1. Nous Fàrmacs en Diabetes Mellitus
Tipus 2
‘Sendes velles i novelles’
Miquel Morera
Algemesí, 3 de Juny 2014

2. Fonts utilitzades
• Informació terapèutica del Sistema Nacional
de Salut.
• B.I.T.
• Osanet
• NICE
• MTRAC
• PubMed

3. Fàrmacs per al tractament de la
diabetes tipus 2
• Clàssics
– Metformina
– Sulfonilurees / glinides
– Insulina
– Acarbosa
• Nous.
– Triazolidindiones: pioglitazona
– Fàrmacs amb acció sobre la via de les incretines:
• Anàlegs de les incretines: liraglutida i exenatida
• Inhibidors de la DPP-4: gliptines
– Dapaglifozida

4. Mecanismes d’acció
• Metformina: reducció de la gluconeogènesi, milloria de la captació
perifèrica de glucosa i reducció dels nivells d’insulina.
• Sulfonilurees / glinides: secretagogs pancreàtics
• Insulina: correcció directa de la insulinopènia.
• Acarbosa: inhibició de l’alfa-glucosidasa
• Triazolidindiones: reducció de la resistència a la insulina, regulació de la
lliberació d’àcids grasos lliures i estabilització del teixit adipós.
• Fàrmacs amb acció sobre la via de les incretines.
– Anàlegs de les incretines
– Inhibidors de la DPP-4
• Dapaglifozida: inhibidor de la reabsorció tubular renal de glucosa.

5. Fonaments del tractament de la
diabetes tipus 2
– UKPDS: el pioner.
• UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with
sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 3527–53.
– Els seus continuadors: Holman RR 2008.
• Holman RR et al.10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes.
N Engl J Med 2008;359:1577-89.

6. UKPDS
• Control intensiu front a control més conservador (HbA1c de 7% front
a 7,9%) amb insulina o sulfonilurees:
– Descens significatiu de complicacions microvasculars.
– Disminució de risc d’IAM (significació límit).
– No disminució mortalitat total ni CV.
• Metformina: associada a descens significatiu de mortalitat i
complicacions associades a DM2.
• Control intensiu de la HTA s’associa a descens significatiu de
mortalitat i complicacions micro i macrovasculars.
• En tot cas, es posen de manifest:
– Progressió inexorable de la DM2 malgrat el tractament.
– Necessitat d’augmentar el nº de fàrmacs.
– Dificultat per a obtenir un bon control glucèmic.

7. Holman RR 2008
• Recrutament entre supervivents al UKPDS no afectes de
malaltia cardiovascular ni complicacions de la diabetes.
• Tractament intensiu amb insulina i/o sulfonilurees: millors
resultats que tractament convencional.
• Tractament amb metformina (pacients amb sobrepés): els
millors resultats.
• Tots els resultats es mantenen en el temps (aprox 10 anys).

8. Limitacions i dubtes: necessitat d’uns
objectius realistes
• GPC: promouen reduccions intensives de:
– HbA1c (<7%)
– TAS: < 130 mmHg
– Colesterol total i LCL-colesterol.
• Però altres estudis (Steno-2)* constaten que:
– Els objectius s’aconseguixen en un % baix, fins i tot en
condicions experimentals.
– Però en els grups d’intervenció s’aconseguixen, tot i això,
reduccions significatives de la mortalitat i de les
complicacions vasculars.
• *Gaede P, Lund-Andersen H, ParvingHH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on
mortality in type 2 diabetes.N Engl J Med 2008;358:580-91.

9. Qualitat del tractament de la diabetes
• Indicadors de procés (variables intermitges o
subrogades):
• Indicadors de resultat: resultats en salut:
“Diabetes: gasto, proceso y resultado en España. Calidad con
amputaciones”. Article relacionat: Gervas J. ¿Qué gasto
farmacológico genera un diabético bien controlado? Aten
Primaria. 2011;43(4):169—175.

10. Indicadors.
• Indicadors de procés (variables intermitges o subrogades):
– Control de xifres de glucèmia.
– Reducció de la HbA1c.
– Altres: reducció de MAU, reducció de la placa d’ateroma
• Indicadors de resultat: resultats en salut:
– Reducció de mortalitat per totes les causes.
– Reducció de mortalitat per causes relacionades amb la diabetes:
• Imfart agut de miocardi.
• Accident cerebrovascular.
– Reducció de complicacions pròpies de la diabetes:
• Metabòliques.
• Microvasculars: retinopatia proliferativa, nefropatia.
• Macrovasculars: cardiopatia isquèmica, arteriopatia perifèrica
(amputacions*), patologia cerebrovascular, insuficiència renal crònica.

11. Nous fàrmacs: aproximació crítica
• Potencial de milloria de resultats en salut .
• Grau de reducció de les xifres de glucèmia i de HbA1c.
Per extensió, grau de millora d’indicadors intermitjos.
• Tolerància.
• Cost
• Lloc en l’esquema terapèutic

12. Estudis sobre nous fàrmacs: tipus de
dissenys experimentals
• Estudis de superioritat. H0 : no hi ha diferències
entre nou fàrmac i comparador (en el nostre cas,
placebo).
– Assajos clínics aleatoritzats front a placebo en monoteràpia.
– Assajos de combinacions conegudes + fàrmac en estudi front a
combinacions + placebo
• Estudis de no inferioritat. H0 : el nou fàrmac és
inferior al comparador conegut.
– Assajos clínics aleatoritzats de nou fàrmac front a fàrmacs
coneguts.

