Consideraciones prácticas en el manejo de Entresto

Aproximación práctica del manejo de la IC con FE reducida con Sacubitrilo/Valsartán
Consideraciones prácticas en el
manejo de Entresto®
Dr. Ramón Bover. Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Servicio de
Cardiología. Hospital Universitario Clínico San Carlos de Madrid

Sacubitril/valsartán ya está aquí
¿Cómo?¿Cuándo?¿A quién?...

1610044238
1. Levin et al. N Engl J Med. 1998; 339: 321-328. 2. Nathisuwan & Talbert.
Pharmacotherapy. 2002; 22: 27-42. 3. Schrier & Abraham. N Engl J Med.
1999; 341: 577-585. 4. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg.
2012; 9: e131-e139. 5. Feng et al. Tetrahedron Letters. 2012; 53: 275-276.
* Sustratos de neprilisina listados en orden de
relativa afinidad por NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I,
adrenomedulina, sustancia P, bradicinina,
endotelina 1, BNP, INRA.
Repasando Entresto
Complejo supramolecular

¿Qué dosis hay?
S/V 24 mg/26 mg.
S/V 49 mg/51 mg.
S/V 97 mg/103 mg.
26 mg, 51 mg y 103 mg de valsartán en Entresto son equivalentes a
40 mg, 80 mg y 160 mg de valsartán en otras formulaciones
comercializadas.
Dosis baja, media (de inicio) y óptima semejante a IECAs o BB.
Para aprender las dosis…
-1 +1 mg -3 +3 mg

Dosis óptima: 97/103 mg / 12h
Titulación: Dosis máxima tolerada por el paciente

Dosis óptima: 97/103 mg / 12h
Titulación: Dosis máxima tolerada por el paciente
 Incremento progresivo de la dosis hasta la máxima tolerada.
 No subir dosis de dos líneas al mismo tiempo.
 Educación del paciente, familia y cuidadores.
 Vigilar constantes vitales: PA, FC, ortostatismo.
 Función renal y electrolitos.
 Disnea y/o astenia en la titulación: aguantar si son leves.
 No suspender la medicación: ni en ingresos, ni por el propio paciente.
 Disminuir dosis de otras líneas (diuréticos, nitratos).
 Ancianos, IRC: más visitas, más análisis, pero más beneficio.
Yancy. 2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline

¿Farmacocinética?
LCZ696 puede tomarse sin tener en cuenta las comidas.
Los componentes de LCZ696 no se metabolizan de forma importante por
las isoenzimas del CYP450 y no afectan a su actividad.
Sacubitrilo se convierte rápidamente por hidrólisis de ésteres en LBQ657.
La dosificación /12h es considerada esencial para obtener 24 horas de
inhibición de la neprilisina.
La mayoría de sacubitrilo (principalmente en forma de LBQ657) se excreta
en la orina, mientras que la mayoría de valsartán se excreta por las heces.
La insuficiencia renal y la insuficiencia hepática aumentan la exposición al
fármaco. 1. Mills J, et al. Curr Heart Fail Rep. 2015 Oct 14
2.. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–732
3. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14
4. Packer et al. Circulation 2002;106:920–6;

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Sacubitrilo
/valsartán
(n= 4.187)
Enalapril
(n= 4.212)
p‡
Hipotensión
• Sintomático 588 (14,0) 388 (9,2) <0,001
• Sintomático con PAS <90 mmHg 112 (2,7) 59 (1,4) <0,001
Creatinina en sangre elevada
• ≥2,5 mg/dL 139 (3,3) 188 (4,5) 0,007
• ≥3,0 mg/dL 63 (1,5) 83 (2,0) 0,10
Potasio en sangre elevado
• >5,5 mmol/L 674 (16,1) 727 (17,3) 0,15
• >6,0 mmol/L 181 (4,3) 236 (5,6) 0,007
Tos 474 (11,3) 601 (14,3) <0,001
Angioedema (adjudicada por un comité de expertos ciego)
• Sin tratamiento o solo tratamiento con antihistamínicos
• Catecolaminas o glucocorticoides sin hospitalización
• Hospitalización sin dispositivo de vía aérea
• Con compromiso de la vía aérea
10 (0,2)
6 (0,1)
3 (0,1)
0
5 (0,1)
4 (0,1)
1 (<0,1)
0
0,19
0,52
0,31
---
McMurray et al. N Engl J Med. 2014; 371: 993-1.004.
¿Es seguro?
Efectos secundarios

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1. McMurray et al. N Engl J Med. 2014; 371: 993-1.004;
2. Desai et al. Circ Heart Fail. 2016; 9: e002735.
Un menor número de pacientes en el grupo de sacubitrilo/valsartán que en el de enalapril
discontinuaron el tratamiento debido a un acontecimiento adverso (10,7% vs. 12,3%; p= 0,03)1.
Pacientesquediscontinuaron
elestudiodelfármaco(%)
Cualquier
acontecimiento
adverso
Hipotensión Disfunción renal Hiperpotasemia
Factores relacionados con el hecho de no completar el periodo de RUN-IN: menor PAS, menor FG, mayor
NT-proBNP, etiología isquémica2.
¿Es seguro?
Discontinuación del trata. en PARADIGM-HF

