2. Hepatopatía necrótica, inflamatoria, crónica
y progresiva, de etiología desconocida
Caracterizada por hepatitis de interface,
hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos
circulantes
Curso clínico variable
3. Prevalencia 11 a 17/100.000
Incidencia 1 a 2/100.000
Afecta a ambos sexos y todas las
edades
Mujeres 3.6 veces mayor
50 a 60 años
Raza blanca más afectada
4. 20% de todos los casos de
hepatitis crónica
40% a 60% con enfermedad
severa no tratada mueren a los 6
meses
Cirrosis y varices esofágicas
5. Factores ambientales
• Virus: CMV,VHC,VHB,VEB
• Fármacos : diclofenaco, minociclina,
metildopa, nitrofurantoina
Susceptibilidad genética
• HLA DR3 y HLA DR4
• Polimorfismos en linfocitos citotóxicos
(CTLA-4)
• Gen proteína reguladora autoinmune
Fallo en la regulación inmune
• CélulasT reguladores CD4+CD25+
12. Criterios HAI +CBP HAI +CEP Colangitis
autoinmune
Hepatitis
Criptogénica
Clínica Cuadro de
HAI
AMA
presente
Cuadro de
HAI
Colangiogr
afía
anormal
AMA
negativo
ANA y/o SMA
presentes
AMA negativo
No CUCI
Colangiografía
normal
Cuadro de
HAI
No
autoanticuer
pos
HLA B8 o
DR3
Hx Colangitis
colestasis
Colangitis
colestasis
Colangitis
colestasis
Hepatitis
interfase
VARIANTES DE HAI
14. Inmunológico
Tipo I
Anticuerpos antinucleares (ANAs)
67 % (13% aislada y 54% asociada a SMA)
Anti-músculo liso (SMA)
87% (33% aislada)
Tipo II
Anti-microsomales hepatorrenales tipo 1 (anti-LKM1)
Ausencia de ANA y SMA
Anti-antígeno de citosol hepático tipo 1 (anti-LC1)
15. Inmunológico
Anti-antígenos soluble hepático y hepático-pancreático
(anti-SLA/LA)
Anti-actina
Anti-receptor de la asialoglucoproteína (anti-ASGPR)
pANCA atípico
16. Diagnóstico
Severidad
Tratamiento
Infiltrados de linfocitos y plasmocitos en el espacio porta y
periportal que se extienden a los lóbulos. Los linfocitosT
CD4 y CD8 son las células predominantes.
17. Típico
Hepatitis de interface
Emperipolesis
Formación de rosetas
Compatible
Hepatitis crónica con
infiltrado linfocitico sin
características típicas
19. Probable S 100% y E 73% con precisión diagnóstica del 67%
Definitivo S 95% y E 97% con precisión diagnóstica del 94%
20. Útil para excluir hepatitis autoinmune de otras afecciones
con características inmunes concurrentes
21. En general, no son útiles para hacer el diagnostico definitivo.
Descartar otras patologías
Hígado nodular irregular puede confirmar la presencia de
cirrosis, que es un importante factor pronostico.
Útiles para descartar la presencia de un carcinoma
hepatocelular
22.
23. No autoinmunes
Víricas
Tóxica
Alcohólica
Enf deWilson
Déficit de alfa-1
antitripsina
Hemocromatosis
Esteatosis no alcohólica
Autoinmunes
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosante
primaria
Síndromes de
superposición
Hepatitis por LES
24. Inmunosupresor
Disminuye la mortalidad
Mejora calidad de vida y pronóstico
Reduce necesidad de trasplante
El mejor factor del pronóstico es la respuesta a corticoides,
retarda el inicio de la cirrosis, fallo hepático y trasplantes
26. Inmunosupresor
Absolutos
Relativos
No indicado
9% se deterioran a pesar del tratamiento
Objetivo: normalización de los pruebas bioquímicos hepáticos e histológicos
27. Absolutas
AST o ALT> 10 veces valor normal
AST o ALT > 5 veces y gammaglobulina > 2 veces
Necrosis en puente o multilobulillar
Síntomas incapacitantes
Mortalidad 60%: si no se administra
tratamiento
28. Relativos
Síntomas (fatiga, artralgia, ictericia)
AST o ALT y gammaglobulina menores del criterio absoluto
Hepatitis de interface
Osteopenia, inestabilidad emocional, diabetes o citopenias
29. No indicados
Asintomático con niveles normales o casi normales deTT AA
y gammaglobulina
Cirrosis inactiva o inflamación portal leve
Intolerancia a prednisona o azatriopina
Citopenias severas, hipertensión o diabetes no controlada,
compresión vertebral
31. 40 a 50% a la presentación tienen cirrosis
