1. Curso de Evaluación Económica de
Medicamentos y Tecnologías Sanitarias
Ángel Sanz Granda
Consultor de Farmacoeconomía
Cursos de verano (Universidad de Alcalá de Henares)
Facultad de Farmacia
8 de julio de 2010

2. Modelos de Markov

3.  Situaciones posibles
 Evolución unidireccional del proceso
 Paciente enfermo Sano
 Evolución bidireccional del proceso
 Enfermo controlado No controlado
Árbol de decisión
Modelo de Markov

4.  Modelos de Markov
CONSECUENCIAS
EVENTO:
Est. Inicial Est. intermedio
Est. absorbente

5. 1 - Identificación de los estados de salud Diseño del modelo de Markov
2 – Descripción de las transiciones entre estados
3 – Definir tiempo entre transiciones: ciclo de Markov p im-im
p i-i
p im-i
Estado inicial Estado intermedio
p i-im
p i-a p im-a
Estado absorbente
P a-a
4 – Definir probabilidad de tránsito entre estados:
constantes (cadenas de Markov) o variables (procesos de Markov)

6. Matriz de probabilidades de transición
Inicial Intermedio Absorbente
Inicial p i-i p i-im p i-a
Intermedio p im-i p im-im p im-a
Absorbente p a-i p a-im p a-a
En un ciclo cualquiera (x), en un estado E, habrá nx personas:
- los que permanezcan en el estado: nx-1 *pE-E
- más los que proceden de otros estados: nx-1 *pE’-E , nx-1 *pE’’-E , …

7. ciclo 100 0 0 100
Inicial Intermedio Absorbente
1º 20% 10%
70%
Inicial Intermedio Absorbente
100 * 0,7 = 70 100 * 0,2 = 20 100 * 0,1 = 10 100
Inicial Intermedio Absorbente
50% 30%
20% 100%
2º
Inicial Intermedio Absorbente
70 * 0,7 = 49 70 * 0,2 = 14 70 * 0,1 = 7
20 * 0,5 = 10 20 * 0,2 = 4 20 * 0,3 = 6 100
10 * 1 = 10

8. Transiciones entre estados de salud en el tiempo
 La probabilidad de transición (p) deriva de la tasa de
incidencia (r) en un tiempo dado: r = (-1/t)*Ln(1-p)
 incidencia a 3 años de un evento: 70 por ciento
p(t) = 1-e –r*t
 el riesgo anual sería: (-1/3) * Ln(1-0,7) = 0,4013
 la probabilidad de transición: 1 – e -0,4013 = 0,3306
 La suma de todas las probabilidades de transición de un
estado E es igual a 1
∑p E(t) = 1
 transiciones del estado E  E’ y E  E
 si p (EE’) : 0,3306; p (EE) : 1 - 0,3306= 0,6694

9. CVRS en cada ciclo de los estados de salud
1 0,6 0
utilidad E. Inicial utilidad E. Intermedio utilidad E. Absorbente
Inicial Intermedio Absorbente
59 x 1 = 59 18 x 0,6 = 10,8 23 x 0 = 0 69,8

10. Coste en cada ciclo de los estados de salud
100 500 0
coste E. Inicial coste E. Intermedio coste E. Absorbente
Inicial Intermedio Absorbente
59 x 100 = 5.900 18 x 500 = 9000 23 x 0 = 0 14.900

11. Resultados de las alternativas evaluadas
Altern. N
Coste AVAC
15.500 10,6
Altern. R
Coste AVAC RCUI
23.450 10,9 26.500 €/AVAC adicional

12. Análisis de la incertidumbre
 Análisis de sensibilidad:
 determinísticos
 univariantes
 bivariantes
 probabilísticos

13.  Modelos de Markov
EVENTO: CONSECUENCIAS
Administración de
un tratamiento
Enfermo antihipertensivo control de la patología
(patología crónica)
muerte

14. 1 - Identificación de los estados de salud Diseño del modelo de Markov
2 – Descripción de las transiciones entre estados
3 – Definir tiempo entre transiciones: ciclo de Markov = 1 año
0,9418 = 1- ∑ p im-im
0,7210= 1-∑pHTC-c
RR : 0,75
HTA controlada HTA no controlada
0,2592
0,0198 0,0582
Muerte
1
4 – Definir probabilidad de tránsito entre estados:
constantes (cadenas de Markov) o variables (procesos de Markov)

15. Matriz de probabilidades de transición
HTA contr. HTA no cont. Muerte
HTA contr. 0,7210 0,2592 0,0198
HTA no contr. 0 0,9418 0,0582
Muerte 0 0 1
- Cohorte teórica inicial: 1.000 personas con HTA controlada con tratamiento N
- Alternativa: tratamiento con R

