Les suivis de cohorte dans l’étude du paludisme : place dans les études épidémiologiques et exemples comparés - Conférence de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Laurence MARRAMA - Institut Pasteur de Guadeloupe - lmarrama@pasteur-guadeloupe.fr
Les suivis de cohorte dans l’étude du paludisme : place dans les études épidémiologiques et exemples comparés
1. Les suivis de cohorteLes suivis de cohorte
dans ldans l’é’étude du paludisme:tude du paludisme:
Laurence Marrama Rakotoarivony
Unité des Maladies Emergentes
Institut Pasteur de Guadeloupe
Atelier Paludisme ---- Institut Pasteur de Madagascar ---- 19 février au 31 mars 2007
Place dans lesPlace dans les éétudestudes éépidpidéémiologiquesmiologiques
Exemples comparExemples comparééss
2. Place des suivis de cohorte dans
les études épidémiologiques
Les études épidémiologiques
Particularités de l’étude du
paludisme
Partie I
3. LesLes éétudestudes éépidpidéémiologiques (1/13)miologiques (1/13)
rechercher une ASSOCIATION entre
une EXPOSITION (agent étiologique ou
facteur de risque/protecteur)
et une MALADIE (ou infection)
Objectif
6. LesLes éétudestudes éépidpidéémiologiques (4/13)miologiques (4/13)
Exemple
On veut étudier la drépanocytose chez les enfants dans une population X:
distribution, facteurs de risques et complications qu’elle entraîne.
On réalise les études suivantes:
A. Détection de la drépanocytose à la naissance et examen clinique et
biologique annuel chez les enfants détectés
B. Détection de la drépanocytose chaque année dans une classe de
primaire et examen médical
C. Détection de la drépanocytose chez des enfants présentant une
dyspnée d’effort
7. LesLes éétudestudes éépidpidéémiologiques (5/13)miologiques (5/13)
Caractéristiques
Place dans les classifications
Critère d’inclusion & output recherché
Nb de facteurs d’exposition et de maladies étudiés
Paramètres mesurables
Avantages & inconvénients
Principal intérêt et exemples
Schématisation
10. LesLes éétudestudes éépidpidéémiologiques (8/13)miologiques (8/13)
Nb exposition Nb maladies
Cas-témoin
Cohorte
Transversale
Type d’étude
Plusieurs
1 (+/- plusieurs)
Plusieurs
Plusieurs
Plusieurs
1
15. LesLes éétudestudes éépidpidéémiologiques (13/13)miologiques (13/13)
Exemple
On veut étudier la drépanocytose chez les enfants dans une population X:
distribution, facteurs de risques et complications qu’elle entraîne.
On réalise les études suivantes:
A. Détection de la drépanocytose à la naissance et examen clinique et
biologique annuel chez les enfants détectés
B. Détection de la drépanocytose chaque année dans une classe de
primaire et examen médical
C. Détection de la drépanocytose chez des enfants présentant une
dyspnée d’effort
Cohorte
Transversale
Cas-témoin
16. ParticularitParticularitéés de ls de l’é’étude du paludisme (1/5)tude du paludisme (1/5)
Maladie à durée d’incubation « moyenne »
– Courte / cancers, maladies cardio-vasculaires
– Longue / TIAC, intoxications
Maladie à transmission vectorielle (cycle)
Délais : événement – maladie
Caractéristiques
17. DélaiPhases (durée)Individu
