Médicaments antipaludiques : outil majeur pour l’élimination du paludisme à Madagascar - Conférence de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Milijaona RANDRIANARIVELO JOSIA - Institut Pasteur de Madagascar - milijaon@pasteur.mg

1. Médicaments antipaludiques :
outil majeur pour l’élimination du paludisme
à Madagascar
Milijaona Randrianarivelojosia
email: milijaon@pasteur.mg
Atelier Paludisme
Session 2007
19 Février au 30 Mars 2007

2. Histoire du paludisme à Madagascar :
légende et réalité
Une reine avait dit : « Hazo (arbre) et tazo (fièvre) sont la
(fiè
protection du royaume. … Ne faites pas de routes »
Madagascar = cimetière des européens depuis le 16ème siècle
cimetiè europé siè

3. Militaires français atteints
du paludisme en 1895
(Source: Christophe Rogier, IMTSSA)

4. 1895 : seconde épidémie du paludisme sur les
hautes terres centrales de Madagascar
Pourquoi ?
Construction de voie ferrée
ferré
Migration de la population à cause de la
guerre coloniale
Plasmodium falciparum
Riposte
Quinine (cure et/ou prévention) pour
pré
les français, et étendue plus tard à la
franç
population Malagasy (jusqu’en 1945)
(jusqu’
Rakotonjanabelo LA. Cahiers Sante. 1995 ;5(6) :358-62.
:358-

5. Cinchona sp introduit à
Madagascar durant la
colonisation
Photo: Milijaona Randrianarivelojosia
Montagne d’Ambre, Novembre 2006

6. Rôle clé des antipaludiques en tant qu’outil de lutte
contre le paludisme à Madagascar
Passé : leçons des 60 ans d’utilisation de chloroquine à
Passé leç d’
Madagascar
- prévention du paludisme chez les enfants
pré
- ripostes aux épidémies de paludisme
pidé
Futur (à partir de 2007) : élimination du paludisme (avec
les ACTs)
ACTs)

7. Réussite de la nivaquinisation (chloroquinisation)
1945 Introduction de la chloroquine à Madagascar
1949 Lutte antipaludique à outrance avec la
chloroquine et le DDT
1952 – 1971 Chimioprophylaxie soutenue par chloroquine
pour tous le enfants (scolaire et
prescolaire)
prescolaire)
1959 Communication à l’OMS de Brazzaville :
phase de prééradication du paludisme
prééradication
sur les hautes terres et les marges des hautes
terres (>800 m d’altitude)
altitude)

8. Evaluation de l’impact de la nivaquinisation
Janvier à Septembre 1958 et 1959
(DDT intra-domiciliaire généralisée)
intra- gé ralisé
Détection active de paludisme chez les enfants <10 ans
Prévalence du paludisme
Pré
3.3% (2589/79380) chez le groupe avec chimioprophylaxie
régulière (75% des séances)
guliè sé
11% (5290/47699) chez le groupe avec chimioprophylaxie
irrégulière.
irréguliè
Randrianarivelojosia M. Chloroquine à Madagascar: un point de vue sur le passé et le présent, et projection
sur l’avenir. Bull. Acad. Natl. Arts Lett. Sci. 2006 ; 83/2 : 189 – 194.

9. Qui a payé pour la nivaquinisation ?
Chimioprophylaxie chez les enfants = gouvernement
Fonds spéciaux votés par les parlements
spé voté
1948 à 1951 : budget annuel 30.000.000 CFA (120.000 USD)
1952 : budget annuel 45.000.000 CFA (180.000 USD)
(A l’époque, population de Madagascar ~4.5 millions dont 40% <15 ans)
l’époque,
Randrianarivelojosia, 2007, in prep.

10. Evolution de la population à Madagascar
entre 1900 et 2005 (X1000)
Utilisation de
DDT
Chloroquine
Gastineau B., Rakotoson L. (2005). Evolution de la population à Madagascar. Travaux et Documents, n°5,
Programme 4D, Institut Catholique de Madagascar et IRD, 14p., Antananarivo.

