Linfocitopenia Idiopatica de linfocito T CD4. ¡No confundir con VIH!

1. LINFOCITOPENIA IDIOPÁTICA T-CD4
MR2. MEDICINA DE
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y
TROPICALES
Hueda Zavaleta Miguel

2. DEFINICIÓN
1. Depleción de linfocitos T CD4:
a) Nivel de linfocitos T <300 o
b) <20% de linfocitos totales
c) En un mínimo de dos puntos de tiempo separados al menos 6 semanas de diferencia.
2. No hay evidencia serológica de infección por el VIH
3. Ausencia de inmunodeficiencia o terapia definida asociado con bajos niveles de
células T CD4.
Unexplained opportunistic infections and CD4+ T-lymphocytopenia without HIV infection.
An investigation of cases in the United States. The Centers for Disease Control Idiopathic
CD4+ T-lymphocytopenia Task Force. Smith DK, N Engl J Med. 1993 Feb 11;328(6):373-9

3. Cohortes Población N° casos (%)
Vermund et al., 1993 2713 0
Busch et al., 1994 2028 0
Aledort et al, 1993 2142 12 (0.5%)
Djmonand et al, 1994 África <1%
O’ brien et al 1995 304 Hemofílicos
seronegativos
5 (1.65%)
Idiopathic CD4 lymphocytopenia and opportunistic infection — an update, Ling Luo, FEMS
Immunol Med Microbiol 54 (2008) 283–289

4. Idiopathic CD4 Lymphocytopenia: Spectrum of opportunistic infections, malignancies, and
autoimmune diseases Dina S. Ahmad, Avicenna J Med. 2013 Apr-Jun; 3(2): 37–47
258 CASOS

5. Linfocitopenia
CD4
Generación
disminuida de
precursores de
células T
Aumento de
apoptosis de
las células T
Fracaso del
receptor de
células CD3-T
por vía de p56
quinasa,
alteración Lck
Producción
defectuosa de
citocinas; ac de
células T CD4
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6. Linfocitopenia
CD4
Generación
disminuida de
precursores de
células T
Investigations of the bone marrow of five ICL patients
revealed that the percentage of phenotypically primitive
CD34+CD38−DR+ cells (which include the lymphoid
precursor cells) was decreased (Isgrò, 2005a, b).

7. Linfocitopenia
CD4
Aumento de
apoptosis de
las células T
Roger (1999) observó un caso ICL caracterizado por una
disminución de recuento de células T CD4 + y una
sobreexpresión de Fas / CD95, que es un miembro de la
familia de necrosis tumoral (TNF) que pueden transducir
directamente una señal de apoptosis

8. Estimulación del TCR-CD3
por el HMC o un mAb
específico para CD3
Los primeros eventos implican la tirosin-
quinasa de proteínas de células T (PTK),
p56, p59, Fyn y ZAP-70, que fosforilan
numerosos sustratos intracelulares de
residuos de tirosin (Weiss y
Littman, 1.994; Chan y Shaw, 1.996).
Expresión de citoquinas
gen y la proliferación
celular
Fracaso del receptor
de células CD3-T por
vía de p56 quinasa,
alteración Lck
Hubert (1999) observó una reducción del 40% en la
proliferación de células T seguida a la estimulación de TCR-CD3
en los linfocitos CD4 de un paciente de ICL.
Reducción de 50% de p56 quinasa Lck en la actividad de las
células T en comparación con un control sano.

9. Linfocitopenia
CD4
Producción
defectuosa de
citocinas; ac de
células T CD4
Producción de TNF-α e IFN-γ se encontró que eran inferiores en los pacientes con
meningitis criptocócica ICL (Netea et al., 2.004).
Los niveles séricos de IL-7 fueron significativamente mayores en los pacientes con ICL en
comparación con los donantes sanos (Malaspina et al., 2007). Los niveles séricos de IL-
7 se han correlacionado inversamente con CD4 recuentos de células T en los estudios de
VIH (Fry et al.,2001; Napolitano et al.,2001; Malaspina et al., 2006).

10. La disminución en el recuento de células CD4 de los pacientes con
ICL es lento o incluso ausente por un largo período.
No muestran un aumento en CD8 + células.
Las inmunoglobulinas se encontraban dentro de los límites
normales en todos los pacientes.
Trece pacientes también tenían un recuento bajo de linfocitos B
absolutos (o <99 mm -3) y 18 tenían recuentos de linfocitos asesino
naturales absolutos bajos (o <76 mm -3).
DiferenciasconHIV
Idiopathic CD4 lymphocytopenia and opportunistic infection — an update, Ling Luo, FEMS
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11.  7 pacientes (17,9%) no tenían infecciones oportunistas
reportadas.
 32 pacientes, el recuento de células T CD4 permanecieron < 300
/mm3
 En 7 pacientes normalizaron después de un promedio de 31
meses.
4 (11,1%) desarrollaron enfermedades autoinmunes.
5 pacientes (13,8%) desarrollaron “concidicón clínica definidora
de SIDA) durante los primeros 24 meses de seguimiento:
 2 episodios de Mycobacterium avium complex (MAC) (64 y 160 CD4 mm -3)
 1 episodio de Pneumocystis jirovecii neumonía (PCP) (22 CD4 mm -3)
 1 episodio de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (7 CD4 mm -3);
 1 episodio linfoma de células B relacionado con VEB (25 CD4 mm -3).
3 de estos pacientes finalmente murió de MAC, PML, y el linfoma de células B,
respectivamente.
Un estudio prospectivo siguió 39
pacientes ICL entre 1992 y
2006 para entender la historia
natural, curso clínico, cinética
de T-CD4, los resultados y
factores pronósticos de ICL.