Introduction d’1
vecteur infecté
Introduction d’1
sujet infecté
Introduction d’1
sujet infecté
Délais entre exposition et maladie
ParticularitParticularitéés de ls de l’é’étude du paludisme (2/5)tude du paludisme (2/5)
Non infecté
Piqûre vecteur
Infection
Piqûre infectée
Clinique
Repas sanguin
Ponte (2-3j)
Emergence (10-21j)
Repas (2j)
Incubation extrinsèque
Phase pré-érythrocytaire
Incubation
0 à 3 jours
14 à 26 jours
7 à 35 jours
8 à 15 jours
8 à 30 jours
1er cas :
1 sem – 1 mois
1er cas :
2 sem – 2 mois
/ Pop
Effet population :
1 mois – 3 mois
Précis d’entomologie médicale et vétérinaire, F. Rodhain et C. Perez, éd. Maloine
18. ParticularitParticularitéés de ls de l’é’étude du paludisme (3/5)tude du paludisme (3/5)
Maladie à durée d’incubation « moyenne »
– Courte / cancers, maladies cardio-vasculaires
– Longue / TIAC, intoxications
Maladie à transmission vectorielle (cycle)
Délais : événement – maladie
Maladie induisant une prémunition
Caractéristiques (suite)
19. 1. Séparation importante ds le temps: exposition – maladie
2. Exposition qui fluctue dans le temps
3. Pas de marqueur/confirmation de l’exposition individuelle
4. Répétition possible des épisodes palustre chez un sujet
5. Pas de marqueur du nombre d’épisodes palustres passés
Conséquences
ParticularitParticularitéés de ls de l’é’étude du paludisme (4/5)tude du paludisme (4/5)
20. Effet limitant sur les études
M pas marqueur nbre
M plusieurs épisodes
E pas marqueur indiv
E variable
Transversale Cohorte
Séparation E-M
Cas-témoinFacteurs
ParticularitParticularitéés de ls de l’é’étude du paludisme (5/5)tude du paludisme (5/5)
+++ +/- ++
+++ - +/-
- +++ ++
+/- - ++
+++ - -
21. Exemples comparés de suivi de cohorte
: Dielmo & Ndiop et Gouye Kouly
Objectifs
Principe général
Equipes pluridisciplinaires
Partie II
22. Exemples comparés de suivi de cohorte
: Dielmo & Ndiop et Gouye Kouly
Mise en place
Situation géographique
Protocole
Personnel
Base de données - extraction
Partie II
23. Exemples comparés de suivi de cohorte
: Dielmo & Ndiop et Gouye Kouly
Résultats: données du suivi de base
Résultats: définition de l’accès palustre
Principaux autres résultats obtenus
Discussion: avantages, contraintes,
limites
Partie II
24. Objectifs des suivis de cohorte (1/2)Objectifs des suivis de cohorte (1/2)
Etudier, en zone d’endémie palustre, les interactions
entomologiques, parasitologiques, immunologiques et
cliniques (histoire naturelle du paludisme), afin de mieux
comprendre les mécanismes de l’acquisition de la prémunition
anti-palustre et de mettre au point un vaccin antipaludique.
Pour pouvoir comparer 2 contextes de transmission différents,
le suivi de Ndiop a été entrepris dans un 2ème temps.
Cohorte de Dielmo & Ndiop
25. Objectifs des suivis de cohorte (2/2)Objectifs des suivis de cohorte (2/2)
Etudier, en zone de transmission saisonnière du paludisme, le
rôle de la salive de moustique (réaction immunitaire à la piqûre
non infectée) et de l’allergie dans le démarrage de la
transmission (production de gamétocytes) et la morbidité
palustre.
