin 14 11–14 NA NA
Histone deacetylase inhibitors
Depsipeptide 14 20–23.8 NA NA
Vorinostat <10 2.7–6 <1 NA
Tyrosine kinase inhibitors
Axitinib <10 NA NA NA
Bosutinib NA 0.34 0.2 NA
Cabozantinib 10–15 NA NA NA
Crizotinib 9–13 3.5 1.3 NA
Dasatinib 3–13 0.6–3 <1.4 NA
Lapatinib 6–13 11 6.1 NA
Nilotinib 5–15 1.9–4.7 <1.2 NA
Pazopanib NA NA 2 <0.3
Ponatinib <10 NA NA NA
Sorafenib 8–13 NA NA NA
Sunitinib 9.6–15.4 1–4 0.5 <0.1
Vandetanib 36 12–15 4.3–8 Described, % NA
Vemurafenib 13–15 1.6 1.6 Described, % NA
Others
Arsenic trioxide 35.4 35 25–60 2.5

ST
ST
• V5
Cardiopatía isquémica

Formas de presentación de la cardiopatía isquémica
en el enfermo con MM bajo tratamiento
Angina estable Síndrome coronario
agudo
Radioterapia
(lesión endotelial,
trombosis)
FRCV
(HTA)
Antraciclinas
Anti-VEGF
Trombosi
s arterial
Espasmo
coronario
Otros
mecanismos

Miocarditis y pericarditis

Valvulopatías

Hipertensión pulmonar

Enfermedad vascular periférica

Enfermedad Tromboembólica
Venosa

Therapy No prophylaxis
Aspirin
(100-325 mg)
Fixed low-dose
heparin
Full-dose
heparin
LMWH
Thalidomide 4% - - - -
Plus dexamethasone 2-17% - 13–25% 8% -
Plus melphalan - 14% - NA 3%
Plus doxorubicin 10-32% 7% 12–14% NA 8–10%
Plus multiagent chemotherapy 14-58% 14–25% 8% NA 5–24%
Lenalidomide 4% - - - -
Plus dexamethasone 12-26% 3–19% - - -
Plus melphalan 9% 0–6% - - -
Plus doxorubicin 14% 4% - - -
Pomalidomide
Plus dexamethasone 17% 0–5% - - -
Incidence of VTE in trials of immunomodulatory agents with
thromboprophylaxis in MM
Li W, Garcia D, Cornell RF, et al. JAMA Oncol. 2017; 3:7, 980–8

Thrombotic risk factors in plasma cell neoplasms
Disease-related Treatment-related Patient-related
Immunoglobulin dependent
•  Hyperviscosity, e.g. serum viscosity >4 cp (serum IgG
usually IgA ≥60 g/l)
•  Defective fibrin polymerisation and fibrinolysis
•  Lupus anticoagulant activity of the paraprotein,
antibodies against Protein S and C, acquired APC
resistance
Immunoglobulin independent
•  Elevated PAI-1
•  Increased proinflammatory cytokines IL6 and VEGF
•  Increased endothelial tissue factor expression
•  Elevated FVIII, VWF and fibrinogen levels
•  Increased cell surface phosphatidylserine expression
•  Acquired APC resistance due to reduced levels of
thrombomodulin
Drugs
•  Initial therapy
•  Thalidomide/lenalidomide
•  Dexamethasone
•  Multiagent chemotherapy
•  Proteasome inhibitors- bortezomib exerts
a protective effect, carfilzomib is a risk
factor for VTE
•  Erythropoietin-stimulating agents
•  Indwelling central catheters
•  Fractures and other causes of immobility
•  Severe infections
•  Elevated body mass index
•  Comorbidities, e.g. cardiac disease, failure
chronic renal, diabetes mellitus,
inflammatory bowel disease, autoimmune
disease
•  Surgery, anaesthesia, trauma
•  History of VTE or inherited thrombophilias
(not myeloma- specific)
Swan et al, Br J Haematol. 2018; 183:538-556.

