1. PREVENCIÓN Y
VACUNACIÓN PARA VPH
(VIRUS DEL PAPILOMA
HUMANO)
Dra. Anarellys Quintana M.
MR MI
CHMDr. AAM – CSS
Noviembre 2013

2. Virus del papiloma humano
•
CÁPSIDE
ADN de doble cadena circular recubierto
por una cápside
ADN DOBLE
CADENA
Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17.

3. Ciclo de vida del VPH en el cérvix
Las partículas del virus
se ensamblan y el virus
se libera
Canal
Cervical
Capa
escamosa
madura
El virus utiliza células del
huésped para replicar el
ADN viral y expresar las
proteínas codificadas
Capa
escamosa
Células
parabasales
El VPH infecta la capa
basal epitelio cervical.
Células basales
(madre)
Membrana basal
Epitelio
Normal
Epitelio
Infectado
Adaptado de Frazer IH. Nat Rev Inmunol 2004; 4:46–54.

4. Tipos del VPH oncogénicos y de bajo
riesgo
•
Por lo menos 40 tipos de VPH son específicos para el epitelio anogenital
•
Al menos 15 tipos de VPH son clasificados como oncogénicos (alto riesgo)
•
•
•
Globalmente, los tipos de VPH 16 y 18 juntos suman >70% de los casos de cáncer cervical
Los tipos de VPH oncogénicos que siguen en frecuencia son el 45, el 31 y el 33
Los tipos de VPH de bajo riesgo (no-oncogénicos) son los causantes de las verrugas
anogenitales, en su mayoría benignas
•
Aproximadamente, hasta un 90% de las verrugas genitales son causadas por el tipo 6 del VPH y un
menor porcentaje (aproximadamente 10%) son causadas por tipo 11
www.uptodate.com/Cervical intraepithelial neoplasia: Terminology, incidence, pathogenesis, and prevention
Muñoz N, et al. N Engl J Med 2003; 348:518–527
Bosch FX, et al. J Natl cáncer Inst Monogr 2003; 31:3–13
Greer CE, et al. J Clin Microbiol 1995; 33:2058

5. Riesgo de infección por VPH
•
Las infecciones del VPH son muy comunes
•
Riesgo acumulado de adquirir una infección cervical por VPH en mujeres con un
compañero sexual = 46% (3 años después del primer encuentro sexual)
•
Riesgo de una infección por VPH oncogénico es más alto incluso después de la primera
relación sexual y continúa a través de toda la vida de una mujer sexualmente activa
•
Hasta un 80% de mujeres adquirirán una infección de VPH durante su vida
•
A pesar de que la mayoría de las infecciones es eliminada, es menos probable eliminarlas
cuando las mujeres son mayores
Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:96–98
Schiffman M, et al. J Natl cáncer Inst 2003; 31:14–19
Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813–819
Brown DR, et al. J Infect Dis 2005.2

6. Factores de riesgo asociado a la
progresión del CaCU
•
Infección persistente con VPH oncogénico es la causa necesaria del CaCU
•
•
Los tipos 16 y 18 del VPH persisten por más tiempo que los tipos de bajo riesgo
Otros factores asociados con el desarrollo del CaCU después de la infección
del VPH oncogénico son:
•
•
•
•
Ambientales - Tabaquismo
Exposición sexual – Promiscuidad, inicio temprano de las relaciones sexuales
Hormonales - El uso prolongado de anticonceptivos orales
Inmunosupresores - VIH, pacientes trasplantados, corticoides
www.uptodate.com/Cervical intraepithelial neoplasia: Terminology, incidence, pathogenesis, and prevention
Bosch FX, et al. J Clin Pathol 2002; 55:244–265
Muñoz N, et al. N Engl J Med 2003; 348:518–527

8. Ministerio de Salud. Dirección de Planificación de Salud. Registro Nacional de
Cáncer Panamá

9. Prevención
•
Tamizaje con el Papanicolau
•
Uso de condón para reducción del riesgo de infección por contacto sexual
•
Para NIC – Vacunación para infección con VPH oncogénico
Cervical Cancer Screening Guideline.2013 Group Health Cooperative.
www.uptodate.com/Cervical intraepithelial neoplasia: Terminology, incidence, pathogenesis, and prevention

