Diseño de área estériles

1. DISEÑO, INSTALACIÓN Y VALIDACIÓN DE
SISTEMAS DE AIRE ACONDICIONADO
PARA ÁREAS ASEPTICAS (HVAC).

2. INTRODUCCIÓN
SISTEMAS HVAC
Los Sistemas HVAC involucrados en las instalaciones de
manufactura estéril de medicamentos deben:
• Tener una buena Calidad de Suministro y renovación de aire
con una ventilación adecuada.
• Instalación de equipos de HVAC para un control adecuado de
la presión del aire, microorganismos, polvo, humedad, y
temperatura en la manufactura, procesamiento, empaque, o
retención de medicamentos.
• Los sistemas de HVAC deben tener eficiente filtración de
aire,con prefiltros, filtros y filtros terminales para la retencion de
partículas de materia sobre los suministros de aire a las áreas
de produción para controlar el polvo y los contaminantes.

3. DEFINICIONES
Y
ESPECIFICACIONES

4. DEFINICIONES
• Zona Límpia. Un espacio definido en el que la concentración de las
partículas arrastradas por el aire es controlada para cumplir una clase
especifica de limpieza del aire. Generalmente estan dentro de un
Cuarto LImpio
• Cuarto Límpio. Un cuarto en el que la concentración de partículas
arrastradas por el aire es controlada y que contiene una o más Zonas
Limpias.
• Cuarto Límpio Operacional. Un Cuarto Límpio en operación normal
con todos los servicios funcionando y con el equipo y personal
presente y llevando acabo sus funciones normales de trabajo en la
instalación.
• Área Crítica. Son aquellas en las que el producto, los contenedores y
el material de empaque primario están expuestos al ambiente.
• Área Controlada. Es el área donde el producto no
esterilizado,materiales en proceso, y recipientes/tapones son
preparados.

5. DEFINICIONES
• Filtros HEPA (High Efficient Particulate Air). Filtros de Alta eficiencia
que suministran aire limpio con 99.99 % de ef.
• Flujo de Aire Laminar. Flujo de aire que se mueve en una dirección
uniforme a baja velocidad siguiendo lineas paralelas.
• Conducción de Calor. Es la transferencia de calor asociado a
sustancias sólidas.
• Convección de calor . Es la transferencia de calor causada por la
diferencial de temperatura del aire en contacto con una substancia
más caliente.
• Radiación. Es la transferencia de calor, a través de un elemento más
caliente , a su medio ambiente , sin calentar el mismo medio.
• Tonelada de Refrigeración. Es la cantidad de calor necesaria para
fundir una tonelada (2000 libras) de hielo a 32 ° F, en un período de 24
horas, siendo igual a 12,000 BTU/hora.

6. DEFINICIONES
• Calor Sensible. Es la energía térmica que puede medirse como un
cambio en la temperatura sin que exista un cambio de estado.
• Calor Latente. Calor agregado ó removido de una substancia, para
pasar de un estado a otro sin sufrir cambio en la temperatura de esa
substancia.
• Temperatura de Bulbo Seco. Es la que se mide con un termómetro
ordinario, y es la medida de temperatura del aire no saturado
expresado en grados Fahrenheit o Centígrados.
• Temperatura de Bulbo Húmedo. Indica la temperatura de saturación
del aire. Se mide con un termometro con el bulbo forrado humedo
expresado en grados Fahrenheit o Centígrados.
•

7. CONTAMINANTES DEL PRODUCTO
Los medicamentos producidos pueden ser contaminados por una
variedad de vías, las cuales se clasifican generalmente en tres
tipos principales:
Tipo de
Contaminación
Ejemplo Generado por: Tratado mediante:
No viable
(partículas)
- Partículas
de metal
- Fibras de
la ropa
- Equipo
- Vestidos del
personal
- Aire externo
- Agua
- Las partículas arrastradas
por el aire son retenidas en
los filtrps HEPA
- Las partes en contacto son
limpiadas y esterilizadas
- El agua es filtrada y/o
purificada
Viable
(Microorganismos)
- Bacterias
- Esporas
de hongos
- Personas
- Agua
- Aire Externo
- Excipientes
- Componentes
usados
- Las partículas arrastradas
por el aire son filtradas en
HEPA
- Filtración de soluciones
estériles de excipientes
(0.2)
Endotoxinas - Bacterias
destruidas
(restos de
pared
celular)
- Componentes
después del ciclo
de autoclave
- Solución de sosa cáustica
- Alta temperatura (>200 °C)

8. ESTÁNDARES Y LINEAMIENTOS PARA LA CALIDAD
DE AIRE
Clase Utilización
1 En la industria microelectrónica
10 En la industria microelectrónica
100 Áreas de producto estéril
1,000
Áreas asépticas usadas para almacenar y transferir producto
o componentes
10,000
Áreas asépticas usadas para almacenar y transferir producto
o componentes
100,000
Áreas de bajo riesgo ambiental para el producto o
componentes
Los Límites son medidos en partículas por pie cúbico de dimensiones iguales
o mayores que las dimensiones de partículas señaladas. (tamaño de
particulas 0.5 micras como referencia)
Casificación de Áreas
La calidad del aire en áreas de Producción farmaceutica se rigen por estandares
, dependiendo de las áreas y productos en proceso

9. ESTÁNDARES Y LINEAMIENTOS PARA LA CALIDAD
DE AIRE
Clasificaciones de Limpieza FS209E
Clase Número de partículas por pie cúbico
0.1
Micrones
0.2
Micrones
0.3
Micrones
0.5
Micrones
5.0
Micrones
1 35 7.5 3 1 ---
10 350 75 30 10 ---
100 --- 750 300 100 ---
1,000 --- --- --- 1,000 7
10,000 --- --- --- 10,000 70
100,000 --- --- --- 100,000 700
Los estandares y la clasificación lo da los organismos locales y/o internacionales , por
ejem. el FDA

10. REQUISITOS
REGULATORIOS

11. ESTÁNDARES Y LINEAMIENTOS PARA LA CALIDAD
DE AIRE
Requerimientos en Áreas Críticas
• El aire en la proximidad de contenedores esterilizados
expuestos y de las operaciones de llenado es de calidad
aceptable cuando tiene una cantidad de partículas por ft3 no
mayor a 100 con dimensiones de 0.5 micrones y mayores
(clase 100).
• El aire en áreas criticas debe ser suministrado como aire de
flujo laminar de por medio de filtros terminales HEPA, con
velocidad suficiente para barrer las partículas de materia fuera
del área de llenado/cerrado( 90 ft/min ± 20%).
• El aire debe ser de una calidad microbial alta. No más de una
Colonia Formadora de Unidades (CFU) por 10 ft3.

12. ESTÁNDARES Y LINEAMIENTOS PARA LA CALIDAD
DE AIRE
Requerimientos en Áreas Críticas
• Las Áreas críticas deben tener una presión diferencial positiva
relativa a áreas adyacentes menos limpias (0.05 pulg. de agua,
12.442 Pa ).
Requerimientos en Áreas Controladas
• El aire en áreas controladas es de calidad aceptable si tiene
una cantidad de partículas no mayor a 100,000 por ft3 con
dimensiones de 0.5 micrones y mayores, y no más de 25
Colonias Formadoras de Unidades (CFU) por 10 ft3.
• Para mantener la calidad del aire en área controladas debe de
mantenerse un flujo de aire suficiente para obtener 30-40
cambios de aire por hora y una presión diferencial de por lo
menos 0.05 pulg. de agua (12.442 Pa).