Inhibidores del Proteasoma
•  Bortezomib
•  Carfilzomib
•  Ixazomib
•  Oprozomib
•  Marizomib
– Mieloma múltiple
–  Linfoma del Manto
–  Linfoma difuso de célula grande

All-Grade Adverse Events Grade ≥3 Adverse Events
Outcome
No. Of
Studies % (95% CI)
P
Value I2 P Value
No. Of
Studies % (95% CI) P Value I2 P Value

All events

22

18.1

<.001

87.4

<.001

24

8.2

<.001

71.6

<.001
(13.5-23.3) (5.9-10.7)
Congestive 17 4.1 <.001 65.2 <.001 23 2.5 <.001 49.2 .004
heart failure (2.3-6.2) (1.5-3.8)
Hypertension 16 12.2 <.001 54.1 .004 17 4.3 <.001 60.3 .001
(9.8-14.9) (2.6-6.4)
Arrhythmia 13 2.4 .004 84.4 <.001 17 0.8 <.001 0 .86
(0.4-5.6) (0.3-1.4)
Ischemia 13 1.8 <.001 38.0 .08 18 0.8 <.001 0 .78
(0.8-3.0) (0.4-1.4)
Cardiac arrest NA NA NA NA 24 0.0 >.99 0 .98
(0.0-0.1)
Dyspnea 17 23.9 <.001 88.4 <.001 18 3.2 <.001 29.5 .11
(18.4-29.9) (2.2-4.3)
Edema 12 24.7 <.001 64.2 .001 12 0.4 <.001 0 .61
(21.0-28.6) (0.1-0.9)
Summary of Carﬁlzomib Cardiovascular Adverse Events
Waxman et al, JAMA Oncol. 2018 Mar 8;4(3):e174519

Cardiovascular Disease in Multiple Myeloma: 
Hypothesized Mechanisms of Proteasome Inhibitor-Induced Cardiotoxicity
Increased apoptosis of endothelial
progenitor cells1
Impaired endothelial nitric
oxide synthase activity1
Functional and structural
abnormalities in
cardiomyocytes due to
protein accumulation
(decreased proteasomal
protein degradation)2,3
Potentiation of
cardiomyocyte cytoxicity from
other agents (melphalan, doxorubicin)2
Left ventricular contractile dysfunction2
mitochondrial cardiac function
dysruption2
Induction of ER stress in
cardiomyoblasts2
Myocardial
scarring and ﬁbrosis4
Suppression of adaptive,
cytoprotective ubiquitin-proteasome system activity
in the setting of baseline cardiomyopathy5
1Takamatsu. Int J Hematol. 2010; 91:903; 2Nowis. Am J Pathol. 2010; 176:2658; 3Hacihaneﬁoglu. Int J Hematol. 2008; 88:219;
4Foley. J Cardiovasc Med. 2010; 11:386; 5Voortman. BMC Cancer. 2006; 6:129

Cardiac AEs in ASPIRE/ENDEAVOR Updated analyses
Grade ≥3 AE rates, % KRd Rd
Hypertension 5.9 2.1
Cardiac failure 3.9 1.8
Peripheral neuropathy 2.8 3.1
ASPIRE update: median follow-up of 37.8 (KRd) and 37.0 months (Rd)1
Kd (n = 463) Vd (n = 456)
All grade Grade ≥ 3 All grade Grade ≥ 3
AE, %
Acute renal failure* 10.4 5.6 6.1 3.3
Hypertension 32.2 14.5 9.9 3.3
Dyspnea 32.2 6.3 13.6 2.2
Cardiac failure* 10.8 5.8 3.3 2.0
Peripheral neuropathy* 21.0 2.4 54.6 9.6
Ischemic heart disease* 3.9 2.6 2.0 1.5
1) Siegel. Poster presented at IMW 2017. 2) Dimopoulos. Lancet Oncol. 2017; 18:1327
ENDEAVOR update: median follow-up of 37.5 (Kd) and 36.9 months (Vd)2
*Grouped term

MM – Kd vs Vd: Primary End Point: Progression-Free Survival (N=929)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Proportion Surviving Without Progression
0
Months Since Randomization
Kd
Vd
Kd
(n=464)
171 (37)
18.7
Vd
(n=465)
243 (52)
9.4
0.53 (0.44–0.65)
1-sided P<0.0001
Disease progression or death – n (%)
Median PFS – months
HR for Kd vs Vd (95% CI)
Median follow-up: 11.2 months
6 1
2
1
8
2
4
3
0
Dimopoulos: 16th International Myeloma Workshop; March 1-4, 2017; New Delhi, India.