10. Tamizaje para CaCU
•
Tamizaje para CaCU incluye citología del cérvix y pruebas para los subtipos
oncogénicos del VPH
•
El seguimiento de las anomalías de estas pruebas, con colposcopías o biopsias
nos lleva al diagnóstico de NIC o CaCU
•
NIC bajo grado o alto grado y tiene 3 grados de severidad (Sistema Bethesda
2001)
•
•
•
NIC 1 – bajo grado de lesión escamosa intraepitelial (LSIL)
NIC 2 – p16 + ó –
NIC 3 – alto grado de lesión escamosa intraepitelial (HSIL)
www.uptodate.com/Cervical intraepithelial neoplasia: Terminology, incidence, pathogenesis, and prevention

13. Vacunación disponible – Desarrollo de la
vacuna para el VPH
¿Qué hace buena a una vacuna contra el CaCU?
•
Antígenos que imiten de manera muy cercana la estructura del virus
•
Generación de anticuerpos neutralizantes – probables mediadores de la
protección
•
Niveles altos de anticuerpos en el suero que pueden mudar al sitio de la
infección, resultando en:
•
•
•
una respuesta inmune que mejora la inmunidad natural, ya que la inmunidad natural no
garantiza la protección
la protección posible más grande contra los tipos de VPH que causan cáncer de cuello
uterino
protección duradera producida por respuestas inmunes protectoras sostenidas

14. Vacunas del VPH generan anticuerpos
neutralizantes que previenen la infección
La vacunación contra el VPH se concentra en la prevención contra la
infección del virus a través de la generación de altos niveles de anticuerpos
“neutralizantes”
• Los anticuerpos neutralizantes se unen a la capa externa del VPH (cápside) y
previene la infección de las células huésped
•
Los anticuerpos
neutralizantes son los
mediadores probables de la
protección
WHO 2006

15. Vacunas disponibles
•
Cervarix
•
•
Cervarix™
Antígenos
Bivalente recombinante
VPH 16 y 18
+
VPH 16 VLPs
•
AS04 adyuvante
Sal
Aluminio
(Al(OH)3)
•
+
Inmunoestimulante
VPH 18 VLPs
AS04 – contenido en vacuna
Gardasil
•
MPL
Cuadrivalente
VPH 6, 11, 16 y 18
Gardasil®
Antígenos
Adyuvante
+
VPH 16 VLPs
VPH 18 VLPs
VPH 6 VLPs
CervarixTM es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline.
Sal Aluminio
(Hidroxifosfato sulfato
de aluminio amorfo
[AAHS])
VPH 11 VLPs
AAHS-contenido en vacuna
Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc.
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

16. Eficacia e inmunogenicidad en mujeres
•
Inmunogenicidad
• Excelente respuesta de los anticuerpos para ambas vacunas
• Estudios realizados en mujeres de 9 a 15 años para demostrar seguridad e
inmunogenicidad
• No se ha definido una titulación mínima de virus para factor protector
•
Eficacia
• Se mide en población sexualmente activa > 15 años
• Se realizaron estudios comparativos para determinar si estas vacunas son
capaces de prevenir el desarrollo de NIC 2/3, adenocarcinoma in situ o CaCU
relacionado a VPH 16 o 18, en mujeres que no se habían expuestos al VPH
• También se evaluó la incidencia de verrugas y de neoplasia intraepitelial
vaginal y vulvar
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

17. Vacuna Cuadrivalente Gardasil
•
Resultado de 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados
•
17000 adolescentes y mujeres jóvenes
• Poblaciones libres de VPH – La eficacia de para prevenir NIC 2 o
enfermedad más severa, debido a subtipos de VPH incluidos en la vacuna
fue del 97 – 100 %
• En el total de la población estudiada (con o sin infección por VPH) – La
eficacia para prevenir NIC 2 o enfermedad más severa fue
significativamente menor (44% menos en un seguimiento promedio de 3
años)
Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to
prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356:1928.
FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N
Engl J Med 2007; 356:1915.