•62% a los 10 años con cirrosis con tratamiento
•90% a 10 años con tratamiento sin cirrosis
Supervivencia
•40% mueren en 6 meses si no es tratado
•Mortalidad del 90% a los 10 años
•80% cirrosis a los 5 años
Grave
•40% cirrosis a los 10 años
Inmunosupresor
•Expectativa de vida a los 5 años es normal
•17% cirrosis
No grave
•Ecografía Hepatobiliar cada 6 a 12 meses en cirrosis
Carcinoma hepatocelular 4 a 12%
Ecografía periódica en cirrosis por HAI para detectar focos neoplásicos
32. “Hepatitis crónica activa”: Waldenstrom (1950) caracterizada
por hipergammaglobulinemia
“Hepatitis lupoide”: Mackay y Reynols (1956) caracterizado
por anticuerpos antinucleares (ANAs)
“Hepatitis autoinmune”: Mackay (1965)
1969 se inician tratamiento con corticoides
1993 se estandarizan los criterios diagnósticos
2008 criterios diagnósticos simplificados
33. Colangitis esclerosante
primaria/HAI
Prurito
Colitis ulcerativa
Patrón colestásico
Bx: daño de conducto
biliar
Poca respuesta a
corticoides
RM o CPRE
34. Hepatitis autoinmune/CBP
AMA positivos
Patrón colestásico
Sin evidencia histológica de
CBP
Terapia con corticoides
Cirrosis biliar primaria/HAI
Bx daño de conductos
biliares
AMA negativo y ANAs o
ASM positivo
Hipergammaglobulinemia
tipo Ig G yTransaminitis
Corticoide y ácido
ursodesoxicólico
35.
36. Mantenimiento de la remisión
Duración de mínimo 2 años
Medición de test bioquímicos cada
3 a 6 meses
Niveles de AST, ALT, bilirrubinas y
gammaglobulinas normales
Biopsia hepática
37. Criterios de remisión
Nivel normal de AST, ALT,
bilirrubina y
gammaglobulinas
Tejido hepático normal o
cirrosis inactiva: repetir
biopsia
Asintomático
Retirada gradual de prednisona
sobre 6 semanas
▪ 1 semana 15 mg
▪ 2 semana 10 mg
▪ 3 y 4 semana 7.5 mg
▪ 4 y 5 semana 5 mg
Niveles de AST, ALT, bilirrubina y
gammaglobulinas cada 3
semanas durante el tto. y por 3
meses tras tto.
Laboratorios cada 6 meses por 1
año, y luego anual por el resto de
la vida
38. Fracaso del tratamiento
Deterioro clínico,
histológico o
bioquímico a pesar del
tratamiento adecuado
Ictericia, ascitis,
encefalopatía
hepática o
hemorragia de varices
▪ Trasplante hepático
Prednisona 60 mg día
o prednisona 30 +
azatriopina 150 mg día
como mínimo 1 mes
Reducción de
prednisona 10 mg y
azatriopina 50 mg
mensual al alcanzar
mejoría, hasta llegar a
la dosis estándar
39. Respuesta incompleta
Mejoría parcial a nivel
clínico, bioquímico o
histológico a pesar de
tto. durante 2 – 3 años
Sin empeoramiento
Terapia a largo plazo
↓ prednisona 2.5 mg
mes hasta la dosis más
baja posible, sin que
ocurra deterioro de
AST oALT
Azatriopina 2
mg/kg/día si hay
intolerancia a los
corticoides
40. Recaída
Reactivación de la
enfermedad
AST oALT > 3 veces o
gammaglobulina >2 g/dL
Hepatitis de interface
60% de los casos
38% desarrollan cirrosis
20% mueren o requieren
trasplante
Prednisona 10 mg día
Terapia prolongada con
azatriopina
Retiro progresivo de prednisona
y ↑ de azatriopina hasta 2
mg/kg/día
Reiniciar prednisona y
azatriopina
41. Toxicidad por medicamentos
Intolerancia a los cambios
cosméticos
Osteopenia sintomática
Inestabilidad emocional
Hipertensión y diabetes no
controlada
Citopenías progresivas
Reducir la dosis o suspender
el medicamento implicado
Mantenimiento del
medicamento tolerado a
dosis ajustada
44. Hepatitis autoinmune recurrente en el
trasplante
• 8% al año, 20% a los 2 años
• Elevación de transaminasas > 2 veces
• Hipergammaglobulinemia (Ig G)
• Auto-anticuerpos >1:40
• Histología compatible
• Exclusión de etiologías alternativas
• Respuesta a corticoides
45. Trasplante hepático no inmune
6- 10% de los trasplantados por otras causa de
hepatitis
Ig G elevada
ANA, SMA, anti-LKM-1
Hepatitis de interface
Afecta a todas las razas, Esta en todas las zonas geográficas
El carácter subclínico hace que la verdadera incidencia sea más alta