13. ESTÁNDARES Y LINEAMIENTOS PARA LA CALIDAD
DE AIRE
Velocidad de Cambio de Aire para Operaciones Asépticas
Normales
Clase Carácter del Aire/Cambio de Aire
100 Flujo Laminar/ 600 cambios por hora (Area Critica)
10,000 Flujo no laminar/50-60 cambios por hora ( Area aseptica)
100,000 Flujo no laminar/30-40 cambios por hora ( Area controlada)

14. LAY-OUT DE LA
FACILIDAD

15. LAY OUT DEL SISTEMA HVAC
La cercanía entre las áreas de proceso y el sistema HVAC
se logra mediante:
• la utilización de adecuados espacios (Areas Ténicas ) ó
• incorporando una azotea sobre el techo de las areas de
proceso.
Las ventajas de estos espacios (Areas Técnicas ) son:
• el fácil acceso a los ductos, filtros, humidificadores,
serpentínes de recalentamiento, ventiladores, etc.
• El mantenimiento de los componentes del sistema puede
realizarse sin interrumpir las operaciones del área de
proceso
• Evitar el riesgo de contaminación del espacio de proceso
debida a las operaciones de reparación y mantenimiento

16. Cuarto de Equipo Mecánico
DISTRIBUCIÓN ESTRATEGICA DE HVAC CON EL AREA
TECNICA ARRIBA DEL ÁREA DEL CUARTO LÍMPIO
Cuarto
Limpio
Cuarto
Limpio
Cuarto
Limpio
Estructura
Suministro
de Aire
Estructura
Espacio al
Techo
Humidificador
de Aire
Serpentín de
Recalentamiento
Retorno de Aire
Aire Externo
Unidad de
Acondicionamiento
de Aire
Tubería
Atmosfera
Area técnica

17. LAY OUT DE LAS ÁREAS DE PROCESO
• Como un principio, la limpieza del aire debe partir en
cascada desde las áreas más criticas.
• El aire fluye desde las áreas de clasificación mayor a áreas
de clasificación más baja.
• La primera etapa de diseño es identificar las áreas críticas
donde el producto está expuesto a una posible contaminación,
esto incluye:
• el punto de llenado
• donde los envases y/o tapones esteriles entran al área de proceso
• donde los contenedores son abiertos en el área de procesamiento
estéril
• donde los componentes estériles son mantenidos en el área de
proceso, etc.

18. LAY-OUT DE INSTALACIONES ASÉPTICAS TÍPICAS
CON RUTAS DE FLUJO DE AIRE
Cuarto de
Cambiado
Procesamiento Aséptico
Salón de
Empaque
Procesamiento Aséptico
Tunel de Esterilización
Pass Through
Autoclave
Área de
Repartición y
Combinación
Flujo de Aire
Áreas Críticas

19. CRITERIOS DE
DISEÑO

20. ETAPAS DE UN PROYECTO
FARMACÉUTICO
• INGENIERÍA
– PRELIMINAR ( FACTIBILIDAD)
– CONCEPTUAL
– BÁSICA
– DETALLE
– PAQUETES PARA CONCURSO
• CALIFICACIÓN DEL DISEÑO
• REVISIÓN HAZOP
• PROCURACIÓN
– PRE SELECCIÓN
– CONCURSO
– ASIGNACIÓN
– EXPEDITACIÓN
– INFORMACIÓN CERTIFICADA
CONSTRUCCIÓN
PRUEBAS Y ARRANQUE
CALIBRACIÓN
COMMISSIONING
CALIFICACIÓN
 INSTALACIÓN
 OPERACIÓN

21. RELACIÓN ENTRE LAS FASES INGENIERÍA DE
PROYECTOS
Validación
Factibilidad
Ingeniería Preliminar
Ingeniería Conceptual
Ingeniería de Detalle
Construcción-Pruebas y
puesta en marcha
Ejecución y
Arranque
Cierre

22. ASPECTOS CLAVES:
• TODAS LAS ETAPAS ENFOCADAS EN:
– Requerimientos del usuario o cliente (USR)
• Bases de diseño
– Requerimientos regulatorios
• BPF´s actuales
• Seguridad
• Protección al medio ambiente
– Buenas prácticas de documentación
• Control de documentos y datos
• Control de registros de calidad
• Control de cambios
– Costo
– Programas
– No afectación a las actividades de producción

23. GENERACIÓN DE REQUERIMIENTOS
• Clasificación de zona (normas, guías, producto)
• Datos del lugar (condiciones exteriores, altitud)
• Condiciones de Diseño ( T,HR, C/h, ruido)
• Alcances de la Instalación
• Servicios disponibles
• Programa general de la obra
• Presupuesto global de la inversión

24. DISEÑO CONCEPTUAL
• Room-book
• Plano de zonas
•Diagrama de flujo aire
• Dimencionamiento de los equipos
• Estimado de costos
• Filosofia de Control

25. Room Book
• Dimensiones
• Clase de pureza GMP (100, 10,000 , 100.000)
• Temperatura con rango
• Humedad relativa con rango
• Presión interna
• Cambios de aire mìnimos
• Recirculación del aire (Si o No)
• Filtración del Aire (AS-AR-AE-AEX)
• Extracciones de aire (CP, EV)
• Carga térmica proceso
• Iluminación, personal
• Protección de los operadores
• Requerimientos especiales: Clase EEX
Bombos
Campanas
Bag in/Bag out

26. No. PROY.:
FECHA:
R O O M B O O K ELABORO:
HOJA:
TIPO DE AREA : No. DE PERSONAS:
NOMBRE DEL CUARTO: AREA (M2):
NUMERO DE CUARTO: ALTURA LIBRE:
AREAS DE OPERACIÓN:
AREAS DE ALMACENAMIENTO:
USO HORARIO MOBILIARIO Y EQUIPO EMISIONES
NORMAL: MUEBLES GASES
MINIMO: EQUIPO MENOR VAPORES
MAXIMO: EQUIPO MAYOR POLVOS
SIN USO: OTROS OTROS
ACABADOS BASE RECUBRIMIENTO ACABADO FINAL
PISOS
MUROS
PLAFONES
PUERTAS
VENTANAS
S E R V I C I O S
AGUA GASES DRENAJES
FRIA CARBONICO AGUAS INDUSTRIALES
CALIENTE NITROGENO AGUAS NEGRAS
DESIONIZADA OXIGENO AGUAS JABONOSAS
DESTILADA BUTANO/ LP AGUAS PLUVIALES
HELADA AIRE COMPRIMIDO CONDENSADOS DE VAPOR
CONTRAINCENDIO VAPOR LIMPIO CONDENSADOS SUCIOS
RET. AGUA CALIENTE VAPOR DE PLANTA RETORNO DE CONDENSADOS
RET. AGUA HELADA VACIO RETORNO DE VAPOR
AIRE ACONDICIONADO CONTROL ALUMBRADO-FUERZA
TEMPERATURA TEMPERATURA NIVEL DE ILUMINACION
HUMEDAD RELATIVA (%) HUMEDAD RELATIVA (%) TIPO DE LUZ
CAMBIOS DE AIRE CAMBIOS DE AIRE LAMPARAS DE EMERGENCIA
PRESION (Pa) PRESION LAMPARAS CONTRA EXPLOSION
CLASIF. DE AIRE CONTROL ESTADISTICO CONTACTO 110 V.
EXTRACC. DE POLVOS RED DE COMPUTO CONTACTO 220 V.
EXTRACC. DE GASES RELOJ CHECADOR CONTACTO VS. EXPLOSION
ASPIRACION PUNTUAL OTROS INSTALACION
SEGURIDAD COMUNICACIONES EQUIPAMIENTO MENOR
EXTINGUIDOR CO2 TELEFONO ESPEJOS
HIDRANTE INTERCOMUNICACION CIERRA PUERTAS
DETECTOR DE HUMO ALARMAS INTERLOCK EN PUERTAS
VOCEO MONITOREO SECADOR DE MANOS
ALARMA SONORA VOZ Y DATOS JABONERA
ALARMA LUMINOSA RED DE COMPUTO CERRADURAS EN PUERTAS
SALIDA DE EMERGENCIA OTROS RELOJ
PROTECT. VS RUIDO OTROS