18. Vacuna Bivalente Cervarix
•
Resultado de un ensayo clínico aleatorizado – 18000 mujeres jóvenes, entre
15 – 25 años
• Poblaciones libres de VPH – La eficacia de para prevenir NIC 2 o
enfermedad más severa, debido a subtipos de VPH incluidos en la vacuna
fue del 93 %
•
En el total de la población estudiada (con o sin infección por VPH) – La
eficacia para prevenir NIC 2 o enfermedad más severa fue
significativamente menor (53% menos en un seguimiento promedio de 3
años)
Paavonen J, Naud P, Salmerón J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical
infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young
women. Lancet 2009; 374:301.

19. Recomendaciones de vacunación
• Tiempo de la inmunización
• Es
más efectivo en pacientes que no se han expuesto a
infección con VPH
• El momento óptimo es antes de empezar su VSA
• Mujeres con VSA – vacunación de acuerdo a las
recomendaciones según la edad
• Historia de anomalías en PAP, verrugas genitales o infección
por VPH no es contraindicación para la inmunización – aunque
es menos efectiva
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

20. Recomendaciones de vacunación
•
Guías de expertos
• Todas las guías coinciden en el grupo de edad en el que debe iniciarse la
inmunización.
• Difieren en el grupo de seguimiento – costo beneficio. Menos beneficioso
a mayor edad 11 – 12 años – inicio
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

21. Comité Asesor sobre prácticas de inmunización
(ACIP)
•
Recomienda Gardasil para prevención de cáncer anal y sus lesiones
precursoras y verrugas genitales
•
Se puede administrar desde los 9 años
•
Mujeres entre 13 – 26 años  no hayan sido vacunadas o que no haya
completado la serie de vacunas
•
MSM y VIH +  Hasta los 26 años en aquellos que no han sido
previamente vacunados
•
Uso permisivo (recomendado pero no es una prioridad)
•
AAP/ACOG/AAFP = iguales guías
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

22. Table TABLE 1. Summary of American Cancer Society (ACS) Recommendations for Human Papillomavirus
(HPV) Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors
• Routine HPV vaccination is recommended for females aged 11 to 12 years.
• Females as young as age 9 years may receive HPV vaccination.
• HPV vaccination is also recommended for females aged 13 to 18 years to catch up missed vaccine or complete the
vaccination series.
• There are currently insufficient data* to recommend for or against universal vaccination of females aged 19 to 26 years in
the general population. A decision about whether a woman aged 19 to 26 years should receive the vaccine should be based
on an informed discussion between the woman and her health care provider regarding her risk of previous HPV exposure
and potential benefit from vaccination. Ideally the vaccine should be administered prior to potential exposure to genital
HPV through sexual intercourse because the potential benefit is likely to diminish with increasing number of lifetime sexual
partners.
• HPV vaccination is not currently recommended for women over age 26 years or for males.
• Screening for cervical intraepithelial neoplasia and cancer should continue in both vaccinated and unvaccinated women
according to current ACS early detection guidelines.
1. Insufficient evidence of benefit in women aged 19 to 26 years refers to (1) clinical trial data in women with an average of 2, and not
more than 4, lifetime sexual partners, indicating a limited reduction in the overall incidence of cervical intraepithelial neoplasia
(CIN)2/3; (2) the absence of efficacy data for the prevention of HPV16/18-related CIN2/3 in women who have had more than 4 lifetime
sexual partners; and (3) the lack of cost-effectiveness analyses for vaccination in this age group
ACS Guidelines. A Cancer Journal for Clinicians. Volume 57, Issue 1, pages 7–28, January/February 2007

23. World Health Organization (WHO)
•
Inicio entre los 9 a 13 años
•
Salud pública de cada país recomendará la vacunación en pacientes
mayores sólo si es asumible y costo efectivo y no se desvían los
recursos para la vacunación de la población objetivo
www.who.int/wer

24. Inmunización en poblaciones especiales
•
Mujeres embarazadas
• No está recomendada por la falta de evidencia sobre seguridad
• Mujeres lactantes pueden colocarse la vacuna
• Estudio FUTURE II  1053 mujeres quedaron embarazadas contra
placebo (1106) sin evidencia de anomalías atribuibles a la vacuna
• Las mujeres que iniciaron la colocación de las vacunas y quedan
embarazadas, deben reanudar la serie en el postparto
•
Mujeres con Anomalías cervicales preexistentes o verrugas genitales
• Se puede colocar de acuerdo a las guías
• Se debe advertir que la vacuna no curará la infección preexistente
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