Cohorte de Gouye Kouly
26. Principe gPrincipe géénnééral des suivis de cohorteral des suivis de cohorte
Dielmo, Ndiop, Gouye Kouly
Sur la base d’un suivi longitudinal, prospectif et quasi exhaustif
Rechercher et contrôler un grand nombre de variables
« explicatives »
Intervenant à toutes les étapes du cycle parasitaire
Étudiées chez les mêmes sujets
Multidisciplinarité – Suivi intensif – Ajustement des analyses
Caractéristiques principales sont :
27. Equipe pluridisciplinairesEquipe pluridisciplinaires
C
li
n
Cli
niq
ue
Morbidité / mortalité
I
m
m
u
n
O
I
m
m
u
n
o
Infection palustre
P
a
r
a
s
i
t
o
P
a
r
a
s
i
t
o
Piqûre infectée
E
n
t
o
m
o
E
n
t
o
m
o
Piqûre de vecteur
*
*
*
E
p
i
d
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m
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o
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o
g
i
e
I
m
m
u
n
o
E
p
i
d
é
m
i
o
l
o
g
i
e
Population non infectée
GOUYE KOULYDIELMO & NDIOP
28. Mise en place des suivis de cohorte (1/5)Mise en place des suivis de cohorte (1/5)
Dielmo
Ndiop
Mis en place en 1990 (IPD, IRD, IPP)
Enquêtes paludométriques dans nombreux villages
Dielmo: indices paludométriques « ANORMALEMENT » élevés
Choisi car cycle présent toute l’année
Possibilité d’hébergement à proximité du village
Mis en place en 1993
Proximité de Dielmo
Indices paludométriques « moyens » pour la zone
Transmission saisonnière
29. Mis en place en 2004 - 2006
Transmission strictement saisonnière démarrage de la transmission
Contexte rural
Proximité de Dakar (distance + axe routier) études immunologiques
Présence d’une case de santé prise en charge des malades
Collaboration du personnel du centre médical de référence
Eloignement relatif d’un poste de santé/centre de santé/hôpital
Population autour de 500 habitants budget de prise en charge
Participation volontaire de la population
Gouye Kouly : recherche du site (3 mois)
Mise en place des suivis de cohorte (2/5)Mise en place des suivis de cohorte (2/5)
30. Gouye Kouly : Rayon de 30 km / Thiès
Mise en place des suivis de cohorte (3/5)Mise en place des suivis de cohorte (3/5)
31. Gouye Kouly : Cartographie centres santé
Mise en place des suivis de cohorte (4/5)Mise en place des suivis de cohorte (4/5)
32. Gouye Kouly : caractéristiques villages
Bokr
Kaba
Gouye Kouly
Mise en place des suivis de cohorte (5/5)Mise en place des suivis de cohorte (5/5)
33. 15°
14°
13°
16° N
DAKAR
17° W 16° 15° 14° 13° 12°
Dielmo
Ndiop
Gouye Kouly
Zone sahélienne
Zone sahélo-soudanienne
Zone soudano-guinéenne
Mauritanie
Mali
Guinée
Gambie
Situation gSituation gééographiqueographique des sitesdes sites
34. Protocoles de suivi des cohortes (1/5)Protocoles de suivi des cohortes (1/5)
1 dispensaire (24/24h ; 7/7j) : passif
1-3 visites/j dans concession (absence, santé) : actif
Captures entomologiques hebdomadaires
Suivi moustiquaire mensuel (covariable)
1 GE sys + 1 prélèv. capillaire mensuels (parasito / immuno)
1 prélèvement veineux annuel (immunologie)
Recueil des urines (contrôle des médicaments)
1) Suivi systématique
Dielmo & Ndiop
35. 1 fiche de consultation
1 goutte épaisse pour diagnostic (+ 2 GE référence)
1 traitement sous contrôle médical
1 prélèvement capillaire (parasito)
1 suivi de la température pendant 7 jours
1 suivi de la parasitémie (+/-J2, J4, J7)
2) En cas de fièvre (≥ 38°C)
Dielmo & Ndiop
Protocoles de suivi des cohortes (2/5)Protocoles de suivi des cohortes (2/5)
36. 1 case de santé (dans le village) : passif