27. CROQUIS:
Notas:
1. Considerar e indicar área de Operación
2. Considerar e indicar área de almacenamiento temporal/ tránsito de Materia Prima
3. Considerar e indicar área de almacenamiento temporal/ tránsito de Producto Terminado
4. Considerar e indicar área de Mantenimiento
COMENTARIOS:
FIRMAS :
Proyecto Cliente
Elaboró Revisó Aprobó Proyectos Producción / Operaciones Mantenimiento Validación/QA

28. Ingeniería Básica
• Dimensiones
• Clase de pureza GMP (100, 10,000 , 100,000)
• Temperatura con rango
• Humedad relativa con rango
• Presión interna
• Cambios de aire mìnimos
• Recirculación del aire (Si o No)
• Filtración del Aire (AS-AR-AE-AEX)
• Extracciones de aire (CP, EV)
• Carga térmica proceso
• Iluminación, personal
• Protección de los operadores
• Requerimientos especiales: Clase EEX
Bombos
Campanas
Bag in/Bag out

29. Ingeniería de Detalle
Planos complementarios:
• Plano de fugas ( balance de aire )
• Ductería con cotas y dimensiones
• Tubería
• Cuarto técnico
• Cuadro de equipos
• Difusores y rejillas
• Cortes y detalles
• Control

30. Ingeniería de Detalle
Planos de arranque:
• Hermeticidad de ductería/manejadora
• Medición de flujos de aire
• Medición de presiones en cuartos
• Medición de cracterísticas de
ventiladores
• Medición de las capacidades térmicas
• Medición de T y HR en cuarto
• Medición de niveles de ruido
• Medición de niveles de vibración
• Conteos de partículas
• Conteos bacteriológicos

31. GOOD ENGINEERING PRACTICE “GEP”
Es un procedimiento que requiere que los sistemas, instalaciones y equipo
sean construidos de acuerdo a los planos y especificaciones, los cuales
deben ser inspeccionados y probados para su autorización.
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA GEP
• Documentos de diseño
• Procedimientos de pruebas
• Registros de Inspecciones
• Pruebas físicas

32. ELEMENTOS CLAVES DE LAS GEP
• Especificaciones del proceso.
• Plan de ejecución del proyecto.
• Plan de commissioning.
• Plan Maestro de Validación.
• Calibración de Instrumentos Críticos.
• Criterios de los Procedimientos de Operación:
Operación/limpieza/mantenimiento/seguridad/calibración
• Reportes finales de las pruebas de calificación
• Información certificada de proveedores
• Entrenamiento
• Control de cambios desde el diseño
• As-Builts
• Puesta en marcha del “State of Control”:
Control de cambios, P.M.´s, calibración, pruebas de recalificación.

33. PIRÁMIDE DE
CUMPLIMIENTO

34. Diseño Esperado
Evaluación de Riesgos
P&ID’s
Especificación
Planos
Documentos
de Compra
(PO’s, etc)
Documentos
Suministrados por el
Vendedor
(Manuales, Hojas de
Especificación, cal.
docs., etc)
Pruebas de
Fábrica
Planos y
Documentos
de Instalación
Listas
Documentación
de las pruebas de
campo
Reportes de
Arranque
Manuales
del Sistema
Plan maestro de Validación Desarrollo del Protocolo
de Validación
Ejecutar
Validación
Reporte de
Validación
Documentos Regulatorios
Documentos de Ingeniería
Documentos de Construcción
y commisisioning
(Calificación)
Documentos de Validación
Documentos
de
Operación
JERARQUÍA DE DOCUMENTOS

35. COMPONENTES PRINCIPALES DEL
PRESUPUESTO DE UN PROYECTO
SERVICIOS DE OFICINA….(10-15%)
Ingeniería
Procuración
Soporte técnico
EQUIPOS MAYORES……….(25-30%)
Recipientes y tanques
Equipo mecánico
Equipos especiales
INSTALACIONES…………….(15-20%)
Tubería
Eléctrico
Instrumentos
Estructuras de acero
CONSTRUCCIÓN……………(40-45%)
Mano de obra directa/ indirecta
Materiales
Subcontratos
CONTINGENCIAS
ESCALACIONES

36. PLANEACIÓN DISEÑO BÁSICO EJECUCIÓN
%
DE
ERROR
COSTO
EXACTITUD
COSTO

37. Tipos de Estimado
•Orden de magnitud 30- 45 %
•Preliminar 15-30 %
•Detallado 5-15%

38. Requisitos
Planificación
Diseño/
Preparación de
protocolos
Pruebas/
Commissioning
Calificación
en sitio
Entrega
Certificado de entega del
sistema
Construcción
Plan del proyecto/
Plan de calidad
Documentos de ingeniería
Necesidades/
especificaciones
Especificaciones funcionales
Aceptación de pruebas de taller
IQ/ OQ
DURACIÓN
Construcción

39. LINEAMIENTOS GENERALES DE DISEÑO
• El diseño del sistema HVAC debe ser confiable a las
operaciones, anticipandose a las limitaciones exsistentes de
espacio.
• Cuando se diseñen los espacios de soporte mecánico y
eléctrico (áreas técnicas) es importante permitir un espacio para
facilitar el mantenimiento de todos los componentes del
sistema.
• Todas los componentes de los sistemas de aire para áreas
asépticas deben ser de una calidad uniforme.

40. COSTOS
• El diseño el sistema debe ser tan simple como sea posible.
• Las áreas de equipo mecánico( Area técnica) deben estar tan
cercanas al área de proceso como sea posible para reducir la
longitud de los conductos de aire y de la tuberías de servcio.
• Los volúmenes de espacio con Calidad de Aire Crítica, como el
volumen alrededor de la operación de llenado de producto,
deben ser mantenidos tan pequeños como sea posible,
consistentemente con las operaciones de producción.
• Un análisis de costos debe considerar los costos de
construcción, costos de validación, y costos de operación y
mantenimiento para obtener la mejor solución posible en el
diseño.

41. CRITERIOS DE DISEÑO
• Cada Instalación y aplicación es diferente y los criterios de
diseño deben ser definidos en relación al producto o a los
requerimientos de proceso necesarios.
• En la programación del diseño de las instalaciones las
decisiones deben ser tomadas de acuerdo a la clasificación de
cuartos y espacios.
Estas decisiones son tomadas de acuerdo a:
– El número de productos en la instalación
– Los tipos de productos
– La asepticidad del medio ambiente
– Requerimientos de Soporte del Proceso, tales como esterilización
de materiales de entrada o de salida, requerimientos de vestido,
niveles de presurización, etc.
– Requerimientos de temperatura y humedad.