16. Desarrollo del modelo (721*0,0198)+(259* 0,0582)+(20*1): 49
(721*0,721) : 520 (721*0,2592)+(259* 0,9418): 431
(HTA contr.) (HTA no cont.) (Muerte)
ciclo 1.000 0 0
1 721 259 20
2 520 431 49
3 375 541 84
4 270 606 124
5 195 641 164
6 141 654 205
… … … …
50 0 58 942

17. Costes y utilidades de los estados de salud
0,95 0,8 0
utilidad utilidad utilidad
Inicial Intermedio Absorbente
168 / 300 250 0
coste (tto R / tto N) coste coste

18. Desarrollo del modelo (efectividad)
ciclo (H. cont) (H. no c.) (Muerte) Años AVAC ACAV/ (1+dtot)
1.000 0 0
1 721 259 20 980 721*0,95 + 259*0,8: 892 866
2 520 431 49 951 520*0,95 + 431*0,8: 839 791
3 375 541 84 916 375*0,95 + 541*0,8: 789 722
4 270 606 124 876 270*0,95 + 606*0,8: 742 659
5 195 641 164 836 195*0,95 + 164*0,8: 698 602
6 141 654 205 795 141*0,95 + 654*0,8: 657 550
… … … … … … …
50 0 58 942 58 58*0,8: 47 11
Total: 17.592 años 14.461 AVAC 9.936 AVAC

19. Desarrollo del modelo (costes)
ciclo (H. cont) (H. no c.) (Muerte) Coste (€) Coste/ (1+dtot)
1.000 0 0
1 721 259 20 (721+ 259)*168 + 259*250: 229.390 222.785
2 520 431 49 (520+ 431)*168 + 431: 250: 267.518 252.125
3 375 541 84 (375+ 541)*168 + 541*250: 289.138 264.425
4 270 606 124 (270+ 606)*168 + 606*250: 298.668 265.502
5 195 641 164 (195+ 641)*168 + 641*250: 300.698 259.369
6 141 654 205 (141+ 654)*168 + 654*250: 297.060 248.778
… … … … … …
50 0 58 942 58*250: 14.500 5.573
Total: 6.707.345 € 4.425.525 €

20. Resultados de las alternativas evaluadas
Alternativa R
Coste / paciente AVAC / paciente
4.425 9,936
Alternativa N
Coste / paciente AVAC / paciente RCEI
5.995 10,312 4.180 €/AVAC adicional

21. Análisis de la incertidumbre
 Análisis de sensibilidad:
 determinísticos
 univariantes
 bivariantes
 probabilísticos

22.  Asukai et al. Cost effectiveness analysis of pemetrexed versus docetaxel in
the second-line treatment of non-small cell lung cancer in Spain: results
for the non-squamous histology population. BMC Cancer 2010;10:26
 Análisis coste utilidad para investigar la eficiencia
comparada del tratamiento de 2ª línea con pemetrexed (PE)
[500 mg/m2] respecto del convencional con docetaxel(DO)
[75 mg/m2]en cáncer de pulmón avanzado de células no
pequeñas con predominio de histología no escamosa.
 Perspectiva: sistema de salud (España)
 Costes incluidos: sólo costes sanitarios directos
 Horizonte temporal: 3 años
 Tasa de descuento anual: 3% (en costes y beneficios)
 Ciclo de Markov: 3 semanas
 Alternativas evaluadas:
 - pemetrexed
 - docetaxel

23.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 El tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, en
estadíos avanzados, se realiza en primera línea mediante
combinaciones de platino (30% respuesta; 30% estabilización)
 Si hay fracaso, la segunda línea se efectúa con docetaxcel (DO) o
pemetrexed (PE)
 PE ha mostrado en los ensayos una ventaja en este cáncer cuando hay
histología predominantemente no escamosa
 Es preciso evaluar la eficiencia comparada entre ambas opciones

24.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
Ef. adversos
Quimioterapia Neutropenia
febril
Estable Respuesta
Fase
tratamiento
Máximo: 6 ciclos
quimioterapia
Progresión
post tto.
post tto.
Respuesta
Estable
Fase post
tratamiento
Muerte

25.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Eficacia
- Datos obtenidos del JMEI trial, que comparó DO versus PE
- Variables de eficacia:
- Supervivencia media
- Supervivencia libre de progresión
- Respuesta al tumor
- Riesgo de muerte se obtiene de la mediana de supervivencia
-se asume un riesgo constante en el tiempo
- La mediana del tiempo en el estado de progresión se estimó como:
-mediana del tiempo libre de progresión – mediana de supervivencia