¿Para quién?
Indicación en Ficha Técnica:
”S/V está indicado en pacientes adultos para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca crónica sintomática con fracción de eyección
reducida”.
En PARADIGM-HF:
IC crónica
NYHA II-IV
FEVI ≤40% (modificado a ≤35%)
Tratto. óptimo estable en las 4 semanas previas

Beneficios demostrados en…
pacientes ancianos.
diabéticos y prediabéticos.
en los diferentes grados de severidad de la disfunción ventricular.
con o sin ingreso previo por IC, e independiente del tiempo desde el
mismo.
con un beneficio equivalente en los pacientes que toleraban previamente
sólo dosis bajas de enalapril.
independientemente del tratamiento concomitante de base del paciente.
Sacubitrilo/valsartán fue superior a enalapril en la reducción de la muerte
CV, mortalidad total, muerte súbita cardiaca y las muertes por el
empeoramiento de la insuficiencia cardiaca.
Subestudios PARADIGM-HF

¿Cuándo empezar?
Casi en cualquier momento de la historia natural:
Paciente con reciente diagnóstico y mala respuesta.
Paciente estable sintomático (NYHA II ó III).
Paciente estable con síntomas progresivos.
En primera consulta tras ingreso o Urgencias por descompensación.

¿Cómo empezar y titular?
Checklist antes de empezar:
Tratamiento optimizado.
FEVI <35%.
Sintomático (NYHA II-IV).
No historia de angioedema.
No historia de intolerancia a
IECA+ARAII.
No embarazo ni lactancia.
No toma Aliskireno.
Presión arterial ≥100 mmHg.
K <5,4 mEq/L.
No insuficiencia hepática grave.
No diálisis.

ENTRESTO - 3 Preguntas para saber dosis de inicio
1. Dosis previa de
IECA/ARAII
Bajas
(Enalapril ≤10 mg/d
Valsartán ≤160 mg/d
o equivalentes)
o sin tratamiento previo
Medias o Altas
(Enalapril >10 mg/d
Valsartán >160 mg/d
o equivalentes)
2. PAS 100 a 110 mmHg >110 mmHg
3. TFG
Insuf. Hepática
≤60 ml/min/1,73m2
IH moderada
>60 ml/min/1,73m2
IH leve
Cualquiera de las 3
anteriores =
ENTRESTO DOSIS BAJAS
24/26 mg/ 12 h
Si se cumplen las 3
anteriores =
ENTRESTO DOSIS MEDIAS
49/51 mg / 12 h
Titulación a la siguiente dosis cada 2-4 semanas

¿Cómo empezar y titular?
Equivalencias de enalapril y valsartán

¿Hipotensión sintomática?
Manejo práctico
Consejos para evitar la hipotensión:
Es mas probable que ocurra hipotensión sintomática si el paciente tiene
disminuido el volumen circulante, p. ej.: por tratamiento diurético,
restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos.
Se debe corregir el sodio y/o el volumen circulante antes de iniciar el
tratamiento con Sacubitrilo/valsartán.
Sin embargo, estas acciones correctoras se deben valorar
cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen.
¿Bajar siempre dosis de furosemida al iniciar el tratamiento?

¿Interacciones farmacológicas?
Contraindicado / Precaución
Fármaco ¿Contrain
dicado?
Riesgos de la administración concomitante Observaciones y
recomendaciones
IECA SI Puede aumentar el riesgo de angioedema.
Entresto no se debe iniciar
hasta 36 horas después de
la última dosis de IECA, o
viceversa.
Aliskireno SI#
Está potencialmente asociada con un
aumento de la frecuencia de
acontecimientos adversos como
hipotensión, hiperpotasemia y disminución
de la función renal (incluyendo fallo renal
agudo)# en pacientes con DM o con IR (TFGe
<60 ml/min/1,73 m2)
No se recomienda la
combinación de Entresto con
inhibidores directos de la
renina como el aliskireno en
pacientes con DM o con IR
(TFGe <60 ml/min/1,73 m2)#
ARA-II NO±
±Entresto contiene valsartán y por lo tanto
no se debe administrar junto con otro
medicamento que contenga un ARA-II.
No se recomienda el uso
concomitante

