1. PATOLOGÍA
DRA. WENDOLYN FLORES.
Bases moleculares del Cáncer.
401:
GONZÁLEZ SUÁREZ ESTEFANY
REYES BAUTISTA GABRIELA
REYES CRUZ BRIANDA
SOLÍS SANZ MARCELA

2. Bases Moleculares del Cáncer.
Daño genético no letal.
•Sustancias Químicas.
•Radiación.
•Virus.
•Espontaneas y Estocásticas
PD: IMAGEN EN
TODAS LAS
DIAPOSITIVAS
Estefany González

3. Bases Moleculares del Cáncer.
Expansión clonar de una célula que a sufrido
daño.
Se puede valorar la clonalidad de los tumores en
mujeres que son heterocigóticas para marcadores
polimórficos que son ligados a X
El método que ha sido más freccuente para la
determinar la clonalidad tumoral es:
Análisis de patrones de metilación adyacente al
locus del gen receptoe de andrógenos humano.
Se ha considerado fácil establecer la clonalidad
demostrando que:
Todas las células de un tumor expresan el
mismo alelo.
Estefany González

4. Bases Moleculares del Cáncer..
Reguladores normales en daño genético
Protooncogenes promotores del crecimiento.
Genes supresores que inhiben el crecimiento
del cáncer.
Genes implicados en la en la muerte
celular programada.
Genes implicados en la reparación
del ADN.
PD: IMAGEN EN
TODAS LAS
DIAPOSITIVAS
Estefany González

5. Bases Moleculares del Cáncer..
Protooncogenes:
Alelos mutantes se consideran dominantes.
Transformación de células.
Haploinsuficiencia.
Genes de reparación del ADN:
Altera la capacidad del organismo
para reparar el daño no letal.
Su discapacidad puede
predisponer a transformación
neoplásica.
PD: IMAGEN EN
TODAS LAS
DIAPOSITIVAS
Estefany González

6. Bases Moleculares del Cáncer..
La carcinogenia.
Crecimiento Excesivo.
Invasividad local.
Capacidad para formación
de metástasis.
PD: IMAGEN EN
TODAS LAS
DIAPOSITIVAS
Estefany González

7. Bases Moleculares del Cáncer.
A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada
puede resultar de mutaciones múltiples generando:
Crecer.
Invadir.
Metastatizar.
Resistir a tratamiento.
PD: IMAGEN EN
TODAS LAS
DIAPOSITIVAS
Estefany González

8. Bases Moleculares del Cáncer.
La mayoría de origen monoclonal.
Evidentes en células heterogéneas.
Estefany González

9. Bases Moleculares del Cáncer.
Durante este suceso, las células tumorales están sometidas a presiones de
selección inmunitaria y no inmunitaria.
Ejemplo:
Células antigénicas destruidas por defensas del
anfitrión.
Células con requerimientos reducidos.
PD: IMAGEN EN
TODAS LAS
DIAPOSITIVAS
Estefany González

10. Alteraciones esenciales para la
transformación maligna.
Existen miles de genes asociados al cáncer.
P53
ABL1
Cada uno tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al
origen o la progresión de la malignidad.
Estefany González

11. Alteraciones esenciales para la
transformación maligna.
Cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el
fenotipo maligno.
1.- Autosuficiencia en señales de crecimiento.
2.-Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
Estefany González

12. Alteraciones esenciales para la
transformación maligna.
3.- Evasión de la apoptosis.
4.-Potencial replicativo ilimitado.
Estefany González

13. Alteraciones esenciales para la
transformación maligna.
5.- Angiogenia mantenida.
Estefany González

14. Alteraciones esenciales para la
transformación maligna.
6.-Capacidad para invadir y Metastatizar.
7.-Defectos en la reparación del ADN
Estefany González

15. Alteraciones esenciales para la
transformación maligna.
En todos los cánceres se observan mutaciones en uno o más genes.
La aparición de mutaciones en los genes relacionados con el cáncer está
condicionada por:
1.-La robustez de la maquinaria de reparación del ADN.
2.-Por mecanismos de protección.
3.-La senescencia.
Estefany González

16. Autosuficiencia en las señales de
crecimiento: oncogenes
Oncogenes.
Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las
células cancerosas.
Protoncogenes.
Son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la
célula, y sus actividades se controlan.
Brianda Reyes

17. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Los oncogenes:
Se crean por mutaciones en los protooncogenes.
Tienen la capacidad para promover el crecimiento celular aún sin
señales promotoras del crecimiento normales.
Sus productos son llamados oncoproteínas.
Brianda Reyes

18. Autosuficiencia en las señales de crecimiento:
oncogenes
Oncoproteínas.
Se asemejan a los productos normales de los protooncogenes.
Están desprovistas de elementos reguladores internos importantes.
 Su producción en las células transformadas no depende de factores de
crecimiento ni de otras señales externas.
Brianda Reyes

19. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
En condiciones fisiológicas, la proliferación
celular puede determinarse fácilmente en los
siguientes pasos:
La unión de un factor de crecimiento a su
receptor específico.
Brianda Reyes

20. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
 Activación transitoria y limitada del
receptor de factores de crecimiento.
 Transmisión de la señal transducida a
través del citosol hasta el núcleo
mediante mensajeros secundarios.
Brianda Reyes

21. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
 Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la
transcripción del ADN.
 Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar
finalmente a la división celular.
Brianda Reyes

22. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas.
Protooncogenes pueden funcionar como:
Factores de crecimiento o sus receptores.
Transductores de señal.
Factores de transcripción o componentes
del ciclo celular.
Brianda Reyes

23. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas.
Oncoproteínas cumplen algunas funciones como:
Desarrollo tumoral.
(dotan a la célula de autosuficiencia en el
crecimiento).
Brianda Reyes

24. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Factores de crecimiento.
Son requeridos por las células
normales para su proliferación.
Los solubles actúan sobre una célula
vecina para estimular la proliferación
(acción paracrina).
Células
cancerosas
adquieren
capacidad de sintetizarlos y generan un
ciclo autocrino.
Brianda Reyes

25. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Ejemplo:
Glioblastomas.
Secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF).
Expresan el receptor PDGF.
Sarcomas.
 Forman el factor de crecimiento transformante (TGF).
 Forman el receptor del TGF.
Brianda Reyes

26. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Receptores de factor de crecimiento.
Existen oncogenes que pueden codificar los receptores de factor de
crecimiento.
Las proteínas transmembrana son una clase importante de receptores
de factor de crecimiento.
En receptores en formas normales ocurre lo siguiente:
Activación transitoria de la cinasa.
Dimerización del receptor.
Fosforilación de sustratos (parte de
la cascada de señales).
Brianda Reyes

27. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
En receptores en versiones oncógenas
ocurre lo siguiente:
Hay una asociación con la dimerización y la
activación constitutiva.
No requiere de factor de crecimiento
necesariamente.
Brianda Reyes

28. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Protooncogén RET
Un receptor de tirosina cinasa,
Es un receptor para el factor neurotrófico.
Se expresa normalmente en las células neuroendocrinas:
- Células C parafoliculares del tiroides.
- Médula suprarrenal.
- Precursores de las células paratiroideas.
Brianda Reyes

29. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Las mutaciones genéticas del protooncogén RET, se encuentran asociadas
con:
NEM-2ª
NEM-2B
NEM-2A:
Aquí las mutaciones puntuales del dominio extracelular de RET van a
ser las causantes de la dimerización y activación constitutivas.
Conducirán a:
- Carcinomas medulares de tiroides.
- Tumores suprarrenales y paratiroideos.
Brianda Reyes

30. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Protooncogén RET
NEM-2B:
Aquí las mutaciones puntuales del dominio catalítico citoplasmático de
RET alteran el sustrato específico de la tirosina cinasa.
Provocan:
- Tumores tiroideos: carcinoma
medular de tiroides.
- Tumores suprarrenales.
Brianda Reyes

31. Autosuficiencia en las señales de crecimiento:
oncogenes
Gen FLT3.
También conocido como CD135.
Éste codifica el receptor de tirosina cinasa 3.
En las leucemias mieloides se han encontrado
mutaciones puntuales en este gen.
Brianda Reyes

32. Autosuficiencia en las señales de crecimiento:
oncogenes
La sobreexpresión de formas normales de los receptores de factor de
crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los
protooncogenes.
Hay ocasiones en que el aumento de expresión del receptor deriva:
De amplificación genética.
No se conoce completamente de dónde deriva.
Brianda Reyes

33. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Ejemplos mejor descritos.
Son dos miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento
epidérmico (EGF).
ERBB1. En su forma normal se sobreexpresa hasta en un:
80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón.
En el 50% o más de los glioblastomas.
80-100% de los tumores de cabeza y cuello.
Brianda Reyes

34. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Ejemplos mejor descritos.
ERBB2 (HER-2). En su forma normal se sobreexpresa hasta en un:
25% de los cánceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se
originan en:
- Ovario.
- Pulmón.
- Estómago.
- Glándulas salivales.
La alteración molecular en ERBB2 es específica
de las células cancerosas.
Brianda Reyes

35. Proteínas Transductoras de señal
Oncoproteínas
Imitan a proteínas Transductoras de señales
Se localizan en el interior de la membrana.
Reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo.
Familia RAS
Marcela Solís

36. Oncogén RAS
Existen 3 en el Genoma Humano:
 HRAS
 KRAS
 NRAS
 15-20% de los tumores humanos
tienen mutaciones en las familias RAS
 Importante papel en cascada de señales,
Factores de crecimiento, dando lugar a
Mitosis.
Marcela Solís

37. Oncogén RAS
La frecuencia de estas mutaciones varia en los diferentes tumores, pero en
algunos tipos de canceres es muy alta.
Marcela Solís

38. Oncogén RAS
Estimulación de
receptor por factor
de crecimiento
Intercambio de
GDP a GTP
Inactivación de
GTP por GAP
Activación de MAPcinasa
Progresión del C.C.
Marcela Solís

39. Oncogén RAS
Alteraciones GAP
Alteraciones BRAF
Marcela Solís

40. Alteraciones de la tirosina cinasa sin
receptor
Mutaciones que desencadenan
actividad oncogénica
Producen tirosina cinasas no
asociadas a receptor
Intervienen en las vías de
transducción de señales
Por ejemplo: translocaciones o
reordenamiento cromosomales.
Marcela Solís

41. Alteraciones de la tirosina cinasa sin
receptor
Policitemia VERA
Mielofibrosis primaria
Marcela Solís

42. Factores de transcripción
Todas las vías de
señalización
concluyen en el
núcleo
Se activa un
gran número
de genes
Autonomía
Para organizar el
avance ordenado
de la célula
La
Consecuencia
final es a
través de
Oncogenes
(RAS o ABL)
Gabriela Reyes

43. Oncogén MYC
Gabriela Reyes

44. MYC
Gabriela Reyes

45. MYC
 Losgenes relacionados N- MYC
y L- MYC están amplificados en
los neuroblastomas y en
cánceres de células pequeñas
del pulmón, respectivamente.
Gabriela Reyes

46. Ciclinas y cinasas dependientes de
ciclina
 La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases
del ciclo celular está orquestada por cinasas dependientes de ciclina
(CDK)
 Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que
conducen la célula a través del ciclo celular.
Gabriela Reyes

47. Ciclinas y cinasas dependientes de
ciclina
15 ciclinas
D, E, A Y
CDK4
Gabriela Reyes

48. Ciclinas y cinasas dependientes de
ciclina
Contratiempos
que afectan la
expresión de la
ciclina D y CDK4
 CICLINA D se sobre expresa
-
en muchos canceres:
Mama
Esófago
Hígado
Linfomas
Constituyen un
fenómeno en la
transformación
neoplasia
 Amplificación de CDK4:
- Melanomas
- Sarcomas
- Glioblastomas
Gabriela Reyes

49. CDKI
Los inhibidores de las CDK silencian y ejercen un control
negativo en el ciclo celular
 Familia CIP/WAF:
 Familia INK4:
- p21 (CDKN1A)
- p15 (CDKN2B)
- P27 (CDKN1B)
- P16 (CDKN2A)
- P57 (CDKN1C)
- p18 (CDKN2C)
 Inhibe a las CDK
- P19 (CDKN2D)
 Tiene efectos selectivos sobre la
ciclina D/CDK4 y la ciclina
D/CDK6.
Gabriela Reyes

50. Puntos de control del ciclo celular
Existen dos puntos de control en el ciclo celular:
Gabriela Reyes

51. Bibliografía.
 Robbins, Contran (2005). Patología estructural y funcional. Elsevier.
Edición 7.