42. Humedad
Luz (
Nivel
de
ilumina
ción
Niveles de
Ruido
Seguridad
Presurización
del Cuarto
0.05 “ C.A
Equipo
de
Proceso
Separador de
Gas Tóxico
Tratamiento
de Agua
Almacenaje
Químico
Filtro Con Caída de Presión
Ventilador
Estación de
Trabajo
Vibración
Generadores de
Partículas
Limpieza
Velocidad y Uniformidad del
flujo de aire
Puertas,
Ventanas y
Pasillos
Capacidad de
Manejo y
Acondicionamiento
de Aire
Sensores y
Controles de
Alarmas
( temp.,
humed,
prseion)
Inducción
CONTROL ESTÁTICO
Consideraciones de Diseño de un
Cuarto Límpio

43. Consideraciones de Operación y de Diseño Básico
para Cuartos Límpio de Flujo No Laminar
Clases Alcanzable
Dimensiones de cuarto/m
2
Relación de aspecto del cuarto
Altura del Cuarto/m
Área por ocupante/m
2
Equipo en el cuarto
1,000
100
Estrecho
3 mínimo
20
Mínimo
10,000
300
3:1
2.75 mínimo
10
30% del Piso
100,000
500
2:1
2.25 mínimo
5
50% del Piso
Evitar
Cuartos cuadrados grandes
Actividad Ocupante
Trafico de entrada-salida por hora
Ocupantes ataviados apropiadamente
Generación de Partículas en el cuarto
Delineado Térmico
Mantenimiento
Sedentaria
1-2
Traje Completo
Minima
Ninguno
Meticuloso
Movimiento Ocasional
2-6
Bata corta
Pequeña
Pequeño
Bueno
Actividad Constante
Más de 6
Bata corta
Considerable
Considerable
Regular
Actividades Frívolas
Ropa de calle
Presión del Cuarto/Pa
Cambios de Aire por hora
Airlock
10-15
40-120
Adecuado
10-15
40-50
Pequeña
5-10
30-40
Ninguna
Ninguna
Entradas de Aire Limpio a % del techo
del área
Localización de la Entrada de Aire
Limpio
Velocidad terminal del aire limpio
Entradas/ms
-1
Localizaciones de retorno
Espaciamiento de la pared de retorno
Distancia máxima horizontal para
retornar/m
Velocidad de la fase de retorno/ms
-1
20-50
Techo
0.15-0.45
Nivel inferior o piso
Continuo sobre las 4
paredes
3
0.5-1
10-20
Techo
0.15-0.45
Lado inferior de la pared
Intermitente a lo largo
de las paredes
6
1-2.5
5-10
Techo o lado superior de la
pared
0.15-0.45
Costado de la pared
No uniforme
9
2.5
Piso
Techo
Individual
Prefiltros
- primera etapa
- segunda etapa
- tercera etapa
- Filtro terminal
Mantenimiento e Inspección del
Filtros finales
Intervalo de la rutina de cálculo de
35 % de eficiencia
85 % de eficiencia
99 % de eficiencia
99.99 % eficiencia
Trimestral
Flama de sodio
35 % de captura
85% de eficiencia
99%
99.99 % de eficiencia
Semi-anual
Flama de Sodio
35 % de captura
75 % de eficiencia
98% de eficiencia
----------------------
Annual
Flama de Sodio
Puertas Abiertas
Ningún itinerario

44. PARÁMETROS DE DISEÑO PARA
CUARTOS LÍMPIOS
• Temperatura y Humedad
– Requerimientos FDA: Para manufactura aséptica 22 °C ± 3°C (72 °F ±
5 °F), RH máxima de 50% y mínima de 30%
– Crecimiento Bacterial: tiempo de sobrevivencia reducido entre 35% y
50%
• Limpieza del Aire
– Requerimientos FDA:
• Para áreas asépticas controladas: Clase 100,000; 30-40 Cambios
de aire/hora; 25 CFU/10 ft3.
• Pra áreas asépticas criticas : Clase 10,000; 40-60 C/H , 10 CFU/ 10
ft3.
• Para áreas asépticas críticas: Clase 100, 1 CFU/10 ft3; 90 FPM en
aire HEPA a nivel producto.
• Para áreas no asépticas: el filtrado necesario para controlar las
partículas.
– Estándares Industria/Fabricantes:
• Áreas de manufactura no aséptica: Clase 100,000; 15 a 20
cambios de aire /hora.

45. PARÁMETROS DE DISEÑO PARA
CUARTOS LÍMPIOS
• Ventilación
– Códigos BOCA, FDA, OSHA, NFPA:
• mínimo 20 CFM por persona
• suministrar ventilación para mantener un espacio menor a 25
% de LEL o mínimo un CFM/SF
– Estándares industriales:
• 100% de aire exterior para múltiples productos o productos
peligrosos
• 10%- 20% de aire exterior para productos individuales, y no
peligrosos.
• Presurización
– Requerimientos FDA: un área límpia debe tener un
diferencial de presión más alto (0.05 pulg. de agua, 12.442
Pa) en relación a las áreas menos límpias adyacentes con
todas las puertas cerradas.

46. PRESURIZACIÓN
Los diferenciales en la presión del aire son usados para aislar
y/o contener espacios críticos dentro de un área de proceso. El
diferencial de presión tradicional es de 0.05 pulg. de agua
(12.442 Pa).
Los diferenciales de presión son normalmente establecidos
para el diseño de dos formas:
•Control Pasivo a través del uso del equilibrio de los flujos
de aire
•Control activo, donde los dispositivos sensores de
presión monitorean las condiciones y permiten al sistema
recuperarse de disturbios periódicos, tales como puertas
que se habren o la entrada de operadores al espacio.

47. EJEMPLO DE CONTROL DE PRESIÓN
PASIVO DEL CUARTO LÍMPIO
Cuarto Limpio
de Soporte
Airlock Cuarto Limpio
+ + +
Flujo
de Aire
Flujo
de Aire
+ +
ATM
Aire Pretratado
Exterior
Humidifi-
cador
Controles para Mantener el Flujo de
Aire Volumétrico
Suministro de Aire
Unidad de
Acondicion
amiento de
Aire
Cajas de Suministro de Aire
constante con terminal de
recalentamiento
Caja de Volumen
Constante de Aire de
Retorno
Modulo
Controlador de
cajas de volumen
constante
VARIADOR DE VEL.
P
P
Modulos Automáticos
Transmisores de la Presión del
Cuarto

48. EJEMPLO DE CONTROL DE PRESIÓN
ACTIVO DEL CUARTO LÍMPIO
Suministro de Aire
Cuarto Limpio
de Soporte
Cuarto Limpio
+ +
Flujo
de Aire
+
ATM
Aire
Pretratado Exterior
Humidificador
Controles para Mantener
el Flujo de Aire Volumétrico
Unidad de
Acondiciona-
miento de Aire
Caja de Suministro
de Aire Constante
Modulos Automáticos
Transmisores de la Presión del
Cuarto
P
VARIADOR DE VEL.

49. PRESURIZACIÓN
En la practica se utilizan los diferenciales de presión en
cascada. Cuando se selecciona el diferencial de presión para
usarse en cascada, se debe tomar en cuenta lo siguiente:
• los valores mínimos en los lineamientos FDA. ( 0.05” C.A)
• la capacidad de medir los diferenciales de presión in-situ
• los cambios aceptables en los diferenciales de presión cuando las
puertas “airlock” son abiertas
• las presiones compuestas dentro de la cascada
• la capacidad para abrir y cerrar puertas oscilantes
• los volumenes de aire ‘perdido’ de las áreas limpias
•el efecto de los diferenciales sobre equipos que ocupan diferentes
áreas.

50. Área del cuarto límpio
Resto del edifício
Áreas límpias de soporte -
menor limpieza que en el
área del cuarto límpio
0
Salida
PRESURIZACIÓN DE CUARTOS LÍMPIOS CONTENIDOS
Resto del edifício
0
Salida
Áreas límpias de soporte o
corredor circundante del sistema -
limpieza igual al área contenida en
el cuarto límpio
Área del cuarto límpio
PRESURIZACIÓN DE CUARTOS LÍMPIOS CONVENCIONALES

51. LAY-OUT DE INSTALACIONES ASÉPTICAS TÍPICAS
CON UNA CASCADA DE PRESIÓN RESULTANTE
Cuarto de
Cambiado
Procesamiento Aséptico
Salón de
Empaque
Procesamiento Aséptico
Tunel de Esterilización
Pass Thro
Autoclave
Área de
Repartición y
Combinación
Flujo de Aire
Áreas Críticas
0 Pa 12.5 Pa
37.5 Pa
50 Pa
12.5 Pa
25 Pa
0 Pa

52. TEMPERATURA Y HUMEDAD
Los sistemas HVAC debe estar diseñados para controlar la
temperatura y la humedad dentro del espacio del cuarto límpio
para evitar el incremento en los niveles de biocarga
(Bioburden).
Los espacio de proceso son diseñados a 22°+/-3°C (71.6 +/-
5.4 °F) con una humedad relativa de 40-50%..
Para mantener una distribución adecuada de temperatura a
través del espacio se requiere de una velocidad de suministro
de aire más alto y de la localización de elementos de
suministro y difusión del aire con filtros terminales de más
capacidad.