1
ANTES
Consideraciones previas al tratamiento
Identificar y determinar el riesgo potencial de EA
cardíacos en pacientes1:
•  Edad avanzada: ≥75 años
•  Fallo cardíaco previo (Clase NYHA III & IV)
•  Infarto de miocardio reciente (4 meses1)
•  Anomalías de conducciòn
•  Angina
•  Arritmia no controlada farmacológicamente
Medidas para mitigar el riesgo
•  Control de hipertensión y/o fallo cardíaco previos
previa y considerar la consulta previa al cardiólogo
antes de empezar tratamiento con carfilzomib1,2
•  Control de fluidos:
•  Establecer el peso basal del paciente
•  Oral: 30 mL/kg/day de líquidos al menos 48 h
antes del Ciclo 1, Día 11,2
•  IV: 250-500 mL de líquidos antes de la cada
dosis del 1er Ciclo1,2
•  Considerar reducir el volumen de fluido en
pacientes con mayor riesgo cardíaco1,2
1
Efectos cardiovasculares adversos (CVAEs)
Prevención y control (I)
1) Kyprolis Summary of Product Characteristics (SmPC). Amgen. 2.) Mikhael et al. CLML.
2016;16:241. 3). AHA. Get With The Guidelines® ‐ Heart Failure. June 2011.

Monitorizar TA y CVAEs:
Medición regular de la TA en todos los pacientes1
Monitorización de signos y síntomas de fallo
cardíaco activo1:
•  Disnea3
•  Tos/sibilancias3
•  Edema3
•  Dolor torácico4
•  Fatiga/debilidad3
•  Confusión/aletargamiento4
•  Naúseas/anorexia3
•  Ritmo cardíaco acelerado3
•  Cambios bruscos en el peso3
Monitorización y adaptación de hidratación :
•  Monitorizar signos de sobrecarga de
volumen y ajustar apropiadamente la
hidratación, especialmente en pacientes con
riesgo de fallo cardíaco1,2
DURANTE
Consideraciones durante el tratamiento2
Prevención y control (2)

DESPUÉS
Cuando el Efecto Cardíaco Adverso ya se ha producido
Suspender carfilzomib1,2:
•  En caso de CVAE Grado 3 o 4 (incluyendo
disnea) hasta que se resuelva o retorne a la
situación previa
•  En caso de hipertensión pulmonar hasta que
se resuelva o retorne a la situación previa
•  En caso de crisis hipertensiva hasta que se
resuelva o retorne a la situación previa1
Reducir la dosis de carfilzomib1:
•  En caso de hipertensión no controlable
3
•  Considerar reiniciar carfilzomib en un nivel de
dosis basado en una evaluación riesgo/
beneficio1,2
•  Consultar a cardiología2
Prevención y control (I)

Régimen
Dosis de
carfilzomib
1ª reducción de
la dosis de
carfilzomib
2ª reducción de la
dosis de
carfilzomib
3ª reducción de la
dosis de
carfilzomib
KRd 27mg/m2 20mg/m2 15 mg/m2 -
Kd 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2
Niveles de reducción de dosis de carfilzomib
1. Amgen Europe. Kyprolis summary of product characteristics.
Con buen ajuste del balance hídrico y de la TA
la necesidad de reducir dosis es excepcional

Conclusiones
•  El tratamiento anti-mieloma puede tener toxicidad cardiovascular a la que hay que prestar
atención
•  Los problemas más frecuentes son Insuficiencia cardíaca (carfilzomib, antraciclinas),
Hipertensión arterial (carfilzomib, IMiDs, AcMo), ETEV (inmunomoduladores)
•  Inhibidores del proteasoma: sin cardiotoxicidad, salvo Carfilzomib, que se acompaña de
efectos cardiovasculares adversos inesperados que requieren atención específica
•  IMiDs: producen aumento de riesgo de ETEV y requieren del empleo de tromboprofilaxis
•  Todos los pacientes pueden incrementar el riesgo de ECV a largo plazo, lo que obliga a
controlar otros factores de riesgo cardiovascular en los largos supervivientes

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