Este documento trata sobre la toxicología clínica y cubre varios temas como la acción y efecto de los fármacos, las vías de administración, la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos. Explica conceptos como el volumen de distribución, las reacciones de fase I y II mediadas por enzimas como el citocromo P450, y los mecanismos de eliminación sistémica e intestinal. También discute factores que afectan la bioactivación y conceptos de dosis como la d

1. Toxicología Clínica
Introducción II

2. Introducción
• ACCIÓN: por acción se entiende el proceso
molecular que es modulado por los fármacos.
Los fármacos actúan produciendo cambios en
alguna función o proceso fisiológico
conocidos.
• EFECTO: son las manifestaciones observables
que se derivan de la modulación molecular
generada por los fármacos.

4. Vía de Administración

6. Absorción
• Se denomina ABSORCIÓN al pasaje de un Tóxico
desde un compartimiento en comunicación con el
exterior al compartimiento presistémico.
• Se considera que una molécula de Tóxico llega a la
circulación cuando llega a las venas pulmonares.
• Al conjunto de elementos ubicados entre el sitio de
absorción y las venas pulmonares, se lo denomina
compartimiento presistémico.

9. Absorción

12. • Distribución: proceso mediante el cual un fármaco
incorporado al organismo por absorción o por
inyección iv alcanza los diferentes órganos o tejidos
corporales a través de la circulación sanguínea.
- Flujo sanguíneo
- Permeabilidad de las biomembranas al fármaco
- Fijación a proteínas plasmáticas y a elementos
tisulares
Del juego entre los factores, se puede distinguir:
- Distribución influenciada por el flujo sanguíneo
- Distribución limitada por la permeabilidad
- Distribución limitada por la existencia de reservorios

13. Distribución

15. Volumen de distribución
• Si el organismo estuviera organizado como un
compartimiento único en cuya agua se distribuye el fármaco
uniformemente, se podría calcular dicho volumen dividiendo
la cantidad administrada entre la concentración plasmática
alcanzada, que sería la misma que en el resto del organismo.
• El fármaco que hay en el organismo no sólo está disuelto en el
agua corporal sino que puede estar unido a las proteínas del
plasma y a los tejidos.
• Por lo tanto, el volumen de distribución (Vd) no es un
volumen real sino un volumen aparente que relaciona la
cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un
determinado momento con la concentración plasmática.

16. Biotransformación de Tóxicos
• Es el conjunto e vías
metabólicas por medio de las
cuales se incrementa la
polaridad del toxico no polar
facilitando su eliminación
• Usa los mismos sistemas
enzimáticos que utiliza para
degradar los compuestos
encógenos de estructura
química similar

18. Biotransformación

19. Biotransformación de Tóxicos
• Las sustancias hidrosolubles se eliminan bien
por riñón
• Las sustancias liposolubles se eliminan mal o
no lo pueden hacer
• El potencial riesgo toxico, varia según se trate
de una sustancia hidro o liposoluble

20. Reacciones de Biotransformación
•Reacciones de Fase I
•Reacciones de Fase II

21. Biotransformación de Xenobiótico

22. Reacciones de Biotransformación
• Reacciones de Fase I:
Los Xenobiótico se transforman y los productos
pueden ser sustratos de las enzimas de fase II al
mismo tiempo que se hacen mas hidrosolubles
• Reacciones de Fase II:
Un compuesto, con enlace de alta energía cede un
grupo funcional al xenobiótico o a su metabolito,
producto de las reacciones de fase I
Son reacciones de conjugación

23. Reacciones de Fase I
• Se introduce en el Xenobiótico (sustrato) un
átomo de oxigeno proveniente del oxigeno
molecular mediante el sistema de oxidasas de
función mixta
• Localización: retículo endoplasmatico
• Enzimas: Citocromo P-450
Oxidación
Reducción
Hidrólisis

24. Reacciones de Fase I
• La actividad de los citocromo P-450 puede dar lugar
a la formación de un metabolito mas toxico que el
xenobiótico original
• Esta biotransformación se denomina BIOACTIVACION
• La actividad de los citocromo P-450 puede producir
radicales libres y de forma indirecta especies
reactivas del oxigeno que son responsables de los
fenómenos de estrés oxidativo

25. Reacciones de Fase I
• No sintéticas
• Aumenta la polaridad del Xenobiotico

26. Enzimas de reacciones de Fase I
• Oxidación:
Oxidasas de fincion mixta (Cit P-450)
Alcohol deshidrogenasa (ADH)
Monoamino oxidasa
• Reducción
Citocromo P-450
Fravoproteinas reductasa
• Hidrólisis:
Esterasas
Epoxidohidrolasas

27. Enzimas de reacciones de Fase I

28. Citocromo P-450

29. Oxidasas de Función Mixta
• Polimorfismo genético
• Sistema indecible por drogas, hormonas y
contaminantes ambientales
• Puede inhibirse por metabolitos reactivos
• Sustratos: gran numero de compuestos, gaja
especificidad