El embarazo es seguro para la madre y el hijo, mayor tasa de abortos, recaída durante el parto
Niños 10 a 11 años en la tipo 1, 6 a 7 en la tipo 2
Edad media en la cuarta década
Diagnóstico diferencial en cualquier laboratorio que evidencie anormalidad hepática
La presentación en > 60 años ocurre en el 23% de los casos y es más probable tener cirrosis a la presentación
Ig G está más elevada durante los episodios activos de enfermedad, se relaciona con la actividad histológica
El grado de elevación de AST/ALT no predice el patrón histológico de daño o el grado de fibrosis
ANAs están presentes en otros desordenes autoinmunes: no tienen pronostico, actividad ni estadiaje al diagnóstico, se dirigen contra diferentes blancos nucleares, más en Norte América
SMA: dirigidos contra proteínas citoesqueléticas, están en otras desordenes inmunológicos e infecciosos, no valor pronostico ni severidad
LKM1: contra enzimas citocromo P450 (CYP2D6), homología con el genoma de Hepatitis C. Se presenta 4 a 20%, más en niños Y en Europa
No son específicos de la enfermedad
LKM1 más frecuentes en niños Anti-LC1 más en niños y adultos jóvenes, implican inflamación severa y rápida progresión a cirrosis
4% de los casos están ambos
Algunos paciente pueden ser negativos para estos anticuerpos, por eso es importante descartar la HAI con la toma de otros, debido a la adecuada respuesta a corticoides que tienen estos pacientes
Estos nuevos o auxiliares tienen connotación pronostica, permiten Dx de HAI en ausencia de Ac típicos
Anti SLA/LA son específicos de la enfermedad, solo están presentes en un 30% de HAI (99% tienen HAI), útil para hacer dx cuando los otros Ac son negativos, recaen tras retirada de corticoide, requieren tto prolongado y tienen cambios histológicos más severos, alta frecuencia de requerir trasplante o muerte por fallo hepático
ASGPR tiene implicaciones pronosticas, su presencia se relaciona con actividad histológica y respuesta al tto, si continúan positivos tras corticoterapia, mayor recaída
Contra actina tienen implicación pronostica por tener poca respuesta a corticoide
10 a 20% anticuerpos típicos negativos, tener en cuenta las otras características y excluir otras anormalidades, tratamiento los puede hacer positivos
pANCA: da patrón perinuclear, se dirige contra una proteína mieloide de envoltura nuclear y no contra la mieloperoxidasa
Emperiolisis: penetración activa de linfocitos dentro de otra célula
Rosetas: grupo de hepatocitos edematizados separados de otros hepatocitos que muestran signos de daño, células inflamatorias y estroma colapsado
No tener características de esteatosis hepática no alcohólica ni inducida por medicamentos (lesiones centrolobulillares y necrosis)
Atípica: signos de otros diagnósticos como esteatosis hepática
La fibrosis está presente en todos
En cualquier paciente con elevación de las enzimas hepáticas al igual que en pacientes con cirrosis se debe sospechar
Histología es un prerrequisito
Las características de la HAI no son propias de la enfermedad, por eso se debe descartar las condiciones que la semejan antes de poder establecer el diagnósticos, excluir procesos virales, hereditarias (Wilson, déficit de antitripsina), tóxicos, alcohol, CBP, CSP
Es útil en la evaluación de paciente con características escasas o atípicas de la enfermedad
Tiene sensibilidad alta por eso es útil para detectar muchos casos de HAI
Ingesta de alcohol se eleva la Ig A
En hepatitis el interferon puede exacerbar o desenmascarar una HAI, o los corticoides aumentar la replicación de una viral
Variantes de HAI.
Tienen características serológicas y clínicos de HAI y responden a los corticoides
Enfermedades autoinmunes hepáticas (colestásico y hepatocelular): presentan características de estas. No hay definición estandarizada de sd de superposición. Se categoriza por la entidad predominante.