1-3 visites/j dans concession (absence, santé) : actif
Captures entomologiques mensuelles toute l’année
Captures entomologiques hebdomadaires pendant 8 sem
1 GE/sem pendant 8 sem début de transmission (para/ento)
1 GE 2 fois/an en transversal (parasito / entomo)
2 prélèvement veineux annuels (sous-cohorte immuno)
1) Suivi systématique
Gouye Kouly
Protocoles de suivi des cohortes (3/5)Protocoles de suivi des cohortes (3/5)
37. Remplissage du registre de la case de santé
1 fiche d’épisode pathologique
1 goutte épaisse pour diagnostic (+ 1 GE référence)
Si GE négative suivi fièvre (GE pendant 2j)
TTT à la case de santé / référence Kaba
2) En cas de fièvre (≥ 38°C)
Gouye Kouly
Protocoles de suivi des cohortes (4/5)Protocoles de suivi des cohortes (4/5)
38. Gouye Kouly
1 traitement (recom. nationales) sous contrôle médical
Suivi de tolérance : vomissement, prurit (3j)
1 sous-cohorte: suivi efficacité thérapeutique (OMS modif)
1 prélèvement veineux (tests vitro, souches)
GE + clinique: J1,J2,J3,J7,J14,J28,J42 + si sympt
TTT 2ème ligne si échec
3) En cas d’accès palustre confirmé
Protocoles de suivi des cohortes (5/5)Protocoles de suivi des cohortes (5/5)
39. Personnel assurant le suivi (1/2)Personnel assurant le suivi (1/2)
Dielmo & Ndiop
4 médecins
2 infirmiers
7 enquêteurs
1 technicien supérieur
captureurs de moustiques
+ 2 techniciens 1 sem./mois
Gouye Kouly
1 ASC (villageoise)
2 infirmières
3 enquêtrices
1 technicien lecteur de lames
captureurs de moustiques
Sur le terrain
40. Personnel assurant le suivi (2/2)Personnel assurant le suivi (2/2)
Dielmo & Ndiop
1 technicien entomologiste
2 techniciens lecteurs de
lames
1 agent technique (dépouil)
1 opérateur de saisie
1 technicien supérieur (base)
chercheurs
A Dakar
1 technicien lecteurs de
lames
1 infirmière (dépouil + saisie)
chercheurs
Gouye Kouly
42. Base de donnBase de donnéées, extraction donnes, extraction donnééeses
Procédure Ronald suivi AP pour lire le fichier épisode patho 97 avril 2001/01
Vrem:="Ronald97D"
Vrem:="exporte les donnees pour certains sujets"
Vrem:="cree le 22/02/02"
Vrem:="P1=01/01/96 au 31/03/96"
Vrem:="si AP à J1 J16 = 2AP"
REGLER SERIE(12;"")
$TITRE:=""
$TITRE:="Code"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+" Age010196"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"Sexe"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"Gpe ABO"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+" Type HB"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"G6PD"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"Suivi réel P1"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"NB AP P1"
$TITRE:=$TITRE+Caractere(13)
ENVOYER PAQUET($TITRE)
Vrem:="Sélection des villageois "
TOUT SELECTIONNER([Villageois])
TRIER([Villageois];[Villageois]Code;>)
Tant que (Non(Fin de selection([Villageois])))
MESSAGE("Villageois code: "+[Villageois]Code)
VCODE:=[Villageois]Code
VDDN:=[Villageois]Dte Nais
Vrem:="Calcul de l'âge à l'inclusion"
VAGE010196:=Chaine(Arrondi((!01/01/96!-[Villageois]Dte Nais)/365,25;1))
$TXT:=""
$TXT:="c"+[Villageois]Code
$TXT:=$TXT+Caractere(9)+VAGE010196
$TXT:=$TXT+Caractere(9)+([Villageois]Sexe)
$TXT:=$TXT+Caractere(9)+[Villageois]Gpe ABO
$TXT:=$TXT+Caractere(9)+[Villageois]Tpe Hb
$TXT:=$TXT+Caractere(9)+Chaine(Arrondi([Villageois]G6PD;2))
Vrem:="Période du 11/08/97 inclus au 31/12/97 exclus P1"
Vrem:="Suivi ind du 11/08/97 au 31/12/97 exclus"
VSuiviRP1:=0
VDDChoisi:=!11/08/97!
