1. Physiopathologie du Diabète
de type II
Journées de l’APRHOC
03/12/12

2. Déficit insulinique (DI) Insulinorésistance (IR)
Glucagon
Glucagon
Îlot de Langherans Insuline
Cellule β
Glucose GLUT
(transporteur
JP Haulot
01/04
03/12/12 du Glucose)

3. Physiopathologie du Diabète de type II
Quelle anomalie détermine l’apparition du
diabète de type II ?
 Insulinorésistance?
 Insulinopénie ?
JPHaulot
03/12/12

4. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont
2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie :
Declin
AGL de la
fonction
β -cellulaire
progression
de la Perte du contrôle
Insulino-
maladie
glycémique Hyperglycémie
résistance
Augmentation
de la
glycémie
03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

5. Insulinorésistance (IR)
JPHaulot
03/12/12

6.  Données physiopathologiques :
Insulinorésistance (IR)
- Facteurs génétiques.
- Facteurs acquis.
JPHaulot
03/12/12

7. Insuline
Insulinorésistance (IR)
Facteurs génétiques
Facteurs acquis
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités α  Mutations du récepteur
Phosphorylation (exceptionnelles)
2 Sous-unités β
Tyrosine kinase IRS-1
IRS-2
PI3-K IRS-3  Polymorphisme des IRS
IRS-4
MAPkinase GAB-1
03/12/12

8. Insulinorésistance (IR)
- Quels sont les facteurs acquis ?
 Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
 Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.
 Facteurs environnementaux :
- Alimentation,
- Sédentarité,
- Obésité.
 Facteurs pathologiques :
- Stress, infections :
(Corticoïdes, Adrénaline)
- Hyperglycémie chronique,
- Hyperlipémie et les cytokines.
JPHaulot
03/12/12

9. Insulinorésistance (IR)
i
GLUT 4 IRS1
PI3-K
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
JPHaulot
03/12/12

10. Insulinorésistance (IR)
- Mode d’action des facteurs acquis :
  nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme
(down regulation) = rôle mineur
 anomalie fonctionnelle du récepteur
(déficit d’activation de la tyrosine kinase).
 anomalies post-récepteur :
- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.
- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4
- défaut d’activation de la glycogène synthase
musculaire.
JPHaulot
03/12/12

11. Insulinorésistance (IR)
 Rôle des Acides Gras Libres (AGL) :
- Randle (1963) :
In vitro :  captation du Glucose en présence d’AGL en excès.
compétition ?
 en fait, défaut de GLUT4 en surface
-  [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
- Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en
triglycérides (IRM) : X 6 dans DII
Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20
JPHaulot
03/12/12

12. Insulinorésistance (IR)
Cytokines
i Acides Gras Libres
IRS1
Acyl-CoA TG
PI3-K
Malonyl-CoA
GLUT 4  Citrate
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
JPHaulot
03/12/12

13. Insulinorésistance (IR)
- La place des AGL (suite) :
Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de
l’Insuline, IRS1
>  PI3 Kinase >  transport du Glucose.
L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation
d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :
> Inhibition de l’oxydation du Glucose
( PFK >  G6Ph >  Hexokinase)
JPHaulot
03/12/12

14. Insulinorésistance (IR)
- La place des AGL (suite) :
 L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la
Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
 des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose.
JPHaulot
03/12/12

15. IL-6, TNF α, Résistine
Insulinorésistance (IR)
 ADIPONECTINE
Néoglucogénèse
Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA
↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Foie
 Acides Gras Libres
IRS1
↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate  Signal insulinique
Inhibition de
l’oxydation
 GLUT
du glucose
(tissu hépatique,adipeux,musculaire)
03/12/12

16. Insulinorésistance (IR)
L’ ADIPONECTINE,
une autre pièce du puzzle ?
JPHaulot
03/12/12

17. Insulinorésistance (IR)
 L’Adiponectine (AN): découverte en 1995
- Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les adipocytes.
Facteurs génétiques Facteurs d’environnement :
Polymorphisme Régime hyperlipidique,
(chromosome 3) sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipidémie DII HTA
Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON,
03/12/12
JPHaulot Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13 .