11. Note du passé

12. Erosion du système de santé à Madagascar
et problème financier (2è république)
Décembre 1978
Le service de lutte contre le paludisme
- souligne l’importance de la chimioprophylaxie par chloroquine
l’
- propose de couvrir 3.480.000 enfants <15 ans
… mais cette initiative a été ignorée
ignoré
Randrianarivelojosia, 2007, in prep.

13. Erosion du système de santé à Madagascar
et problème financier (2è république)
Juillet 1982
Dans le PV d’une réunion entre service de lutte contre le
d’ ré
paludisme et ses partenaires, on évoque :
- la pénurie de chloroquine
pé
- la baisse de la prévision budgétaire pour l’achat de
pré budgé l’
chloroquine : 933.000 USD en 1979 contre 611.000 USD en
1982 (alors que le prix de la chloroquine augmente de 40%)
- l’augmentation des taux de paludisme confirmé à l’échelle
confirmé ’échelle
nationale parmi les symptomatiques (4.2% en 1979 à 28.3%
en 1982).
Randrianarivelojosia, 2007, in prep.

14. 1980s : dernière épidémie du paludisme sur les
hautes terres centrales de Madagascar
(Africa Malaria Report, WHO, 2003)

15. 1980s : dernière épidémie du paludisme à Madagascar
derniè pidé
Pourquoi elle s’est produite ?
1971 – 1975/79 Chimioprophylaxie irregulière (chloroquine)
irreguliè
Dégringolade de l’économie
l’économie
Interruption de l’aspersion
l’ intra-
intra-
domiciliaire de DDT
Erosion du système de santé
systè santé
Pénurie de chloroquine
1980s Epidémie du paludisme (augmentation
Epidé
de nombre de cas dans tous le pays, avec
plus d’accès palustre fatal sur les hautes
d’ accè
terres centrales)

16. 1980s : dernière épidémie du paludisme à Madagascar
derniè pidé
Comment était la période épidémique ?
Infection palustre chez les
villageois de Manarintsoa (15 km
d’Antananarivo; 1.200 m d’altitude)
Antananarivo; altitude)
Jan – Jun 1988 : 74% (N = 3.376)
P. falciparum 1641 (80.5%)
P. vivax 262 (18.9%)
P. ovale 22 (1.1%)
P. malariae 3 (0.1%)
P. falciparum + P. vivax 107 (5.2%)
P. falciparum + P. ovale 6 (0.3%)
Lepers JP et al. Arch Inst Pasteur Madagascar. 1989;56(1):97-130.

17. 1980s : dernière épidémie du paludisme à Madagascar
derniè pidé
Organisation de la riposte à l’épidémie
Campagne de chloroquinisation (intensive en 1988/89) et de DDT

18. Vente de chloroquine chez les dispensateurs
notamment en 1988/1989 (Photo: Dr Donation
Rakotobe, SSD Fianarantsoa, 2003)

19. 1980s : dernière épidémie du paludisme à Madagascar
derniè pidé
Organisation de la riposte à l’épidémie
Opération de Pulvérisation Intradomiciliaire (OPID)
Opé Pulvé
5 cycles de OPID (1993 – 1998)
Quantité de DDT utilisée : 992.828 kg
Quantité utilisé
Population protégée: 2.298.000 par an
proté
(Source : Ministère de la Santé)

20. 1980s : last malaria outbreak in Madagascar
Période post-épidémique sur les hautes terres
Infection palustre chez les enfants (EPP) en 1998
Altitude Zones OPID+ Zones sans
(m) OPID
Examinés
Examiné Positif Examinés
Examiné Positif
(%) (%)
700 - 999 641 2.7 619 19.9
1.000 - 1.500 7699 0.8 2070 4.5
> 1.500 1212 0.3 1221 0.2
Total 9552 0.9 3910 5.6
Jambou R et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001 ; 95: .14-18.

21. 1980s : last malaria outbreak in Madagascar
Période post-épidémique sur les hautes terres
Paludisme confirmé dans la
confirmé
ville d’Antananarivo en
2003 (dans 42 centres de
santé de base urbains)
santé urbains)
Feb 2003: 1.9% (N = 771)
P. falciparum (n = 13)
P. vivax (n = 2)
July 2003: 1.5% (N = 739)
P. falciparum (n = 9)
P. vivax (n = 2)
Rabarijaona LP et al. Malar J. 2006;5:27.