53. FILTRACIÓN
El corazón del diseño de un cuarto limpio está en el sistema de
flujo de aire y filtración.
El control de partículas es llevado a cabo por el uso de filtros
de partículas de aire de alta eficiencia(HEPA) que suministran
aire 99.99 % límpio y el control de cambios de volumen de aire
en el espacio dentro de un período de tiempo.
Dependiendo de la clasificación del espacio, el número de
cambios de aire por hora puede incrementarse con el nivel de
limpieza requerido.
La localización y el número de filtros es importante en el
sistema de filtración. Para aplicaciones clase 100,000 los filtros
son colocados en equipos ( manejadoras de aire y / en ductos);
para niveles clase 10,000 se incrementa el número de filtros y
su eficiencia localizados en el falso plafon.

54. VELOCIDAD DE CAMBIO DE AIRE EN
CUARTOS LÍMPIOS FARMACÉUTICOS
Clase Cambios de
Aire/Hr
Alcance del
HEPA
Número de ft
3
de
volumen de aire
por filtro
Velocidad del
aire (pies por
minuto)
100,000 20-40 350 5
10,000 40-60 20-40% 500 10
1,000 120 40-60% 600 20
100 600 80-100% 720 90

55. ARREGLO DE FILTROS EN UN ÁREA ASÉPTICA TÍPICA
Aire Mezclado
1.3 x 106 partículas
por pie cúbico en
0.5 m Aire Fresco
9 x 106 partículas
por pie cúbico en
0.5 m
15 %
de Aire Fresco
Retorno de Aire
3 partículas por pie
cúbico en 0.5 m
Asumir una Clase del
Aire de Retorno en
100,000 partículas por
pie cúbico en 0.5 m
Suministro de Aire
40 partículas por pie
cúbico en 0.5 m
Área
Crítica
Filtro HEPA
Términal
Filtro de Bolsa
Suministro de
Aire
Filtro de
Bolsa
Filtro de
Panel
Persiana de
ventilación
Descarga de Aire
Persiana de
Ventilación
Unidad HEPA de
Cambio Seguro
Unidad Manejadora de Aire

56. FILTRACIÓN
Requerimientos de Filtros para Clase 100,000
Prefiltro
35% ef
Sérpentines de Enfriamiento/Calentamiento
Ventilador de Suministro
de Aire
Filtro HEPA
98 % ef
Suministro
Al Cuarto
Suministro
de
Aire
CUARTO PRESURIZADO
Retorno
de
Aire
Filtro
85% ef

57. FILTRACIÓN
Requerimientos de Filtros para Clase 10,000
Sérpentines de Enfriamiento/Calentamiento
Ventilador de Suministro
de Aire
CUARTO PRESURIZADO
Retorno
de Aire
Filtros HEPA
Ventilador de
Retorno
Prefiltro
Filtro 85% ef Filtro 99% ef

58. FILTRACIÓN
Filtros HEPA Terminales
Para aplicaciones de filtrado terminal los dispositivos más
convenientes son Unidades de Filtrado HEPA configuradas para
estar aderidas a un ducto rigido o flexible, e instadas en el plafon.
La selección del tipo de unidad depende en gran parte de la forma
en que el filtro será cambiado.
La mayoría de los filtros HEPA tienen una capacidad basada en una
suposición de 90 pies por minuto(FPM) de velocidad medida a 6
pulg. del filtro, sin embargo debido a que el punto de exposicíón
ocurre a 4-6 pies o más despues del filtro algunas veces se utiliza
una velocidad más alta para obtener una velocidad terminal en el
punto de exposición de 90 pies por minuto.
La velocidad utilizada es comúnmente de 150 pies por minuto a 6
pulgadas del filtro

59. FILTRACIÓN
Filtros HEPA Terminales
Instalando los filtros HEPA en el plafon se obtiene la mayor
seguridad de que la limpieza del cuarto puede ser mantenida,
obteniendose también un flujo uniforme de aire en el cuarto

60. Clase 10,000
Clase 10,000
Equipo de Llenado
Cortina
Plástica
Luces
HEPA
Pared de
Retorno de
Aire
Retorno de Aire
a la Unidad
Central de
Manejo de Aire
Suministro de Aire
desde la Unidad Central
de Manejo de Aire
Luz Fija Montada
en el Techo
Paquete de Recirculación de
la Unidad de Flujo Laminar
Montado en el Techo
Filtro HEPA
Final
DISTRIBUCIÓN DE AIRE DE UN CUARTO LÍMPIO
CON UNIDAD DE FLUJO LAMINAR
Clase 100
HEPA

61. DISTRIBUCIÓN DE AIRE DE UN CUARTO LÍMPIO
CON UNIDAD DE RECIRCULACIÓN LOCAL DE AIRE
Clase 10,000 Clase 10,000
Equipo de Llenado
Cortina
Plástica
Pared de
Retorno de
Aire
Serpentín de
Enf / calef
Filtro
Reposición de Aire
Unidad de
Recirculación de
Aire
Luz Fija Montada
en el Techo
Filtro HEPA Final
Alivio de
Aire
A otra Área
Limpia
Desde otra
Área Limpia
Retorno de
Aire
Filtro
Clase 100

62. CRITERIOS DE DISEÑO
LOCALIZACIÓN DE LOS PUNTOS DE INYECCIÓN
Y EXTRACCIÓN
La localización de las rejillas y/o difusores de inyección de aire debe
ser considerada cuidadosamente por el diseñador. Las rejillas y/o
difusores de suministro aseguran el mezclado turbulento de aire
dentro del cuarto, lo cual es el principio fundamental del cuarto
límpio.

63. CRITERIOS DE DISEÑO
LOCALIZACIÓN DE LOS PUNTOS DE SUMINISTRO Y
EXTRACCIÓN
Algunos de los factores a ser considerados en la obtención del layout
óptimo son:
• el volumen de aire suministrado para obtener las velocidades de
diseño del cambio de aire .
• El número mínimo de unidades terminales para limitar los costos de
capital y los costos de reemplazo de filtros.
•El número óptimo de unidades terminales para obtener una buena
distribución de aire.
• La estandarización de las dimensiones de las unidades terminales y el
volumen de aire por unidad para minimizar los costos de reemplazo y
los efectos de la caida de presión.
La posición de las rejillas de extracción debe estar localizada en las
partes bajas de las areas.

64. CRITERIOS DE DISEÑO
Consideraciones de Diseño para Flujo de Aire
Unidireccional
• Patrones de Flujo de Aire Local
– Se deben considerar los efectos del movimiento del aire sobre las
condiciones del cuarto.
– Se deben identificar los puntos críticos que deben ser protegidos
por unidades de flujo laminar ( en áreas de llenado )
– En principio con la protección de flujo unidireccional el aire debe
barrer desde donde el producto está expuesto hacia el operador
• Flujo de Aire Laminar Horizontal contra Vertical
– La operación a ser protegida debe ser el factor decisivo,
particularmente con referencia a cualquier intervención del
operador u otra fuente potencial de contaminación.
La idea es colocar la actividad crítica tan cerca como sea posible
del frente de la unidad de flujo unidireccional y mantener al
operador del lado despues del flujo

65. CRITERIOS DE DISEÑO
Consideraciones de Diseño para Flujo de Aire Laminar
Límpio
Unidades de Flujo de Aire
Unidireccional
Contaminado

66. CONTROL Y
MONITOREO DE
VARIABLES

67. CONTROL Y MONITOREO DE VARIABLES
Las principales variables que son monitoreadas en las
áreas de manufactura aséptica son:
• Temperatura
• Humedad
• Diferencial de presión entre cuartos
Todos los diferenciales de presión importantes deben ser
monitoreados. Sin embargo, es recomendable seleccionar
uno (o un número muy límitado) como indicador a ser
continuamente registrado.