30. CITOCROMO P450: EFECTO DE LA
EDAD

31. CITOCROMO P450: EFECTO DE
HABITOS ALIMENTICIOS

32. CITOCROMO P450: EFECTO DE
ALCOHOLISMO

33. CITOCROMO P450: POLIMORFISMO
GENÉTICO

34. CITOCROMO P450: POLIMORFISMO
GENÉTICO

35. CITOCROMO P450: INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS, INHIBICIÓN

36. CITOCROMO P450: INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS, INDUCCIÓN

37. Otros sistemas importantes

38. Reacciones de Fase II
• Sintéticas (reacciones de alta energia)
• Une la sustancia (sustrato) con un compuesto
endógeno polar
• Es excretado por mecanismos específicos
• Conjugación con acido glucuronico, sulfatos,
ácidos acético, aminoácidos. Grupos metilos.
Glutatión, etc

39. Reacciones de Fase II
• Son sustrato: el xenobiótico o los metabolitos
originados por reacciones de fase I
• Ubicación: en el Hígado y otros tejidos
• La mayoría son enzimas citosolicas
• Son reacciones de síntesis

40. Reacciones de Fase II

41. Reacciones de Fase II

43. Glucuroniltransferasas
• Es uno de los sistemas enzimáticos mas
importantes
• Excreción de los glucuronidos por orina y bilis
• Ubicación: RER
• Acceso directo de lso metabolitos
• Secuestra metabolitos muy liposolubles
• Alta capacidad y baja especificidad
• Recirculación enterohepatica

44. Glucuroniltransferasas

45. Excreción biliar

46. Recirculación enterohepática

48. Glutatión S-Transferasa
• Localización: citosolica y en el retículo
endoplasmatico
• Cofactor: Glutatión
• Sistema de baja especificidad y alta capacidad
• Importancia toxicológica. Evita el daño tisular

49. Glutatión S-Transferasa

50. Relación de algunas vías

51. Bioactivación
• Cuando un xenobiótico es bioactivado y se forma un
compuesto intermediario reactivo
Velocidad de formación
Velocidad de detoxificacion
 Si hay equilibrio no existe efecto
 El equilibrio se altera por:
Aumento de la velocidad de formación
Disminución de la velocidad de detoxificacion

53. Factores que modifican la
Bioactivación
Relacionados con la sustancia:
• Concentración en el sitio activo
Propiedades de la sustancia
• Liposolubilidad
• Dosis
Unión a proteínas
Capacidad de biotransformacion
Capacidad de concentrarse en el sitio de acción

54. Factores que modifican la
Bioactivación
• Relacionado con el Huésped
Especie
Raza
Sexo
Ciclo circadiano
Enfermedad hepática
Edad
Dieta

55. Eliminación

56. TIPOS DE ELIMINACIÓN
• ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA: Eliminación del
fármaco antes de que llegue a la circulación
sistémica (excepto vía intravenosa).
• ELIMINACIÓN SISTÉMICA: Eliminación del
fármaco luego de alcanzar la circulación
sistémica por metabolismo y/o excreción.

57. ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA

58. MECANISMOS DE ELIMINACIÓN
PRESISTÉMICA
• DROGA NO ABSORBIDO O NO LIBERADO DE
LA FORMA FARMACÉUTICA
•DEGRADACIÓN EN LA LUZ INTESTINAL
•EXTRUSIÓN EN EL EPITELIO INTESTINAL HACIA
LA LUZ
•METABOLISMO EN EL EPITELIO INTESTINAL
•METABOLISMO HEPÁTICO

59. MECANISMOS INTESTINALES DE
ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA: PAPEL DE LA
PGP

60. ELIMINACIÓN SISTÉMICA:
MECANISMOS

61. ELIMINACIÓN SISTÉMICA:
MECANISMOS

62. METABOLISMO (HEPÁTICO)

63. METABOLISMO (HEPÁTICO): EJEMPLO

64. Excreción Renal

67. DOSIS: cantidad de fármaco que se necesita en un momento
dado para producir un efecto concreto. La intensidad del
efecto producido por un fármaco está en función de la dosis
administrada
Dosificación: cantidad total de un fármaco que ha de
administrarse a lo largo de un período de tiempo para
producir el efecto deseado.
Dosis umbral: dosis mínima para producir cualquier efecto
farmacológico de intensidad preseleccionada. Dosis necesaria
para producir un efecto detectable.
CURVA DE DOSIS-EFECTO (curva de dosis-respuesta CDR)
Representación gráfica de la expresión matemática de la
relación existente entre dosis (variable independiente) y el
efecto o respuesta (variable dependiente).

70. Dosis Toxica

71. Concentración plasmática

72. Concentración plasmática