22. Vivre avec le paludisme en zone côtière

23. Résultats de Manja, SW de Madagascar
Zone enclavée
enclavé
13,430 km²
km²
62,606 habitants
Manja
6 communes
Transmission de parasites du paludisme:
modérée à forte
modé
150 mères de famille interviewées
mè interviewé
Avril 2006 (courtesy of Ralemary)

24. Connaissance et pratiques des mères
devant le paludisme à Manja en 2006
Signes cliniques du paludisme
Fièvre
Fiè 147 (98%)
Frisson 78 (52%)
Anorexie 19 (13%)
Douleur musculaire 4 (2%)
Traitement du paludisme chez l’enfant
Chloroquine 136 (91%)
Paracetamol 135 (90%)
Aspirine 63 (42%)
Cotrim 52 (35%)
Tetracycline 35 (23%)
PaluStop (chloroquine préemballée)
préemballé 26 (17%)
Ody Tazomoka (chloroquine préemballée)
préemballé 27 (18%)
Plante 3 (2%)
Source : Nicolas Ralemary, IMATEP 2006
Ralemary,

25. Management of fever in children in Moramanga
(eastern foothill area, 2005)
Study sites
Ambohibary Lakato (remote)
Action within on sent of fever (N = 196) (N = 224)
Go to health facilities 52% 24%
Use modern drugs at home 71% 62%
Use herbal medicine 3% 25%
Go to traditional healer 0 2%
Ratsimbasoa A et al. Use of pre -packaged chloroquine for the home of presumed malaria in Malagasy
children. Malar J. 2006; 14;5(1):79.

26. Médicaments en épicerie et plantes médicinales
à Irodo (nord de Madagascar)
CQ tablet
CQ tablet
CQ tablet
Photo: Milijaona Randrianarivelojosia
Irodo, Novembre 2006

27. Politique nationale
Contrôler puis éliminer le paludisme

28. Lutte contre le paludisme à Madagascar
Environnement
Endémie
Endé Parasite
Vecteur
palustre Autochtone ou importé
importé
Moustiquaires
Médicaments
Insecticides TPI
Cure
Homme Prévention
Pré

29. 5
Source: Direction générale
de Salama, Janvier 2007
Quantit é de CQ (tonne)
4.06
4
▼
3
2.62 2.53
2.45
2
Quantité
1.26
0.99 1.05
1 0.85
0.70 0.67
0
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Année
Anné
Chloroquine importée par la Centrale d’Achat
pour les centres de santé
santé
▼ : Arrivée de CQ préemballée importée par d’autres structures depuis 2003

30. Proportion (%) des formations de santé publiques
en rupture de stocks par médicament
Centre
Centre de Santé
Santé Durée
Duré
hospitalier
de Base
de District moyenne
(jours)
Médicaments Rural Urbain Total Total
Mebendazole 30,2 26,7 29,4 18 32,2
Chloroquine 34 20 30,9 18 33,8
Cotrimoxazole 45,3 20 39,7 6 37
Alcool à 90°
90° 32,1 26,7 30,9 18 44,2
Sels de réhydratation orale
ré 17 0 13,2 12 44,2
Paracétamol
Paracé 62,3 20 52,9 18 47
Sérum glucosé
glucosé 41,5 13,3 35,3 37 68,8
Fer acide folique 20,8 13,3 19,1 25 69,5
Nb. obs.
Nb. 53 15 68 16
Source: INSTAT/DSM/ Efficience et equité des formations sanitaires malgaches : Résultats d’enquête. Oct 2004