68. CONTROL Y MONITOREO DE VARIABLES
RUTINA DE MONITOREO AMBIENTAL
Típicamente las rutinas de monitoreo pueden incluir:
• la revisión de las cascadas de los diferenciales de presión.
• registro del patrón del flujo de aire del cuarto.
• revisión de los patrones y velocidades del flujo de aire unidireccional
• pruebas de monitoreo de partículas
• pruebas de monitoreo microbiológico
• confirmación del el tiempo de recuperación de la presión
• revisar las velocidades de cambio de aire
• pruebas de integridad de filtros HEPA términales
• niveles de exposición al producto por parte del operador
La frecuencia de estas pruebas varían dependiendo de la
experiencia en la operación de la planta y de los datos de
validación

69. CONTROL Y MONITOREO DE VARIABLES
CONTROLES AUTOMÁTICOS
Algunas de las variables esenciales a ser controladas mediante
el sistema de control automático son:
• Temperatura en cuartos y/o sistema de HVAC
• Humedad en cuartos y/o sistema de HVAC
Otras variables menos esenciales son:
• Control del suministro y extracción de aire ( flujos de aire)
• Monitoreo de la caida de presión en los filtros.
• Control de presión activo del cuarto.
• Diferenciales de presión del cuarto.

70. CONTROL Y MONITOREO DE VARIABLES
CONTROLES DE TEMPERATURA Y HUMEDAD
La medición y control de temperatura y humedad puede
originarse con los sensores montados en los ductos o en el
espacio del cuarto.
Colocando los sensores en el cuarto límpio se obtiene la
respuesta más rapida a los cambios en las condiciones, sin
embargo puede provocar problemas de limpieza.
Otra opción es montar los sensores en los ductos de aire de
retorno donde pueden operar basados en las lecturas de la
mezcla de aire.

71. Validación
y
COMMISSIONING

72. INGENIERÍA
REV DEL
DISEÑO. DQ
IQ OQ
COMMISSIONING
CONTROL DE CAMBIOS DE QA
CONTROL DE CAMBIOS DE DISEÑO
EVALUACIÓN DEL
IMPACTO DEL SISTEMA,
EVALUACIÓN DEL RIESGO
SISTEMAS:
•De Impacto Directo: impactan calidad del producto,
•De Impacto Indirecto: no se espera impacto en la calidad del producto.
Diseño enfocado en el
impacto

73. SISTEMAS:
•De Impacto Directo: impactan calidad del producto: HVAC áreas de
proceso, sistemas de agua purificada, etc.
•De Impacto Indirecto: no se espera impacto en la calidad del producto:
Agua helada, electricidad, etc.
•Ambos requieren commissioning
•Los de impacto directo requiren prácticas adicionales de
calificación, de acuerdo a requisitos regulatorios.
•A los de impacto indirecto se les aplica la GEP (Good
engineering practices).
•Los sistemas de impacto indirecto pueden afectar el
desempeño de los sistema de impacto directo. Se tiene que
identificar interfases.

74. COMMISSIONING
• Son aquellas actividades necesarias para preparar una instalación o
sistema para el servicio, dejandolo listo para usar ó preparado para el
arranque.
• Éstas actividades deben enfocarse sobre cada pieza de equipo,
cada sistema y cada uno de sus componentes, y cada una de las
pruebas realizadas debe ser documenda y deberá comprobar los
requerimientos de diseño y funcionalidad de cada uno de estos.
• Si una instalación tiene como objetivo la producción de producto
para cumplir GMP, deberá requerir una fase de commissioning.

75. BENEFICIOS DEL COMMISSIONING
Un plan de commissioning bien definido y ejecutado debe suministrar un
numero de beneficios al proyecto tales como:
• Uso efectivo de recursos
• Eliminar duplicación.
• Maximizar el programa.
• Reduce costos
• Mejora la calidad

76. EL EQUIPO DE COMMISSIONING
El commissioning no es responsabilidad única de la firma constructora, o de
la firma de diseño, o del cliente. Requiere un esfuerzo integrado de un
número de individuos de muy diferentes áreas y profesiones tales como:
• Diseño
• Construcción
• Validación
• Aseguramiento de Calidad
• Operaciones
• Ingeniería.
El reconocimiento de este factor es lo principal para organizar un exitoso
equipo de commissioning. La forma más efectiva de organizar el equipo de
commissioning es en la forma tradicional de jerarquías, designando un líder
del equipo y un staff de soporte, similar a la organización general de un
proyecto.

77. RESPONSABILIDADES
• La definición de los roles y responsabilidades del equipo de commissioning requiere
de un conocimiento de las tareas involucradas, las fortalezas de cada miembro de
equipo, su experiencia, y un enfoque para producir un esfuerzo de calidad.
• El equipo más efectivo debe integrar la experiencia de los participantes del project
team y un enfoque sobre la maximización de resultados.
• El problema con la mayoría de los esfuerzos de commissioning es que todos
buscan asumir que todo es necesario, si esto es considerado, los errores
descubiertos durante el commissioning y la validación pueden causar un retraso en
los calendarios y provocar un aumento en el costo del proyecto.

78. FINALIZACIÓN
• El acto final del commissioning debe involucrar el cierre del proyecto y
la transferencia de custodia de todos los sistemas e instalaciones al
CLIENTE.
• El equipo de commissioning no deberá ser soltado hasta que estas
actividades no sean completadas

79. • La validación es un proceso detallado que, cuando es completado
exitosamente, puede documentar y confirmar con un alto nivel de
precisión que la Instalación, Operación, y Ejecución de los sistemas son
como se diseñaron.
• Asegura que el proceso para la fabricación del producto cumpla con los
requerimientos de calidad establecidos.
VALIDACIÓN

80. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN
Validación del Sistema
Algunas consideraciones generales para la validación de
sistemas HVAC son:
• El ingeniero de HVAC debe incluir los requerimientos de
validación en el diseño del sistema desde el inicio
• La documentación del diseño debe ser más rigurosa que para
otros tipos de proyectos.
Es recomendable que los documentos de construcción incluyan
diagramas de flujo de aire que documenten las cantidades de
flujo de aire y definan las relaciones de presión.
Los arreglos de planta y elevaciones de los recorridos de ductos
deben ser lo más simples y directos, diseñados con velocidades
bajas. Los sistemas de control debe ser completamente
definidos mediante diagramas de flujo y control , así como
diagramas de balances de aire

81. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN
Validación del Sistema
• Las pruebas del sistema deben incluir metodologías para
probar la operación del sistema.
Esto incluye la medición estándar de las velocidades de flujo,
presurización, temperatura, y humedad.
• El ingeniero HVAC debe coordinar estrechamente el diseño del
sistema con el líder del equipo de validación y debe estar
preparado para incorporar requerimientos de pruebas inusuales
en las especificaciones del proyecto.

82. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN
Calificación del Sistema
Por su naturaleza los sistemas de acondicionamiento de aire deben
estar bajo GMP Significativas. Por lo tanto, cuando se realiza la
calificación de sistemas de acondicionamiento de aire GMP, deben
establecerse los límites donde las pruebas y la documentación
pueden ser aplicadas.
Una útil aproximación es identificar los ‘dispositivos críticos’ dentro
del sistema GMP . Si estos disposotivos tienen un mal
funcionamiento pueden poner directamente en riesgo al producto.
Los dispositivos críticos pueden ser:
• Los filtros HEPA términales
• Las unidades de flujo de aire unidireccional
• Los dispositivos de monitoreo de los parámetros ambientales GMP
significativos

83. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN
Pruebas GMP Significativas
Las siguientes pruebas del sistema de acondicionamiento de
aire están diseñadas para segurar que el sistema se encuentra
operando dentro de los límites aceptables y diseñados para
mantener la clasificación ambiental deseada:
• Velocidades de Cambio de Aire
• Diferencial de Presión en Cascada
• Rutas del Flujo de Aire, en el estado “en reposo”
• Clasificación de Áreas como FS 209E
• Rangos de temperatura y humedad bajo condiciones de carga
con variaciones simuladas internas y externas

84. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN
Pruebas GMP Significativas
• Pruebas de Integridad de filtros HEPA
• Monitoreo Microbiológico
• La habilidad de esterilizar el área si se utiliza fumigación
• La precisión del equipo de monitoreo GMP para reflejar
parámetros críticos dentro de la habitación
• El período de recuperación entre la clasificación “en operación”
y la designada clasificación “en reposo”
Estas pruebas deben estar soportadas por documentación y ser
aceptadas por representantes del departamento de
Aseguramiento de Calidad

85. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN Ejemplo de
Integración de un Sistema de Calificación Individual
Pre construcción
Selección del Ventilador
Adecuado para la ejecución
diseñada
Calificación de la
Instalación
Asegurarse que el ventilador
especificado ha sido instalado
Calificación
Operacional
Asegurarse que el ventilador
instalado obtiene la capacidad
de diseño
Selección de la bomba de agua
enfriada para la carga de
enfriamiento diseñada
Asegurarse de que la bomba
especificada es instalada
Asegurar que la bomba
proporciona el flujo de agua
diseñado
Los cuartos abastecidos por el sistema de
acondicionamiento de aire permanecen dentro de
los límites de temperatura durante todas las
pruebas de carga térmica simulada
Durante el proceso de validación los
requerimientos ambientales del cuarto fueron
mantenidos dentro de los límites especificados y
calificados del Producto
Pruebas y Validación GMP
(Proceso de Calificación
para Equipo de
Producción)
Pruebas y Documentación
Buenas Prácticas de
Ingeniería

86. PLAN MAESTRO DE
VALIDACIÓN

87. ELEMENTOS CLAVES PARA EL PROCESO DE VALIDACIÓN
• Especificaciones del proceso.
• Plan Maestro de Validación.
• Aprobación de los protocolos (IQ/OQ/PQ)
• Ejecución de los Protocolos.
• Calibración de Instrumentos Críticos.
• Criterios de los Procedimientos de Operación:
Operación/limpieza/mantenimiento/seguridad/calibración
• Reportes finales de las pruebas de calificación
• Pruebas al producto
• Puesta en marcha del “State of Control”:
Control de cambios, P.M.´s, calibración, pruebas de recalificación.

88. EL PLAN DE VALIDACIÓN
• Determina las actividades a ser ejecutadas por cada
uno de los componentes, “quien y cuando”
• Determina la Metodología y las Herramientas a ser
utilizadas
• Desarrolla un Protocolo de Validación que utiliza
documentos de calificación que permiten tener en
cuenta las desviaciones o correcciones durante el
proceso de validación

89. CONTENIDO DEL PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
• Introducción:
Alcance
Plan Maestro
• Definición de Proceso/ digramas de flujo:
Instalaciones
Servicios
• Requerimientos de validación:
Identificación de documentos
Instalaciones
Servicios
Proceso
Equipo de proceso
• Programa de validación:
Secuencia de validación
Protocolos de validación
• Apéndices

90. PLAN MAESTRO
DE
VALIDACIÓN
PROGRAMA DE
CONSTRUCCIÓN
EJECUCIÓN Y
COMMISSIONING
PRODUCCIÓN Y
PROCESO
RECURSOS
DISPONIBLES
CALIBRACIÓN E
INSTRUMENTACIÓN
PROGRAMAS
- RUTA CRITICA
- NIVELES DE
RECCURSOS
SOPs
PROTOCOLOS DE
VALIDACIÓN
REVISIÓN POR
AUTORIDADES
DISEÑO / INGENIERÍA
DESARROLLO DEL PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

91. DESARROLLO DEL PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
• Identificar el proceso o producto a ser validado
• Describir completamente el sistema, Incorporar los
diagramas del sistema
• Determinar el alcance y duración del proceso de
validación
• Determinar los criterios para una validación exitosa.

92. DESARROLLO DEL PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
(CONTINUACIÓN)
• Determinar quién operará el sistema que está siendo
validado
• Determinar las especificaciones del proceso o
producto
• Determinar que parámetros pueden ser monitoriados
(Proceso o Producto)
• Determinar los métodos de control de los parámetros
monitoreados

93. DESARROLLO DEL PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
(CONTINUACIÓN)
• Determinar que constituye una No-conformidad
• Determinar que métodos estadísticos pueden ser
utilizados para la recolección y el análisis de datos

94. CALIFICACIÓN DE LAS INSTALACIONES
• Verificar que todos los elementos principales,
componentes y materiales estén de acuerdo con las
especificaciones del fabricante y que se cumpla con
las recomendaciones del fabricante para su
instalación

95. CALIFICACIÓN OPERACIONAL
• Verificar que cada uno de los componentes operan
como se esperaba, y que el sistema como un todo
esta funcionando de principio a fin en los rangos
esperados.

96. CALIFICACIÓN DE LA EJECUCIÓN
• Llevar a cabo las pruebas finales antes de poner en
operación el sistema. Demostrando que el sistema
entero funciona como se esperaba y que todos los
parámetros críticos operan dentro de sus límites
designados.

97. PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN
• Verificar que todos los elementos principales, componentes y materiales
estén de acuerdo con las especificaciones del fabricante y que se cumpla
con las recomendaciones del fabricante para su instalación.
• Proporciona información más detallada de la descripción del sistema, que incluye:
Información específica del equipo
Nombre del fabricante
Número de modelo
Capacidades
Material de construcción
• Cada sistema es evaluado para determinar su apropiada instalación y conección
del servicio (aire,agua,vapor, energía)
• Cada componente del sistema de tuberias es analizado, incluyendo los materiales,
pruebas de presión, y pasivación.
Calificación de la Instalación (IQ):

98. Calificación de la Operación (OQ)
• Verificar que cada uno de los componentes operan como se esperaba, y que el
sistema como un todo esta funcionando de principio a fin en los rangos esperados.
• Alguna condición eexcepcinal que se encuentre durante la ejecución de la (OQ) debe
ser identificado para su evaluación y revisión.
• Se relizan pruebas de operación, medición, tolerancias de control de los parámetros
que son críticos para la operación del sistema

99. • Llevar a cabo las pruebas finales antes de poner en operación el sistema. Demostrando
que el sistema entero funciona como se esperaba y que todos los parámetros críticos
operan dentro de sus límites designados.
• La PQ se realiza para sistemas críticos como WFI, DI de agua, sistemas de purificación,
donde el desempeño de los parámetros de proceso son conocidos y pueden tener efectos
en la producción si no se conocen.
• Para obtener buenos resultados en la PQ de los sistemas se propone que las condiciones
de operación sean checadas por un periodo grande de tiempo y en ciclos repetitivos.
Calificación de la ejecución (PQ):

100. EL PROCESO
• Integrar el Equipo de Validación
• Desarrollar el Plan de Validación
• Escribir el Protocolo de Validación
• Ejecutar el Protocolo
• Monitoreo a Largo Plazo= Ciclo de Vida Continuo de
la Validación (Calificación del Desempeño)

101. CÓMO VALIDAR UN SISTEMA
• Definir todas las funciones del sistema.
• Definir totalmente el sistema.
• Definir las finciones de cada unidad de operación.
• Definir los limites aceptables para cada unidad de operación.
• Calificar cada unidad de operación.
• Definir la secuencia de operación.
• Probar y retar las unidades vinculadas.
• Establecer reproducibilidad de los resultados.
• Implementar un sistema de control de cambio.