Fármaco ¿Contrain
-dicado?
Riesgos de la administración concomitante Observaciones y recomendaciones
Litio NO Se han notificado aumentos reversibles de las
concentraciones séricas de litio y de la toxicidad
durante la administración concomitante de litio con
IECA o ARAII. Si se utiliza también un diurético, el
riesgo de toxicidad del litio puede aumentar aún
más.
No se han estudiado las interacciones entre Entresto® y
litio.
No se recomienda esta combinación y, si fuera
necesaria, se recomienda una estrecha monitorización
de los niveles séricos de litio.
Furosemida NO La administración concomitante de Entresto® y
furosemida no tuvo efecto en la farmacocinética de
Entresto® pero redujo la Cmax y la AUC de
furosemida en un 50% y en un 28%
respectivamente.
La dosis media diaria de furosemida no se modificó
desde los niveles basales hasta la finalización del ensayo
PARADIGM-HF en pacientes tratados con Entresto®.
Nitratos (p. ej.:
nitroglicerina)
NO Se asoció con una reducción de 5 bpm en la FC
comparado con la administración de solo
nitroglicerina.
Puede ocurrir un efecto similar cuando Entresto® se
co-administra con nitratos vía sublingual, oral o
mediante parches transdérmicos.
No hubo interacciones medicamentosas entre
Entresto® y la nitroglicerina intravenosa en relación a la
reducción de la presión sanguínea. En general, no se
requiere ajuste de dosis. Se debe tener especial
precaución cuando se inicie o se finalice el tratamiento
concomitante con dichos medicamentos.
TransportadoresOATP
yMRP2
(p.ej.:rifampicina,
ciclosporina,tenofovir,
cidofovir
yritonavir)
NO La administración de Entresto® junto con inhibidores
de OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OAT1 o de MRP2
puede aumentar la exposición sistémica de
LBQ657 o de valsartán.
Los metabolitos activos de sacubitrilo (LBQ657) y
valsartán son sustratos de OATP1B1, OATP1B3, OAT1 y
OAT3; Valsartán es también un sustrato de MRP2.
Se debe tener precaución cuando se inicie o se finalice
el tratamiento concomitante con estos medicamentos.
Metformina NO Redujo tanto la Cmax como la AUC de metformina
en un 23%.
No se conoce la relevancia clínica de estos hallazgos.
Cuando se inicie el tratamiento con Entresto® en
pacientes que estén tomando metformina, se debe
evaluar el estado clínico del paciente.

Fármaco ¿Contrain
dicado?
Riesgos de la administración concomitante Observaciones y recomendaciones
Sustratos de OATP1B1 y OATP1B3 (p.ej.:
atorvastatina, simvastatina)
NO
Entresto puede aumentar la exposición
sistémica de sustratos de OATP1B1 y
OATP1B3 como las estatinas.
La administración de Entresto aumentó la
Cmáx de atorvastatina y sus metabolitos en
hasta dos veces y el AUC en hasta 1,3
veces.
Los datos in vitro indican que
sacubitrilo inhibe los transportadores
de OATP1B1 y OATP1B3. Se debe tener
precaución cuando se administre
Entresto junto con estatinas.
No se observó ninguna interacción
medicamentosa clínicamente relevante
cuando se administró de forma
conjunta simvastatina y Entresto.
Inhibidores de la PDE5
incluyendo sildenafilo
NO
Se asoció con una reducción
significativamente mayor de la presión
arterial comparado con la administración
de Entresto solo en pacientes con
hipertensión.
Tener precaución cuando se inicie
sildenafilo u otro inhibidor de la PDE-5
en pacientes tratados con Entresto.
Potasio
(Uso concomitante de diuréticos
ahorradores de potasio (triamtereno,
amilorida), ARM (espironolactona,
eplerenona), suplementos de potasio,
sustitutos de la sal que contienen
potasio u otros fármacos como la
heparina)
NO
Puede dar lugar a aumentos del potasio
sérico y aumentos de la creatinina sérica.
Se recomienda la monitorización de
potasio sérico si Entresto se administra
junto con estos agentes.
Agentes antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs), incluyendo
inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2)
NO
Puede aumentar el riesgo de
empeoramiento de la función renal en
pacientes de edad avanzada, pacientes con
el volumen circulante disminuido
(incluyendo aquellos en tratamiento con
diuréticos) o con la función renal
comprometida.
Se recomienda la monitorización de la
función renal cuando se inicie o se
modifique el tratamiento con Entresto
en pacientes que tomen AINEs de
manera concomitante.

No se observaron interacciones medicamentosas
clínicamente significativas cuando se administró
Entresto junto con:
digoxina - carvedilol - warfarina -
amlodipino - omeprazol -
hidroclorotiazida

Debido al riesgo potencial de angioedema, se
recomienda un LAVADO DE 36h en pacientes que
toman IECAs o que los reinician tras Entresto.
Si toma ARA-II sustituir por Entresto la siguiente
toma (no lavado).
Entresto no se debe administrar de forma conjunta
con un IECA o un ARA-II.

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¿Y los Péptidos natriuréticos?
• Presión
• Volemia
Estrés
mecánico
Cardiomiocito
Entresto:
Elevación del BNP
Sin alteración del NT-proBNP (pronóstico, seguimiento)

En resumen…
Sacubitrilo/valsartán ya está aquí. Frente a IECAs/ARA-II:
Reduce morbilidad y mortalidad.
Sin mayores efectos secundarios.
En una amplia población de pacientes.
En múltiples contextos clínicos.
Con respaldo de las Guías (recomendación clase IB).
Necesario adquirir experiencia individual y consejos de uso práctico.

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