ginecologia endocrinologica y reproductiva

1. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE
LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA NO CLÁSICA
ASUNCIÓN, PARAGUAY
NOVIEMBRE 2014
Curso de Especialización en Endocrinología Ginecológica y
Reproductiva
SOCIEDAD ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA
GINECOLÓGICA Y REPRODUCTIVA
Alejandra Ocampo
Lilian Zorrilla
Alicia Gómez

2. HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA
Grupo de enfermedades hereditarias autosómicas
recesivas en las cuales la biosíntesis de esteroides
suprarrenales esta alterada
Dependiendo de la enzima alterada,
las manifestaciones bioquímicas y clínicas

3. La forma más común: mutación del
GEN CYP21A2, que codifica la
enzima suprarrenal 21-
HIDROXILASA (P450C21)
(90 - 95% DE LOS CASOS)
Brazo Corto
Crom 6
Mutaciones del gen CYP que causan def.21OH
Exon

4. Formas de HSC
Otras posibles deficiencias enzimáticas
Déficit
enzimático
Gen alterado Clínica Laboratorio
11  OH CYP11B1
P450c11
(8q21.22)
Tendencia a HTA
En la forma clásica es similar a déficit 21OH
con virilización de genitales externos.
La forma no clásica es rara
↑ 11 desoxicortisol
↑ desoxicorticosterona
(basal y tras ACTH)
↑ moderado de 17OHP
17  OH CYP17
P450c17
(10q23.1)
HTA
Fenotipo femenino tanto en XX como en XY
con forma clásica
Ausencia de adrenarca/pubarca
↑ pregnenolona
↑ progesterona
↑ desoxicorticostero
↑ corticosterona
3  DSH Gen de 3bHSD2
(1p13)
Insuficiencia Suprarrenal
Pérdida Salina
Ambigüedad genital en RNfem
Insuficiente masculinización en RNm
↑ DHEA
↑ 17OH pregnenolona
Proteina StAR Gen codificante
de la StAR
(8p11.2)
Más rara y más severa
Insuficiencia Suprarrenal NN
Pérdida salina grave
Genitales ext fem ambos sexos
ACTH y renina ↑↑
Esteroides suprarrenales ↓
No hay ↑ tras ACTH
5%
1%
1%

5. Esteroidogénesis suprarrenal
17-HSD

6. Esteroidogénesis suprarrenal
Déficit de 21 hidroxilasa
17-HSD

7. Esteroidogénesis suprarrenal
Déficit de 17  hidroxilasa
17-HSD

8. Esteroidogénesis suprarrenal
Déficit de 11  hidroxilasa
17-HSD
Efecto MC
= HTA

9. Esteroidogénesis suprarrenal
Déficit de 3  Hidroxiesteroide Deshidrogenasa
17-HSD
Está afecta la síntesis de
TODOS los esteroides SR
y gonadales

10. Esteroidogénesis suprarrenal
Déficit de StAR
17-HSD

11. ↓Cortisol
Síntesis de cortisol disminuida
↑ ACTH
Estimulación de corteza suprarrenal
Acumulación de precursores de cortisol
↑ Biosíntesis de
hormonas sexuales
↑
↓ó ↓
Hiperandrogenismo
Hiperplasia
Adrenal

12. Formas clínicas de Hiperplasia
Suprarrenal Congénita por déficit
de 21 hidroxilasa
Clásica
1:15000
Perdedora de
Sal (75%)
- Déficit de Aldosterona
- Afectación enzimática 100%
- Potencialmente fatal en RN

13. Formas clínicas de Hiperplasia
Suprarrenal Congénita por déficit
de 21 hidroxilasa
Clásica
1:15000
No Clásica (HSC-NC)
1:1000
 Más prevalente
 Presentación tardía
(adolescencia – adultez)
 La función de la enzima está
preservada en 20-50%
 Niveles apropiados de cortisol
pero ↑ niveles de andrógenos
suprarrenales
Perdedora de
Sal (75%)
Virilizante
Simple
Déficit de Aldosterona
Afectación enzimática 100%
Presentación en infancia

14. Formas clínicas de Hiperplasia
Suprarrenal Congénita por déficit
de 21 hidroxilasa
Clásica
1:15000
No Clásica (HSC-NC)
1:1000
 Más prevalente
 Presentación tardía
(adolescencia – adultez)
 La función de la enzima está
preservada en 30-40%
 Niveles apropiados de cortisol
pero ↑ niveles de andrógenos
suprarrenales
Perdedora de
Sal (75%)
Virilizante
Simple
Déficit de Aldosterona
Afectación enzimática 100%
Presentación en infancia
Representa el 1-6% de las
mujeres que consultan por
HIPERANDROGENISMO

15. Manifestaciones Clínicas de la
HSC
Solo alt
hormonal

16. Manifestaciones de HSC-NC
según edad
Pre-Puberal
Adolescencia
Pubarca / axilarca precoz
Aceleración de velocidad de crecimiento
Hirsutismo
Oligomenorrea
Acné
Acné
Oligospermia
Alopecia androgénica precoz
Adultez
Amenorrea
Infertilidad
(Simula SOP)
59%
54%
33%