12. Idiopathic CD4 Lymphocytopenia: Spectrum of opportunistic infections, malignancies, and
autoimmune diseases Dina S. Ahmad, Avicenna J Med. 2013 Apr-Jun; 3(2): 37–47

13. Idiopathic CD4 Lymphocytopenia: Spectrum of opportunistic infections, malignancies, and
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autoimmune diseases Dina S. Ahmad, Avicenna J Med. 2013 Apr-Jun; 3(2): 37–47

19. La liberación de IL-6 o IL-7, pueden apoyar la adherencia y el crecimiento de células
pro-B pobremente diferenciados. Estas células están en riesgo de transformación
neoplásica y pueden ser responsables del aumento del riesgo de linfoma en
pacientes ICL (Hanamura et al., 1997;Campbell et al., 2.001; Busse y
Cunningham-Rundles, 2002).

20. CAUSAS NO ICL DE LINFOCITOPENIA CD4
Linfocitopenia CD4 transitoria es común y se ha estimado que se produzca en las
personas VIH-negativas saludables dentro de un intervalo de confianza del 95%: 0,4
a 4,1% en un momento dado.
Condición Comentario
Infecciones oportunistas (bacterianas, víricas,
fúngicas y parasitarias)
Sin inversión de CD4:CD8
Tuberculosis hospitalizados y ambulatorios Prev. De 9.6% y 4.2% respectivamente
Infección por CMV Con inversión de CD4:CD8
HTLV-I Por periodos prolongados
Linfoma de burkitt, MALT, cel. Grandes
Sd. Sjögren primario, LES CD4 <300  3.7%
Esteroides, ciclofosfamida, azatioprina,
metotrexato
Idiopathic lymphocytopenia Mehran Gholamin, Curr Opin Hematol 2015, 22:46–52

21. PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE INFECCIONES
OPORTUNISTAS – ROL DE LA IL-2
Algunos estudios sugieren la terapia con IL-2 para la ICL como una opción para
aumentar el recuento de CD4 (Rundles et al., 1999; Warnatz et al., 2000).
 Un paciente con ICL que tenía la enfermedad micobacteriana crónica grave, se le
dio inyecciones subcutáneas semanales de polietilenglicol-IL-2, 50 000 U m -
2 durante 5,5 años (Warnatz et al., 2000).
Este tratamiento resultó en funciones de las células T normalizados y aumentó el número de células
CD4, y la mejoría clínica de esta manera sustancial.
Rundles y sus colegas informaron que la terapia subcutánea con IL-2 mejoró
sustancialmente la evolución clínica de un paciente con recaída infección de herpes
zóster, y un paciente con meningitis criptocócica debido a
ICL (Rundles et al., 1.999). Yilmaz-Demirdag (2008)

22. Un paciente ICL con meningitis criptocócica progresiva resistentes a la terapia
antifúngica se administró IFN-γ recombinante, que resultó en una recuperación clínica
sostenida de Cryptococcus (Netea et al., 2004).
Tres pacientes refractarios ICL con infecciones por micobacterias no tuberculosas
diseminada se les administró IFN-γ por vía subcutánea dos o tres veces por semana
en una dosis de 25-50 mg de m -2 además de antituberculosas medicamentos. No fue
sostenida mejoría clínica. Los recuentos de células CD4 de dos de los tres pacientes
aumentaron ICL (Holanda et al., 1994).
La administración de IL-7 estimula la expansión de CD4 de células T en babuinos con
linfopenia severa por irradiación total del cuerpo y globulina antitimocita. La
mediana de CD4 recuento de células T al final del tratamiento fue mayor en los
animales tratados con IL-7 que en los animales tratados con
placebo (Ahn et al., 2.005).

23. Trasplante de médula ósea (BMT)
- BMT con el régimen de citotoxicidad basado en la fludarabina fue también una
experiencia exitosa en ICL
Otros:
- lenalidomida también mejoró recuento de células T-CD4 en ICL.
Idiopathic lymphocytopenia Mehran Gholamin, Curr Opin Hematol 2015, 22:46–52