31. Comoros
>70%
Mise en évidence de Plasmodium
3% Sambava
falciparum mutant pour le gène pfcrt
gè Antsohihy
à Madagascar Andapa
Mahajanga
mutant pfcrt détectés
tecté Ste Marie
2%
Pas de mutants pfcrt détectés
tecté Tsiroanomandidy Saharevo
Antananarivo
IPM
Randrianarivelojosia M, Fidock DA, Belmonte O, Valderramos SG,
Mercereau -Puijalon O, Ariey F. First evidence of pfcrt mutant
Plasmodium falciparum in Madagascar. Trans R Soc Trop Med Hyg.
2006;100(9):826-30.
Rason MA, Andrianantenaina HB, Ariey F, Raveloson A, Domarle A,
Randrianarivelojosia M. Prevalent pfmdr1 N86Y mutant Plasmodium Madagascar
falciparum in madagascar despite absence of pfcrt mutant strains.
American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2007 (in press)

32. Chloroquine dans le traitement du paludisme
à P. falciparum à Ste Marie (Madagascar)
Réponse thérapeutique chez les <5 ans
thé
ETP ECT EPT RCPA Total
CQ (25 mg/kg) 1 (2%) 3 (5%) 17 (30%) 36 (63%) 57
CQ préemballée
préemballé 0 2 (8%) 4 (16%) 19 (76%) 25
Total 1 (1%) 5 (6%) 21 (26%) 55 (67%)
(67%) 82
Protocole OMS, 14 jours de suivi, Mars – Juin 2004
Absence de Plasmodium falciparum pfcrt K76T mutés !
muté

33. Efficacité de amodiaquine ou de sulfadoxine-
pyrimethamine chez les enfants <10 ans à Saharevo
(Madagascar)
Réponse thérapeutique
thé
RCPA ETP ECT EPT Total
Amodiaquine 68 0 0 0 68
(100%)
SP 92 0 0 0 92
(100%)
WHO protocol, 14 day follow-up, in 2005
protocol, follow-up,

34. Nouvelle politique nationale de lutte contre le
paludisme
Objectif général (2005)
gé
• réduire la mortalité et la morbidité
mortalité morbidité
du paludisme dans l’ensemble du
l’
pays
• réduire la transmission sur les
hautes terres centrales et le sud
subdésertique à paludisme instable
subdé
Nouvelle ambition (2007) :
éliminer le paludisme
(Source: SLP, Janvier 2007)

35. Nouvelle politique nationale de lutte contre le
paludisme
Stratégies techniques
Straté
• prise en charge des cas de
paludisme
• prévention du paludisme
pré
• prévention et lutte contre le
pré
paludisme chez la femme enceinte
• lutte contre les épidémies
pidé

36. Malaria elimination strategy in Madagascar
Highlands
Case Management with ACT
East Coast
Community Education
Case Management with ACT
Indoor Residual Spraying
Home Based Management
Epidemic surveillance
IPT
ITN
Community Education
West Coast South
Case Management with ACT Case Management with ACT
Home Based Management Home Based Management
IPT
IPT
ITN
ITN
Community Education
Community Education
Indoor Residual Spraying
Epidemic surveillance
(Source: SLP, Janvier 2007, PMI meeting)

37. Prise en charge des cas de paludisme simple
Traitement combiné à base de dérivés d’artémisinine
combiné dérivé d’arté
1ère ligne : artesunate + amodiaquine
2ème ligne : artemether + lumefantrine
(Source: SLP, Janvier 2007)

38. Prise en charge des cas de paludisme grave
Quinine (perfusion)
– Dose de charge 20 mg/kg de sel de quinine dans une
solution de sérum glucosé à passer en 4 heures
sé glucosé
– Suivie de 10 mg/kg de sel de quinine toutes les 8
heures jusqu’au réveil
jusqu’ ré
– Lorsque l’administration par voie orale est possible,
l’
donner artésunate + amodiaquine par voie orale
arté
(Source: SLP, Janvier 2007)

39. Prise en charge à domicile de fièvre
chez les enfants par la chloroquine préemballée
(jusqu’en 2007)
Marketing social 0.025 $ Gratuit

40. Faciès de transmission du
paludisme à Madagascar
3-6
12
3
(avec une fluctuation <4 16
saisonnière)
saisonniè 32
0.24
Taux d’Inoculation Entomologique
d’
(TIE) annuel (selon des études 35
depuis les années 1950)
anné