102. ¿QUE VERIFICO E INSPECCIONO?
CALIFICACION DE LA
INSTALACION
¤ DOCUMENTACIÓN DEL SISTEMA.
– Descripción del sistema.
– Diseño de documentos de revisión.
– Planos del sistema DTI, Isométrico, arquitectonico, mecánico, sistema eléctrico de control.
– Información que incluye:
– Componentes
– Bitácora de instrumentación crítica.
– Inclinación de tuberías.
– Puntos de muestreo.
– Puntos de uso.
– Puntos de venteo.
– Equipo de soporte de verificación o documentación.
– Requerimientos del servicio: Manuales, procedimientos
– Número de serie
– Identificación única interna.
– Modelo.
– Etiquetado en sitio.

103. ¿QUE VERIFICO E INSPECCIONO?
CALIFICACION DE LA
INSTALACION
¤ DOCUMENTACIÓN DEL SISTEMA.
– Inspeccion de la soldadura: Interna, externa, numeración y certificados.
– Documentos de pasivación.
– Procedimientos y certificados de calibración.
– Porcedimientos de mantenimiento preventivo.
– Entrenamiento.
– Procedimientos de limpieza y sanitización.
– Partes de repuesto.
– Pruebas de aceptación del fabricante (donde sea aplicable: Tanques, sistema de control, etc.
– Materiales de construcción.

104. ¿QUE VERIFICO E INSPECCIONO?
CALIFICACION DE LA
OPERACION
¤ Demostrar que el sistema funciona.
¤ Parámetros de operación.
¤ Setpoints.
¤ Pruebas de funcionalidad de los componentes.
¤ Secuencias de control.
¤ Reportes, bitácoras, alarmas.
¤ Confirmar el cumplimiento de los PNO’s de operación, sanitización, mantto y calibración.
¤ Confirmar el cumplimiento de los requerimientos pre-establecidos.
¤ Velocidad de flujo.
¤ Temperatura de operación.

105. ¿QUE VERIFICO E INSPECCIONO?
CALIFICACION DEL
DESEMPEÑO
¤ Frecuencia de monitoreo.
- Niveles microbiológicos
- Niveles de endotoxina.
- Conductividad.
- Exactitud.
- Calibración.
- Localización de instrumentos.
- En línea ó en laboratorio.
- TOC
- Metodo de prueba USP.
- Localización.
- Frecuencia de prueba.
- En línea o laboratorio.
- mantenimiento preventivo.
- Calibración del sistema.
- Procedimientos
- Control de cambios
- Monitoreo
- Entrenamiento.

106. CRITERIO DE REVALIDACION
¿CUANDO ES NECESARIO REVALIDAR UN SISTEMA?
• EN CUALQUIER MODIFICACION HECHAA UN SISTEMA : AGREGANDO,
RETIRANDO O MODIFICANDO ALGÚN ELEMENTO DEL MISMO.
• CUALQUIER MODIFICACION EN LOS PROCEDIMIENTOS DE SANITIZACION.
• CUANDO UN NUEVO EQUIPO ES CONECTADO AL SISTEMA.
• CUANDO SE PRESENTAALGUN TIPO DE RUPTURA O DAÑO.
• CUANDO UN DESARROLLO MICROBIOLOGICO IMPORTANTE SE
PRESENTA.

107. CONTROL DE CAMBIOS
• EN CUALQUIER MODIFICACION HECHAA UN SISTEMA : AGREGANDO,
RETIRANDO O MODIFICANDO CUALQUIERA DE SUS PARTES DE
INTEGRACIÓN.
• PODRA SER PERMANENTE O TEMPORAL.
• SE EVALUARÁ POR EL COMITE AUTORIZADO PARA EJECUTARLO.
• EL ORIGINADOR-ADMINISTRADOR DOCUMENTARÁN
EL CAMBIO REALIZADO.
¿CUANDO SE GENERA UN CONTROL DE CAMBIOS?

108. EL EQUIPO DE VALIDACIÓN
• Involucra personal directamente relacionado al sistema
en el inicio del proceso, Ingeniería, Mantenimiento,
Aseguramiento de la Calidad, Validación, Producción y
eventualmente Vendedores.
• Identifica y evalúa los requerimientos actuales y futuros
del sistema (usuarios) y los parámetros de operación
• Especifica la producción deseada
• Comunica los requerimientos de usuario/equipo al
ingeniero de proyecto para desarrollar los planos de
ingeniería, la especificación y la selección del equipo.
• Advierte “que puede ir mal”

109. NUEVAS TECNOLOGÍAS
Debido a la necesidad de controlar al más incontrolable
generador de partículas en los cuartos límpios -el operador
humano- muchos fabricantes de equipo están trabajando para
llevar a cabo las operaciones de procesamiento en “mini”
ambientes aislados.
Para esto están adoptando la tecnología de barrera de
aislamiento, la cual encierra las lineas de llenado en cabinas
filtradas HEPA, contando con puertos de guantes para que los
operadores accesen a las lineas de llenado cuando sea
necesario. ( burbujas de aire )
Esta tecnología de barrera de aislamiento apunta hacia una
manufactura llevada a cabo en ambientes no límpios.

110. Área de Procesamiento Estéril
‘Preparación de
Componentes’
Actividad
Llenado Transferencia
Entrada de
Filtración
Estéril
Envío de
Filtración
Estéril
Transferencia
FDA CDER
Linemientos en
Operación
100 100,000 100 100 Farmacéuticos
FDA CDER
Lineamientos, no
en Operación
Ninguna
Clasificación
Mostrada
Ninguna
Clasificación
Mostrada
Ninguna
Clasificación
Mostrada
Ninguna
Clasificación
Mostrada
Ninguna
Clasificación
Mostrada
Diseño en
Condición en
Reposo
100
FS 209D
Clase 10,000
100 100
FS 209D
Clase 100,000
Producto/
Superficie de
Contacto
Abierto Cerrado Abierto Abierto Cerrado
CUARTO LIMPIO “FLUJO MEZCLADO”
Intervención
Solamente

111. Aire 100%
Externo
35%
Prefiltro/
Filtro
Serpentín de
Precalentamiento
Serpentín de
Enfriamiento Filtro Final con un
90% de Eficiencia
Ventilador de
Suministro
Humidificador
montado en el
Ducto
Sensor de Presión Estática /
el controlador mantiene un
flujo de aire apropiado
Caja de Control de
Volúmen de Flujo
Constante
Unidad de
Manejo de Aire
del Cuarto
Límpio
Unidad de
Manejo de Aire
del Cuarto
Límpio
Unidad de
Manejo de Aire
del Cuarto
Límpio
Retorno
de Aire
Suministro
de Aire
USO DE UNA UNIDAD DE MANEJO DE AIRE PARA EL
PREACONDICIONAMIENTO DE AIRE FUERA DE ÁREAS
LÍMPIAS

112. DIAGRAMA DE UN SISTEMA DE MANEJO DE AIRE
RECALENTADO CONVENCIONAL
Cuarto Limpio
de Proceso
Filtros HEPA
T T
T
T
Retorno
de Aire
Aire
Preacondicionado
Serpentín de Enfriamiento
Filtro Final
Unidad Manejadora de Aire
Válvula de Control del
Medio Enfriante
Suministro de
Aire al Cuarto
Serpentín de
Recalentamiento
Válvula de
Control
Ducto de Aire
de Retorno
Sensor y controlador de la
tenperatura del cuarto