26.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Supervivencia media
- si un evento (ej.: muerte) se produce con un riesgo (λ) constante por unidad de
tiempo (t), la probabilidad (pm) de que ocurra el evento en el tiempo t es:
pm = 1 – e –λ*t
- por lo tanto, la probabilidad de supervivencia (ps) será:
ps = 1 - pm = 1 – (1 – e –λ*t) = e –λ*t
- en la mediana del tiempo (tm) de supervivencia, la probabilidad es 50%,
0,5 = e –λ*tm  λ = -Ln(0,5) / tm  Ln(0,5) = Ln(1/2) = -Ln(2)
λ = Ln(2)/tm

27.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Supervivencia media
probabilidad de supervivencia = 50 %
PE DO
λ = Ln(2)/tm
λ = 0,693/40,3 = 0,0172 λ = 0,693/34,67 = 0,0200
p (t) : 1 – e –r*t
p (3 sem) : 1 – e -0,0172*3 = 0,050 p (3 sem) : 1 – e -0,0200*3 = 0,058
Tiempo (semanas)
Mediana del tiempo de supervivencia =
PE = 9,3 meses: 40,30 sem
DO = 8,0 meses: 34,67 sem.

28.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Datos de eficacia
PE DO
Supervivencia mediana (m) (IC95) 9,30 (7,8-9,7) 8,0 (6,3-9,3)
Hazard ratio supervivencia (IC95) 0,78 (0,61-1,0)
Superv. mediana libre de progresión (m) 3,10 3,0
HR superv. mediana libre progr. (IC95) 0,82 (0,66-1,02)
% respuesta (parcial + completa) (IC95) 10,78 (7,2-15,8) 8,81 (5,6-13,7)
Neutropenia Neutropenia febril
PE (%) 4,66 2,59
DO (%) 41,58 15,8

29.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Utilidades de los estados de salud
Estado Evento utilidad
ESTABLE Sin eventos adversos 0,65
Rash 0,62
Alopecia 0,61
Fatiga 0,58
Náuseas 0,61
Diarrea 0,61
Neutropenia febril 0,56
Neutropenia 0,56
RESPUESTA Sin eventos adversos 0,67
Rash 0,64
Alopecia 0,63
Fatiga 0,60
Náuseas 0,62
Diarrea 0,63
Neutropenia febril 0,58
Neutropenia 0,58
PROGRESIÓN 0,47

30.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Costes
- Los correspondientes a la perspectiva del sistema de salud
- Recursos (€ de 2007):
- quimioterapia
- tratamiento de los efectos adversos
- tratamiento de soporte
- fármacos (DO, PE, dexametasona, fólico, vit. B12)
- hospital (administración de la quimioterapia, estancias)
- test de laboratorio (fórmula y recuento sanguíneo, bioquímica)
- tratamiento de los efectos adversos (según panel de expertos)
- tratamiento de soporte (según panel de expertos)
- tratamiento terminal paliativo (según panel de expertos)

31.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Costes por ciclo
por ciclo de 21 días PE DO
Quimioterapia 2.203 963
Administración 135 135
Dexametasona 2,38 4,75
Ac. Fólico 2,54 -
Vitamina B12 0,13 -
Fórmula y recuento sanguíneo 16,05 16,05
Test bioquímicos 24,78 24,78
Tratamiento de soporte 167,47 167,47
TOTAL por ciclo : 2.384 1.144
Neutropenia 2.086,13
Neutropenia febril 3.310,85
Tratamiento paliativo terminal 23.660,91

32.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Resultados
PE DO Diferencias
Costes 34.677 32.343 3.334
-Quimioterapia 8.721 3.997 4.724
-Administración 691 690 1
-Efectos adversos 371 2.891 -2.520
-Cuidado de soporte 2.404 1.900 503
-Cuidados terminales 22.491 22.865 -374
AVAC 0,52 0,42 0,10
Años de vida 1,03 0,89 0,14
ICUR PE/DO
€/AVAC adicional 23.967
€/año de vida adicional 17.225

33. Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
Análisis univariantes: diagrama de Tornado
Supervivencia media
Coste de los fármacos

34. Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
Análisis probabilístico: simulación de Monte Carlo
Gran proporción de simulaciones por
debajo del umbral de 30.000 €/AVAC

35. Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
Análisis probabilístico: curva de aceptabilidad de coste efectividad
62 % de probabilidad para
una disposición a pagar de
30.000 €/AVAC

36.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26
 Conclusiones
- En el ámbito del sistema de salud de España, la utilización de pemetrexed
como segunda línea de tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de
células no pequeñas con histología predominantemente no escamosa es una
opción terapéutica eficiente comparada con el estándar de docetaxel, en base a:
- una supervivencia ligeramente superior (0,14 años; 0,10 AVAC)
- un perfil más bajo de toxicidad