18. Insulinorésistance (IR)
- L’Adiponectine (suite):
- Stimule la captation
de Glucose
Muscle
-Oxydation lipidique
-Triglycérides
AdipoR1 AMP kinase
 Adiponectine
(trimères/multimères)
AdipoR2 AMP kinase
IRS1
IR
Foie - Production Glucose
-Oxydation lipidique
-Triglycérides
JPHaulot
03/12/12

19. Le tissu adipeux, un rôle central...
 Lipoproteine lipase Hypertension
 IL-6  Angiotensinogène
Inflammation  Insuline Troubles lipidiques
 Acides gras libres
 TNFα
Adipose
 Resistine
tissue
 Leptine
 Adipsine
 Acide lactique
(Complement D ) diabete de type 2
 Adiponectine  Plasminogen
activator inhibitor-1
(PAI-1)
Athérosclérose
Thrombose
03/12/12 Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

20. Déficit insulinique (DI)
Islet cell failure in type II diabetes – Prentki an d Nolan ;
J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006)
03/12/12

21. Déficit insulinique (DI)
- déficit relatif (?) / Insulinorésistance
- déficit absolu / réduction du pool β insulaire
Le 16/01/2003
03/12/12

22. Déficit insulinique (DI)
- la carence en insuline précède la découverte du DII
(étude UKPDS n°16) :
100%
40 - 50%
Diagnostic du diabète
Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II
JP Haulot
diabetes.
01/04
Diadetes,2003,52,102-110
03/12/12

23. Déficit insulinique (DI)
La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le
stade d’intolérance glucidique :
100
(best obese NGT study group)
90
Insulin
80
Percentage decrease
sensitivity
70
β-cell
60 response
50
40
30
20
10 T2D
NGT IGT
0
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
2-h plasma glucose (mmol/L)
03/12/12
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.

24.  Données physiopathologiques :
Déficit insulinique (DI)
- Facteurs génétiques.
- Facteurs acquis.
JPHaulot
03/12/12

25. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs génétiques :
 Les Formes Monogéniques sont rares :
 Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)
- HNF 4α (MODY 1)
2à5%
- HNF 1α (MODY 3)
- HNF 1β (MODY 5)
 Les cytopathies mitochondriales 0,5 à 2 %
 Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes
 Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)
≠ Diabète type I lent (LADA) 5 à 10 %
JPHaulot
03/12/12

26. Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux
potassiques ont été retrouvées dans le DII :
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β :
cellule β UCP2 Dégranulation de l’insuline
Glucose
GLUT 2
ATP
- K++
K
K+ K+ K+ K+
dépolarisation
Canal potassique ATP dépendant / SUR
Ca++
Réf:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes
03/12/12 mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.

27. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis :
 Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:
- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome
plurimétabolique et de diabète de type II.
- La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation
placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».
 dysfonction mitochondriale des Çβ ,
 production de ROS intra-mitochondriaux
 diminution de la masse β insulaire ?
JPHaulot
03/12/12

28. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis :
 Place de l’Amyloïdose :
- La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 …
mais décrit seulement en 1986-88.
-Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !
-C’est une protéine β cellulaire coproduite avec l’insuline.
-En quantité excessive (hyperinsulinisme)…
elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.
JPHaulot
03/12/12

29. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis (suite):
 La place des AGL :
- A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose:
Acyl-CoA  exocytose.
- A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):
ITE réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase,
désensibilisation des canaux potassiques,
C
T OXI
LIP O effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).
- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation
- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire  apoptose des Çβ .
JPHaulot
03/12/12

30. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis (suite):
 La place de l’hyperglycémie chronique :
- L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,
- L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue :
affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çβ
Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline
Production de radicaux libres (ROS)
Accumulation d’AGE
 Production d’Interleukine Il-1β
prolifération à court terme
 apoptose à long terme des Çβ .
GLUCOTOXICITE
JPHaulot
03/12/12

31. Déficit insulinique (DI)
Alimentation riche en Lipides / Glucides
Background génétique
 GLP1
APOPTOSE
Production de ROS
Multiplication des Çβ Accumulation d’AG
 reponse au glucose et Triglycérides
JPHaulot
03/12/12

32. Les INCRETINES,
dernier élément du puzzle ?
03/12/12

33.  La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet
insulinotrope.
Ç K (duodénum) ⇒ GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)
Ç L (jéjunum-iléon) ⇒ GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucose
Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial
Réduit la prise alimentaire
Ralenti la vidange gastrique
JPHaulot
03/12/12

34. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues sont
2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie :
Declin
AGL de la
fonction
β -cellulaire
progression
de la Perte du contrôle
Insulino-
maladie
glycémique Hyperglycémie
résistance
Augmentation
de la
glycémie
03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

35. De la physiopathologie découle les principaux modes
d’action des A.D.O. :
Inhibiteurs de l’α-glucosidase
Estomac Sulphonylurées et
glinides
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
Grêle
Glucose
Insuline Pancreas
Biguanides
Tissu adipeux
Foie
Glitazones
Muscle
03/12/12
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.

36. Merci de votre attention …
03/12/12