41. Réussir la lutte contre le paludisme (isolé)
de Madagascar
Passé
Passé
DDT + chloroquine dans les communautés = pré
communauté pré
éradication du paludisme notamment sur les hautes terres et
ses régions limitrophes
ré
Futur
Moustiquaire (MID) + ACT + DDT = élimination du
paludisme

42. Elimination en tant que
problème de santé publique
Maladies Objectifs
Lèpre Elimination dans tous le pays
OMS, 1991 Prévalence <1 cas /10.000 habitants
Pré
Tuberculose Elimination dans tout le pays
OMS, 1991 Incidence <1 cas /1.000.000 habitants
Tétanos néonatal
né Elimination au niveau district
OMS, 2005 (1 cas /1.000 naissance vivante)
Paludisme Réduire le nombre de cas annuel de
SLP Madagascar, 2007 paludisme rapportés
rapporté par les
(en cours de discussion) formations de santé à 40.000 en 2012
santé
(soit 2 cas pour 1.000 habitants)

43. Concepts par des agences autres que l’OMS
Elimination : réduction de la transmission à un niveau très
trè
bas prédéfini.
pré
Elimination : réduction à zéro de l’ incidence d’une maladie
l’ d’
dans une zone géographique, nécessitant de mesures
gé né
d’intervention continues. Molyneux DH. Control of human parasitic diseases: Context
and overview. Adv Parasitol. 2006; 61:1-45. Review.
Elimination : réduction à zéro au niveau local de l’ l’
incidence de l’infection; car l’infection peut être importée en
l’ l’ importé
provenance d’autres zones encore endémique.
d’ endé
(Source : SLP Madagascar, Mars 2007

44. Réussir la lutte contre le paludisme (isolé)
de Madagascar
Passé
Passé
DDT + chloroquine dans les communautés = pré
communauté pré
éradication du paludisme notamment sur les hautes terres
et ses régions limitrophes
ré
Futur
Moustiquaire (MID) + ACT + DDT = élimination du
paludisme
… mais il y a des défis à relever
dé

45. Défi 1 : ACT dans les centres de santé

46. Résultats des supervisions à Madagascar
ACT (artésunate + amodiaquine)
arté
Repartis dans 27/111 Services de Santé de District (SSD)
Santé
Encore stockés au niveau du SSD dans certains districts
stocké
Pourtant, durée de conservation courte (18 mois)
duré

47. Résultats des supervisions à Madagascar
ACT (artésunate + amodiaquine)
arté
Utilisé comme médicament de 2ème ligne
Utilisé mé
par certains prescripteurs
Utilises comme médicaments de relais
mé
en cas de paludisme grave
Non prescription de ACT par le personnel médical
mé

48. Résultats des supervisions à Madagascar
Diagnostic biologique du paludisme
(RDT ou microscopie)
Défaut de manipulation des RDT
Lieu de conservation de RDT non-conforme
non-
Diagnostic microscopique non demandé par certains
demandé
prescripteurs des centres hospitaliers

49. Défi 2 : ACT au niveau communautaire
Traitement des accès palustres (+ RDT auprès des
accè auprè
agents de santé villageois) ?
santé
Traitement de masse (en cas d’épidémie) ?
d’épidé
TPI saisonnier par ACT chez les enfants ?

50. … mais ACT avec quel financement ?

51. LOI N° 2006-034 DU 19 DECEMBRE 2006
N° 2006-
PORTANT LOI DE FINANCES POUR 2007
Au titre de l’année 2007, les dépenses donnent une attention
particulière aux évènements à caractère de solidarité
nationale (jeux des Iles, élection…), tout en maintenant la
priorisation par rapport à la masse globale des dépenses,
accordée aux Secteurs Santé (9,9%) … (page 11)
Le domaine de la santé vise à améliorer l’accès et la
qualité des services. L’ouverture de nouveaux Centres de
Santé de Base, la dotation en équipements et le recrutement
de personnel par le renforcement du Secteur Santé traduit la
volonté du Gouvernement à cet effet. (page 13)