VDFChoisi:=!31/12/97!
PrNbjSuivi Ind
VSuiviRP1:=CSREL
Vrem:="Acces terrain du 11/08/97 au 31/12/97 exclus P1"
VNBAPP1:=0
TOUT SELECTIONNER([Episodes Patho])
CHERCHER([Episodes Patho];[Episodes Patho]Code=VCODE;*)
CHERCHER([Episodes Patho]; & [Episodes Patho]Dte exam init>=!11/08/97!;*)
CHERCHER([Episodes Patho]; & [Episodes Patho]Dte exam init<!31/12/97!;*)
CHERCHER([Episodes Patho]; & [Episodes Patho]Accès Pf30=1;*)
43. 10 - 60100 - 300Nb de piqûres infectées/an
SaisonnalitéPérenneTransmission
~ 450~ 350Population
NdiopDielmo
RRéésultats: donnsultats: donnéées du suivi de base (1/4)es du suivi de base (1/4)
44. Ndiop
0
50
100
150
200
mai-94 mai-95 mai-96 mai-97 mai-98
Dielmo
0
20
40
60
80
mai-94 mai-95 mai-96 mai-97 mai-98
A
c
c
è
s
P
a
l
u
s
tr
e
s
m
e
n
s
u
e
ls
RRéésultats: donnsultats: donnéées du suivi de base (2/4)es du suivi de base (2/4)
45. 1 – 1,75Nb de piqûres infectées
SaisonnièreTransmission
~ 500Population
résultatsGouye Kouly
RRéésultats: donnsultats: donnéées du suivi de base (3/4)es du suivi de base (3/4)
Nb consultations 2955
Nb 1ère GE diagnostic 1673
Nb GE complémentaires 553
Nb GE positives 210
Nb cas de paludisme 179
Nb de suivis thérapeutiques 73
Nb décès palustres 0
Nb décès autres causes 7
46. RRéésultats: donnsultats: donnéées du suivi de base (4/4)es du suivi de base (4/4)
Incidence des épisodes cliniques à Gouye Kouly
08/2004-08/2006
0
50
100
150
200
250
8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8
2004 2005 2006
mois et années
nombred'épisodes
Non febrile attack
Febrile attack
Malaria attack
1552 épisodes cliniques → 56.8% (882) épisodes fébriles
177 cas non compliqués de paludisme à P. falciparum
48. Principaux autres rPrincipaux autres réésultats obtenussultats obtenus (1/6)(1/6)
-Nombre d’accès palustre au cours de la vie :
Dielmo: 44, Ndiop: 53 (x10 Nb de piqûres infectées)
-rôle protecteur de l’hémoglobine AS
-susceptibilité accrue pendant la grossesse et le post-partum
-précision des phénotypes de prémunition (classes d’âge où
est acquis le contrôle de l’infection et de la morbidité)
- morbidité (Dielmo:7 ans, Ndiop:15 ans)
- infection (Dielmo:15 ans, Ndiop:30 ans)
En épidémiologie
49. Multiplication du risque d'accès palustre
pendant et après la grossesse à Dielmo
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
An -1 1er trim. 2ème trim 3ème trim. 1-60j 61-90j 91-365j
RR
Grossesse
Réf.