Fosfatasa alcalina elevada
No se debe confirmar dx de HAI cuando hay presencia de patología de conductos biliares o granuloma en la Bx, en algunos casos hay cambios en la vía biliar, se requiere colangiografía
CEP responde bien a los corticoides, se puede añadir ácido ursodeoxicolico (15mg/kg/día): colangiografía si la HAI en 3 meses no ha respondido a corticoides, niños y presencia de colitis ulcerativa (sospecha de CEP)
CBP inmunosupresores
MELD: creatinina, INR, albumina. >12 pretratamiento alto riesgo de recaída y fallo hepático
Dos fases: inducción de remisión y tratamiento
Hepatitis autoinmune se trata primero hepatitis C
Waldenstrom: hepatitis progresiva en mujeres jóvenes con hepatitis persistente caracterizada por hiper IgG y respuesta a los corticoides
Por Ac antinucleares recibe el nombre de hepatitis lupoide
10 año más tarde: la hepatitis lupoide era una entidad diferente del LES
La adecuada respuesta a corticoides establecida mas la etiología autoinmune
1969 no se había descubierto la hepatitis C, algunos de los pacientes de estos estudias podrían padecer de esta, al excluir estos paciente la respuesta habría sido mejor, Se demostró que mejora la sobrevida, disminuye los síntomas, y disminuye AST-ALT
Grupo internacional de hepatitis autoinmune 1993, revisados en 1999
Características de HAI y colangiográficas de CSP
Hombre 30 a 40 años, con enfermedad inflamatorio intestinal (colitis ulcerativa) y colestasis 50% asintomáticos a la presentación. Fatiga, prurito y dolor en hipocondrio, ictericia . Dx encuentros colangiográficos, IgG e IgM elevadas. ANA, SMA y panca son frecuentes
Bx: inflamación del tracto portal con infiltración de LT en el ducto biliar y proliferación ductal
CBP: mujeres 30 a 65 años, Ac antimitocondriales positivos, patrón colestásico >6 meses, asintomáticos o con prurito y fatiga, no da en niños, no requiere biopsia, Ig M esta elevada, responden bien a los corticoides ANA 30% de los casos. Si AMA negativo se requiere bx para el dx: degeneración del epitelio del ducto biliar, obliteración del ducto y formación de granuloma (lesión del ducto florida), en el 30% hay hepatitis de interfase, poca respuesta a los corticoides.
Características: histología de HAI con AMA o histología CBP con AMA negativo y presencia de ANA o SMA
Azatriopina en pacientes ictéricos es mejor añadirla cuando haya un control parcial, y se inicia con esteroides solos
Niveles de metiltransferasa de tiopurina: es importante en la eliminación de 6 mercaptopurina, bajos niveles es raro <1% de la población, actividad intermedia 11% de la población
La respuesta al tto se valora a nivel clínico y bioquímico, y el tratamiento se mantiene hasta que la HAI se considere en remisión
Se observa mejoría en transaminasas a las 2 semanas en el 90% de los casos, los Ac no sirven para monitorizar la enfermedad
Se recomienda una dosis fija de mantenimiento hasta que la remisión se alcance
La mejoría histológica tarda de 6 a 8 meses tras la mejoría bioquímica, a pesar de esto 5 a 10% progresa a fibrosis y recaen si se retira el tto inmunosupresor
La normalización de los test hepáticos disminuye la recaída del 86% al 60% tras retirada de medicamento
Los que tienen buena respuesta al tto tienen buen pronóstico
En remisión se debe repetir la biopsia hepática
70% alcanzan remisión a los 18 meses
80% a los 2 a 3 años
Cirrosis inactiva: ausencia de células inflamatorias en la biopsia hepática
Cuestionar el diagnostico, ver adherencia al tto
Considerar otros inmunosupresores
10% tienen fracaso
HLA Dr3
Cuestionar el dx, ver adherencia al tto
Considerar otros inmunosupresores
Requieren tto a largo término
No resolución histológica, sin embargo la resolución histológica no es suficiente para garantizar la no recaída
Se debe dar tto prolongada en pacientes que sufren recaídas
Los niveles de bioquímicos son suficientes, no requiere biopsia??
Generalmente ocurre en los 6 meses posteriores a la suspensión de la medicación, más en los siguientes 15 a 20 meses
Se reinician el tto hasta que se suprima la inflamación
Desarrollo de fascie cushingoide
Uso de suplementos de calcio y vitamina D, densitometría anual, bifosfonatos
Intolerancia a azatioprina usar micofenolato, no está recomendada en el embarazo
Cambios cosméticos: cara redonda (luna), acné, obesidad truncal,
Los RAM pueden causar suspensión aguda de la medicación
El desarrollo de citopenías valorar la actividad de metiltransferasa de tiopurina en suero
Más frecuente en niños. MELD: INR, creatinina, albúmina. > 16 para trasplante
No respuesta al tto médico con progresión de la enfermedad
Profilaxis antibiótica en alta dosis de esteroides es recomendada en falla hepática aguda
Tto postrasplante se dirige a evitar el rechazo y suprimir la HAI
Causa 3 a 6% de los trasplantes
Supervivencia a 5 años 80 a 90% y a los 10 años del 75%