52. Qui finance la santé à Madagascar ?
Source : Ministère de la Santé (2003). Comptes Nationaux de la Santé
Ministè Santé Santé
37%
23%
20%
8% 7%
3%
1% 1%
Bailleurs
Autres fonds
Gouv Central
employés publics
publics
Fonds des
Ménage
Entreprises para
étatiques ONG
Employeurs
privés

53. Causes of Mortality children under 5 years
in Madagascar in 2005
Ten main causes of mortality at Centre Hospitalier de District level
Others 28.6% Severe and complicated
malaria 26.8%
Trauma 0.8%
Metabolic and endocrinal
diseases 0.8%
Diarrheal diseases with
Complicated measles 1.1% severe dehydration 19.8%
Neuropsychiatric
disease 1.1% Severe pneumonia
8.2%
Severe malnutrition
Tetanos 0.8% Meningitidis 4% 8.5%
(Source: SLP, Janvier 2007, PMI meeting)

54. Défi 3 : Ce qu’il faut pour améliorer
Gestion des stocks de produits
antipaludiques actuellement utilisés
utilisé
Mise en place d’un système de
d’ systè
retrait des antipaludiques actuels
Gestion de l’approvisionnement en
l’
ACT

55. Défi 4 : Surveiller la sensibilité des parasites aux
médicaments
Drug
resistance
Delayed response
More drug used
More clinical cases Recrudescent
infections
Larger reservoir
(Schéma adapté à partir de la présentation de Dr François
Nosten, Atelier Paludisme 2006

56. En guise de conclusion
Antipaludiques : outil majeur pour atteindre l’objectif de
l’
la politique de l’élimination du paludisme
l’élimination
Il faut au moins:
- médicaments de bonnes qualités
qualité
- bon système d’approvisionnement
systè d’
- utilisation à bon escient des ACTs
- utilisation des outils de diagnostic biologique du paludisme
- pharmacovigilance
- …
Les ministères impliqués, les services techniques du Min San, la
ministè impliqué
centrale d’achat, les grossistes, pharmaciens, médecins, … ont
d’ mé
un rôle à jouer.

57. Défi complémentaire :
lutter contre la pauvreté, l’enclavement
et la corruption
Un bébé
bé
qui dort
Photo: Milijaona Randrianarivelojosia
Irodo, Novembre 2006

58. Centres de santés en milieu rural,
tenu par des infirmiers ou aides-sanitaires
(Photo: Milijaona Rado, 2005)
Rado,

59. Centres de santés en milieu rural,
tenu par des infirmiers ou aides-sanitaires
(Photo: Milijaona Rado, 2005)
Rado,

60. Centres de santés en milieu rural,
tenu par des infirmiers ou aides sanitaires
(Photo: Milijaona Rado, 2005)
Rado,

61. Acknowledgements
Villagers and patients from IP Madagascar
Comoros
different study sites Lucie Raharimalala
Laurence Randrianasolo Rahamatou Silai
Said Ahmed Bedja
SLCP Madagascar Arthur Randriamantena
Arsène Ratsimbasoa Ahmed Ouledi
Andrianirina Raveloson …
Louise Ranaivo Léon Rabarijaona
Marie Ange Rason Oversea collaborations
Philémon Tafangy Frédéric Ariey; Odile Puijalon
Ariey
Didier Menard
Josée Sahondra-Harisoa
Olivier Domarle David Fidock; Christophe Rogier
Désiré Rakotoson
Arthur Rakotonjanabelo … Jean Bernard Duchemin
Virginio Pietra Akira Kaneko; Steve Meshink
Peripheral health facilities
Luciano Tuseo Vincent Robert
Benjamin Ramarosandratana …
Harilala
… Students
Financial supports
Ministry of Health and Family Planning, Madagascar French Government
World Bank (Cresan-2) FSP/RAI
Raf 6025, IAEA Pal+, France
WHO Académies des Sciences, France European Union
Institut Pasteur

62. Médicaments antipaludiques :
outil majeur pour l’élimination du paludisme
à Madagascar
Milijaona Randrianarivelojosia
email: milijaon@pasteur.mg
Atelier Paludisme
Session 2007
19 Février au 30 Mars 2007