13. Pioglitazona: pros.
• Predominen els resultats intermitjos (variables
subrogades):
– Reducció de la progressió de les plaques d’ateroma
(estudis PERISCOPE i CHICAGO).
– Reducció de la MAU, amb totes les seues implicacions
– Milloria del perfil lipídic
– Reducció de marcadors d’imflamació
• Resultats finals en salut amb alguna evidència: estudi
PROACTIVE:
– Milloria, encara que no significativa, en risc d’events
cardiacs i vasculars.
– Milloria en combinació de mort per CI o AVC, però com
resultat secundari .

14. Pioglitazona: contres
• Efectes secundaris a considerar.
– Edemes i insuficiència cardiaca (però no cardiopatia
isquèmica, que va obligar a retirar rosiglitazona).
– Augment del risc de fractures
– La controvèrsia sobre el càncer de bufeta urinària
(Ferwana 2013): elevació lleugera del risc.
• Alerta al cost:
– Entre 5 i 30 vegades el cost de metformina o
sulfonilurees.
– El cost es dispara sobre tot si s’associa a insulina
glargina (Waugh 2010, H.T.A.).

15. Pioglitazona: conclusions.
• Pot ser un fàrmac útil, però no és un fàrmac per a
tothom.
• Eficàcia:
– Monoteràpia: reducció HbA1c de 1-1,5% front a a placebo.
– Eficàcia combinada amb metformina o S.O.: reducció de 1-
2%.
• Lloc en la terapèutica:
– Monoteràpia: intolerància i/o contraindicació per a
metformina o sulfonilurees.
– Teràpia oral dobla: combinada amb metformina o
sulfonilurees.
– Triple teràpia: combinada amb metformina i sulfonilurees
en persones que preferixen ajornar la insulinització.

16. Inhibidors de la DPP-1: sitagliptina,
vildagliptina, saxagliptina, alogliptina i
linagliptina
• Característiques dels estudis en que es basa la
seua utilitat:
– Curta durada: no es poden extraure conclusions sobre
resultats en salut.
– Variació de la HbA1c: principal variable d’estudi.
– Estudis de superioritat (fàrmacs front a placebo en
monoteràpia o teràpia combinada).
– Estudis de no inferioritat (nous fàrmacs front a
metformina i/o sulfonilurees.
– Poca informació sobre comparacions entre diferents
gliptines.

17. Inhibidors de la DPP-4
• Eficàcia limitada, semblant en totes elles: reducció de A1c:
0,5-0,8%
• Diferències sobre tot de tipus farmacocinètic.
• Efecte superior a placebo, soles o en combinació amb
metformina, sulfonilurees i pioglitazona
• Però no sempre demostrada la no inferioritat front als
altres antidiabètics orals.
• En general, efecte neutre sobre el pes.
• Menor risc d’hipoglucèmia front a sulfonilurees, però
augmenten el d’aquestes si es combinen amb ells.

18. Inhibidors DPP-4: última hora
• SAVOR –TIMI 53: augment d’hospitalitzacions per insuficiència
cardiaca en pacients tractats amb saxagliptina.
– Scirica BM et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients
with type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med 2013; 369:1317-26.
• Metaanàlisi sobre risc d’insuficiència cardiaca en pacients
tractats amb gliptines.
– Monami M , Dicembrini I , Mannucci E . Dipeptidyl peptidase-4
inhibitors and heart failure: A meta-analysis of randomized clinical
trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Mar 5. pii: S0939-
4753(14)00050-7.
• Demostren increment de risc d’hospitalitzacions per
insuficiència cardiaca, encara que hi haja milloria en els
paràmetres metabòlics.

19. Inhibidors DPP-4: lloc en la terapèutica
• Teràpia combinada, dobla o triple, en
associació amb metformina i/o sulfonilurees.
• En pacients que desitgen ajornar la
insulintzació.
• Mantindre si la reducció de 1% de glicada es
manté almenys 6 mesos
• Preferibles sobre pioglitazona en cas de:
– Pes augmentat.
– Contraindicacions o intolerància a pioglitazona.
– Escasa resposta a pioglitazona

20. Agonistes del receptor de GLP-1:
exenatida i liraglutida. Pros.
• Ambdues son superiors a placebo.
• Exenatida 2 mg/setmana i liraglutida 1,8 mg/dia:
– Lleugerament superiors a insulina glargina.
– Superiors a sitagliptina.
– Però no superiors a sulfonilurees
• Reducció de pes
• No hipoglucèmies.

21. Agonistes del receptor de GLP-1:
contres
• Inconvenient de la via d’administraciò (sc).
• Efectes secundaris digestius aproximadament
en el 50% de casos.
• Risc potencial de pancreatitis.
• Cost elevat

22. Agonistes del receptor de GLP-1:
lloc en la terapèutica
• Teràpia dobla o triple, en cas de fracàs dels
antidiabètics orals.
• Interés de reduir pes.
• Risc augmentat d’hipoglucèmia.
• Mantindre si es manté la reducció de glicada en
1% en 6 mesos o reducció de pes de 3kg en 1 any

23. Cost comparatiu dels antidiabètics
(Osanet 2011), en euros/dia
• Metformina 2000 mg:----------------- 0,12
• Glimepirida 2 mg:----------------------- 0,10
• Pioglitazona 30 mg:--------------------- 1,99 (x20)
• Sitagliptina 100 mg:--------------------- 2,00 “
• Insulina glargina 40 UI/dia:------------ 2,05 “
• Insulina detemir 40 UI/dia:------------ 2,09 “
• Liraglutida 1,2 mg:----------------------- 4,61 (x45)

24. “No deixeu sendes velles per
novelles”
Proverbi valencià