17. Manifestaciones
clínicas de
hiperandrogenismo
en el adulto con
hiperplasia
suprarrenal
Calvicie
Acné
Hirsutismo
facial
Piernas y
brazos
musculosos
Clítoris
agrandado
Hirsutismo
general
Pigmentación
variable
Senos
pequeños
No hay
suficiente
cortisol para
inhibir ACTH
hipofisaria

18. DIAGNÓSTICO
DE LA HSC-NC
Ni la presentación clínica sola ni los
niveles de andrógenos en plasma
son suficientes para el diagnóstico
de HSC-NC, sobre todo en mujeres
adultas.
Por ello se debe realizar el dosaje
de 17-OH progesterona para
empezar con la investigación
diagnóstica

19. Diagnóstico de HSC-NC
 Dosaje basal de 17-OH progesterona
8 am
En mujeres: Fase folicular temprana de ciclo espontáneo o inducido
Un valor basal de 17-OHP > 2 ng/ml (6 nmol/l) en fase
folicular hace pensar en HSC-NC  Test ACTH
Si la cifra basal de 17-OHP es > 10 ng/mL, el
diagnóstico debe corroborarse directamente mediante
la genotipificación
Dewailly D. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency. Semin Reprod Med. 2002 Aug:20(3):243-8

20. Diagnóstico de HSC-NC
 Test de ACTH (Cosyntropin)
- Indicado cuando valores de 17-OHP entre 2-10 ng/ml
- Medición basal y 60’ de cortisol y 17-OHP post administración EV de
250 mcg de ACTH sintética

21. 17-OHP basal
> 10 ng/ml
Probable HSC clásica
2 – 10 ng/ml
Probable HSC-NC
< 2 ng/ml
Probable no afecto o
HSC-NC
17-OHP post test de
estimulación ACTH
> 100 ng/ml
HSC clásica
10 – 100 ng/ml
HSC-NC
< 9 ng/ml
Probable no afecto
Ref: Guia Practica Clínica de la Endocrine Society para Hiperplasia Adrenal Congenita por 21 hidroxilasa
J Clin Endocrino Metab. 2010, 95 (9): 4133-4160
Diagnóstico de HSC luego de la infancia

22. Diagnóstico de HSC-NC
 Otras hormonas
 Perfil androgénico completo (T, A4S, DHEAS, cortisol, ACTH)
 Casos borderline: dosaje de 11-desoxicortisol, desoxicorticosterona,
17OH pregnenolona
Ref: Guia Practica Clínica de la Endocrine Society para Hiperplasia Adrenal Congenita por 21 hidroxilasa
J Clin Endocrino Metab. 2010, 95 (9): 4133-4160

23. Diagnóstico de HSC-NC
 Estudio genético
Severidad de los signos clínicos
Grado de déficit enzimático
Afectación molecular del gen CYP21A2
- Cuando genotipo?
- Resultados del perfil adrenocortical luego de un test de ACTH sean
equívocos
- Consejería genética

24. Otros estudios
 Edad ósea / Densidad Mineral Ósea
 Ecografía ginecológica / testicular
Martinez, A. Endocrinologia Pediatrica. Univ Pontifica de Chile
Pte HSCC 6 años
Mayo, 2007

25. TRATAMIENTO
DE LA HSC-NC
El tratamiento de la HSC es complejo y
depende de:
- Forma de la enfermedad
- Edad / sexo
- Deseo de reproducción
A pesar de la evidencia el tratamiento
de la HSC-NC en adultos es aun
controversial.

26. ¿Cuándo tratar?
Niños / adolescentes
- Síntomas tempranos de hiperandrogenismo / virilización
- Progresión rápida de edad ósea
Adultos
 Mujeres:
 Hiperandrogenismo (hirsutismo, acné)
 Irregularidades menstruales
 Infertilidad
 Historia de aborto
 Hombres: Tumor testicular? Infertilidad?

27. ¿Con qué tratar?
 Glucocorticoides
 Anticonceptivos Orales y/o Antiandrógenos
Mineralocorticoides?  NO indicados en las formas no clásicas

28. Tratamiento
Glucocorticoides
 HSC clásica  todos los pacientes
 HSN-NC (según indicación)
o Niños: GC de acción corta
o Adultos: GC de acción larga
Ej: Dexametasona 0,25 – 0,5 mg / noche

29. Tratamiento
Anticonceptivos Orales
Hirsutismo, acné, irregularidad menstrual sin
deseo de fertilidad
Hiperandrogenismo + Infertilidad
(ciclo anovulatorio)
Si GC fallan p/ fertilidad
ACO 2° o 3°g c/s
antiandrógenos
Glucocorticoides
+ Inductores de
ovulación
Bruno O, Gomez R. Hiperplasia Adrenal Congénita en adolescentes y adultos. RAEM. 2009, 46 (4): 71-74

30. Conclusión
La HSC es una enfermedad poco frecuente quizá por ser
subdiagnosticada, muchas mujeres clínicamente afectadas no acuden
a la consulta (debido a la levedad de los síntomas) y los hombres no
siempre presentan sintomatología…
Por ello se destaca la necesidad de incluir en los estudios de
hiperandrogenismo el dosaje de 17-OHP, no solo por su impacto en la
reproducción sino por el latente riesgo de heredar la forma clásica de
la enfermedad, de alta morbimortalidad neonatal, a fin de ofrecer
tratamiento oportuno y mejorar la calidad de vida.

31. Muchas Gracias