25. Inmunización en poblaciones especiales
•
Pacientes inmunocomprometidos o inmunosuprimidos
•
•
•
•
Pacientes trasplantados o VIH + (sobretodo aquellos conteo < 200 de CD4) tienen riesgo
aumentado de enfermedad relacionada a VPH
La evidencia sugiere que seguro e inmunogénico, sin embargo, aún no hay evidencia de
eficacia
No hay guías formales para pacientes con VIH – 1
Trabajadores de la Salud
•
ACIP  2012. No tiene riesgo aumentado por exposición ocupacional
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

26. Dosis de vacunación y administración
•
Esquema de inmunización: 3 dosis
•
•
•
Gardasil  0, 2° mes y 6° mes
Cervarix  0, 1° mes y 6° mes
Dosis olvidadas/esquema alternativo
•
Ensayo aleatorio para evaluar respuesta a dos dosis vs las dosis estándar (Gardasil)
•
•
No significancia en los títulos a los 18 meses pero sí disminución significativa a los 36 meses
ACIP recomienda que si algún esquema es interrumpido puede reanudarse sin
reiniciar las dosis
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines
Dobson SR, McNeil S, Dionne M, et al. Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young
women: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 309:1793.

27. •
Duración de la protección  ha sido segura por el tiempo que ha sido
estudiado.
• Gardasil tiene una media de protección de 42 meses luego de la primera dosis
• No se conoce el nivel de anticuerpo necesario para mantener la protección
•
Efectos adversos
• Reportes de náuseas, dolor de cabeza, vómitos, fatiga mareos, síncope y
debilidad generalizada
www.uptodate.com/ Recommendations for the use of human papillomavirus vaccines

28. A Phase III Clinical Trial to Study the Tolerability and Immunogenicity of V503, a
Multivalent Human Papillomavirus (HPV) L1 Virus-Like Particle (VLP) Vaccine, in 16to 26-Year-Old Men and 16- to 26-Year-Old Women
Ensayo clínico de fase III para estudiar la tolerabilidad y la inmunogenicidad de V503,
una vacuna polivalente de partículas viroides (PV) L1 contra el virus del papiloma
humano (VPH), en varones de 16 a 26 años y mujeres de 16 a 26 años
• Prevención de las lesiones genitales externas, los cánceres de ano y lesiones
precancerosas relacionadas y la infección persistente causados por el virus del papiloma
humano (VPH) 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58.
• Objetivo Primario:
1. Evaluar la tolerabilidad de la vacuna nonavalente de PV L1 del VPH en varones y mujeres jóvenes de 16 a
26 años de edad.
2. Demostrar que la administración de la vacuna nonavalente de PV L1 del VPH da lugar a unas medias
geométricas de los títulos (MGT) de anticuerpos anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, anti-VPH 18, antiVPH 31, anti-VPH 33, anti-VPH 45, anti-VPH 52 y anti-VPH 58 en suero en los varones jóvenes
heterosexuales de 16 a 26 años no inferiores a las obtenidas en las mujeres jóvenes de 16 a 26 años.
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-002758-22/ES

29. A Phase III Clinical Trial to Study the Tolerability and Immunogenicity of V503, a
Multivalent Human Papillomavirus (HPV) L1 Virus-Like Particle (VLP) Vaccine, in 16to 26-Year-Old Men and 16- to 26-Year-Old Women
Ensayo clínico de fase III para estudiar la tolerabilidad y la inmunogenicidad de V503,
una vacuna polivalente de partículas viroides (PV) L1 contra el virus del papiloma
humano (VPH), en varones de 16 a 26 años y mujeres de 16 a 26 años
•
Objetivos secundarios
1.
Demostrar que la vacuna nonavalente de PV L1 del VPH desencadena unas respuestas de
anticuerpos en cuanto a porcentajes de seroconversión a los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52
y 58 de VPH en los varones jóvenes heterosexuales de 16 a 26 años que no son inferiores a
las obtenidas en las mujeres jóvenes de 16 a 26 años.
2.
Evaluar las respuestas de anticuerpos séricas anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, antiHPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 y anti-HPV 58 4 semanas
después de la dosis 3 en varones MSM
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-002758-22/ES