* *
*
PrincipauxPrincipaux autres rautres réésultats obtenus (2/6)sultats obtenus (2/6)
51. Pas Vomissement (Vom)
125 p
71%
Vom
50 p
29%
Pas Vom
41%
Avant TTT (<30%)
Pendant TTT (46%)
Vom ≥ 1
30%
Pas Vom
13%
Vom ≥1
16%
Malgré un TTT anti-émétique (37%), ≈ 50% personnes vomissent pdt le TTT
En thérapeutique (Gouye Kouly)
TTT = AQ+SP : 1 échec clinique lors de la 1ère année d’utilisation systématique
Principaux autres rPrincipaux autres réésultats obtenus (4/6)sultats obtenus (4/6)
52. ● Souches (Dielmo):
● Chez un même individu les accès sont déclenchés par des souches
génétiquement ≠ au cours du temps
● Les populations parasitaires détectées pendant lors des formes
asymptomatiques sont ≠ de celles des accès
● Souches (Dielmo/Ndiop):
Dielmo: Plusieurs souches de génotype ≠ infectent souvent 1 même
personne, cette complexité ↓↓ avec l’âge (≠ Ndiop)
En parasitologie
Principaux autres rPrincipaux autres réésultats obtenus (5/6)sultats obtenus (5/6)
53. ● Validation de candidats-vaccin: MSP1p19, MSP4, MSP5
● Test fonctionnels d’activité des Ac pour essais vaccinaux
Inhibition de croissance parasitaire
Phagocytose des mérozoïtes (chimiluminescence)
● Protocoles de repositivation
En immunologie/vaccinologie
Principaux autres rPrincipaux autres réésultats obtenus (6/6)sultats obtenus (6/6)
54. Discussion: avantagesDiscussion: avantages ☺☺, contraintes, contraintes
& limites& limites des suivis de cohorte (1/4)des suivis de cohorte (1/4)
Représentativité:
☺ Pas obligatoire, il suffit que le cycle parasitaire soit complet
☺ Comparaison de contextes très ≠ mécanismes ≠ ?
Nécessite des études complémentaires hors cohorte
Multidisciplinarité
☺ Complémentarité (covariables, phénotypes, mécanismes)
Inter-dépendence
Mesure sur les mêmes sujets
☺ Ajustement +++ ⇒ facteurs de confusion ↓↓↓↓
☺ Sujet = son propre témoin (grossesse)
55. Intensité du suivi
☺ Précision des données
☺ Puissance des études / Sensibilité de la détection
☺ Etude de générations fictives
Petits effectifs
Variable la - précise
Lourdeur du protocole / équipe de terrain …
Coût
Acceptabilité
Avantages, contraintes & limites (2/4)Avantages, contraintes & limites (2/4)
56. Longueur du suivi
☺ Masses de données
☺ Comparaison dans le temps
☺ Sujet = son propre témoin
Bases de données difficiles à gérer
Extraction des données complexe / longue
Analyses complexes
Maintien de la qualité nécessaire
Avantages, contraintes & limites (3/4)Avantages, contraintes & limites (3/4)
58. Equipes impliquEquipes impliquééeses
Dielmo & Ndiop
IPD: C. Rogier, A. Spiegel, A. Tall, F. Diene-Sarr,
A.B. Ly, L. Marrama, P. Nabeth, J. Faye, D.
Gaoussou, A. Badiane …
IRD: C. Roussilhon, J.L. Sarthou, A. Touré-Baldé,
O. Garraud, R. Perraut, G. Aribot, A. Dieye, R.
Jambou … J.F. Trape, N. Diagne, C. Sokhna,
D. Fontenille, I. Dia, L. Lochouarn, V. Robert
…
UCAD: L. Konaté …
IPP: O. Mercereau-Puijalon, C. Behr, H.
Contamin, P. Dubois, F. Ntoumi, J. Salvi-
Zwetyenga, D. Schleiermacher, P. Druilhe, P.
Daubersie, C. Oeuvray, L. Pereira da Silva, C.
Julier …
Gouye Kouly
IPD: L. Marrama, F. Diene-Sarr, M. Tine,
S. Senghor, R. Paul, I. Dia, M. Diallo,
R. Jambou, D. Aldebert
Minist Santé: I. Talla, S. Ndour, K. Sarr
SLAP: M. Dieng Sarr
IPP: S. Mecheri, A. Six, S. Pied, A.
Sakuntabhay …