Recherche de nouvelles molécules antipaludiques - Présentation de la 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - RABARISON Ludovic - MINISTERE DE LA SANTE ET DU PLANNING FAMILIAL DE MADAGASCAR - Direction Provinciale de la Santé et du Planning Familial d'Antsiranana - Responsable provincial de lutte contre le paludisme - dirdsdiego@simicro.mg

1. Recherche de nouvelles molRecherche de nouvelles moléécules antipaludiquescules antipaludiques
Docteur Ludovic RABARISON
MD,MPH
ANTSIRANANA
Madagascar
Atelier paludisme 2005

2. Plan
Introduction
- Pourquoi la recherche de nouvelles molécules
antipaludiques?
Méthodes de recherche pour avoir les nouvelles
molécules antipaludiques
Conclusion
Mots clés : paludisme – cycle parasitaire -
antipaludiques – séquençage du génome du
protozoaire - recherche - nouvelles molécules

3. Pourquoi la recherche de nouvelles
molécules antipaludiques ?

4. Comment peut- onavoir de nouvelles
molécules antipaludiques (la recherche)?

5. Médecine traditionnelle et plantes médicinales
- Plantes médicinales source potentielle de nouveaux
médicaments ou molécules inconnues point de départ
pour la synthèse de nouveaux médicaments
- Propriétés antipaludiques de certaines plantes
prouvées scientifiquement
Exemple :
- Quinine purifiée de l’écorce de Cinhona (Amérique
latine) dès 1820
- Groupe artémisinine dérivant d’Artémisia annua de l’Asie
(chine)
(www.a360.org/voyages/paludisme3.htm)

6. Médecine traditionnelle (Suite)
Etudes récentes de Nkunya et al 1992
- Existence de nombreuses molécules ayant une
activités antipaludiques variables, extraites de
plantes médicinales de la Tanzanie in vitro
- 3 extraits plus actifs à partir des tubercules du
rotundus L (Cyperaceae),le rootbark de Cyperus de
l’opposia Vahl de Hoslundia (labiatae), et le rootback
du camara Lantana (Verbenaceae)

7. Médecine traditionnelle (Suite)
Recherche faite à Madagascar sur la capacité antipaludique
d’une plante appelée Zanthoxylium Tsihanimposa originaire
de la région orientale de Madagascar à partir des alcaloÏdes
(Randrianarivelojosia M et al IPM Madagascar 2003)

8. Médecine traditionnelle (Suite)
Enjeu : favoriser le développement des initiatives
visant à recenser les plantes (test en la laboratoire
des plantes , voir leur toxicité ou non, l’activité anti-
parasitaire)

9. Recherche pharmacologique ciblée
1. Interférence sur le cycle parasitaire par
inhibition du métabolisme d’un phospholipide
majeur (phosphatidycholine) des membranes :
1.1 Proposition des chercheurs d’une nouvelle stratégie
thérapeutique basée sur le blocage par un agent
pharmacologique,le G25 du métabolisme du
plasmodium.

10. Recherche pharmacologique ciblée (suite)
1.2 Succès du test in vitro chez les singes :
activité antipaludique puissante à de très
faibles concentrations y compris sur des
souches pharmacorésistantes
(Henri Vial et al du CNRS 15 février 2002)

11. Recherche pharmacologique ciblée (suite)
2.Interférence sur la libération de l’hémozoine ou pigment
malarique du cycle érythrocytaire du parasite
(rôle essentiel dans l’apparition de la fièvre).
Criblage à haut rendement ou débit = opération consistant
à la mise en œuvre des robots capable d’accélérer e des
étapes de mise en contact de molécules potentiellement
actives en pharmacologie (candidats médicaments) avec
un système biologique qui reproduit certains aspects de la
vie d’un organisme ou de son dérèglement (maladie)

12. Recherche pharmacologique ciblée (suite)
Une centaine de composés actifs sélectionnés par
technique de synthèse de l’hémozoine in vitro adaptable
au criblage à haut rendement pour leur activité sur l’étape
clé du développement du Plasmodium
(Eric Deharo et Stéphane Bertani ,CNRS)
stephanebertani@hotmail.com

13. Recherche pharmacologique ciblée (suite)
Exemple de molécule antipaludique issue
du criblage à haut débit :
- La xestoquinone : quinone d’origine marine
bioactive obtenue par criblage sur des protéines
kinases plasmodiales.
Michel Chauvin, partenariat organismes publics français
(CNRS, Université Toulouse III et IRD,INSERM) et
néocalédoniens (université de Nouvelle Calédonie)
(michel.sauvin@ird.fr)

14. Association de molécules
En expérimentation : mise au point d’un nouveau
antipaludéen : Trioxaquine (Molécule de synthèse issue de
la fusion d’un noyau provenant d’un groupement type
quinoléine (comme la chloroquine) et d’un groupement
endoperoxyde (comme l’artémisinine)

15. Association de molécules (suite)
(Equipe de Bernard Meunier laboratoire
de chimie de coordination du
CNRS.1997 )

16. Association de molécules (suite)
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.//0!

17. 1 2
= détermination de l’enchaînement des nucléotides
(quatre types :A,C,G ouT) constituant les acides
nucléiques ARN ou ADN
2002 : achèvement du séquençage nucléotide du
génome d’un protozoaire responsable de la majorité
des cas de paludisme.
(Axel KHAN et Laurent RENIA )
Connaissance des gènes déterminant la construction
de la vacuole alimentaire de P.falciparum dans
laquelle est dégradée l’hémoglobine des globules
rouges parasités

18. Conclusion
1. La recherche dans les nouvelles molécules antipaludiques
est souvent limitée à une seule approche pharmacologique
2. Il est temps de concentrer les efforts sur la vraie cible le
Plasmodium vue les difficultés (parasitisme intracellulaire du
Plasmodium,spécificité des parasites chez l’homme).
3. La connaissance de l’utilisation des plantes médicinales
peut être un point de départ de la recherche sur cette plante

19. Références
- Ambroise -Thomas P. For new antimalarial drugs: the methods of
fundamental research.Méd Trop (mars).1995;55(4 Suppl):23-6.
- Axel KHAN ET AL. Vaincre le paludisme? Sciences et
devenir de l’homme;n°23:mai2003.
- Henri Vial et al . Un pas supplémentaire dans la lutte contre le
paludisme.15février2002
(http://www.caducee.net/communiques/paludisme-inserm.asp)
- OMS.Paludisme. Le décryptage des génomes et du parasite
(http://www.who.int/médiacentre/news/reclass/who75/fr/print. htlml)
- http://www.impact-malaria.com/FR/EPS/Formations
- Randrianarivelojosia M et al.Plants traditionally prescribed to treat
tazo(malaria) in the eastern région of Madagascar.Institut Pasteur de
Madagascar.Malar J.2003.Jul 24;2(1):25