Errores innatos del metabolismo

1. Ana María Otoya Tono
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
GENERALIDADES
 Enfermedadgenéticabasadaenlaalteraciónde unaproteína o enzimaque hace que unprocesometabólicoquede
bloqueadoofuncionandomal.Esto puede tenermuchasconsecuencias.
o Si la alteración estáenlasvías de síntesis  Deficienciadel producto
o Alteracionesde lasvíasenzimáticas accesorias  Subproductostóxicos
o Mucho sustrato  Toxicidad
 El acumulode sustratos no catabolizadosyel déficitde productossubsiguientescausansubsiguientescausa
deteriorofuncionalyanatomopatológico endistintosórganosysistemas.
 Tiposde alteraciones –mutacióngenética
o Alteracionesde transporte de membrana(alt.De membrana)
o Alteracionesde metabolismointermediario  Aminoácidos,CHO ygrasas
o Alteracionesenciclosespecíficos  Ciclode laureay ciclo de Krebs
o Alteracionesenlasorganelas.

2. METABOLISMO
 Lo más importante del metabolismo esque proteínas,glucosa,ygrasaslleganaun productofinal común ATP,
requeridoparallevaracabo las diferentesfuncionesdel organismo.
o Se produce enel Ciclode KrebsATPy cofactorescomoNADH que entrana la cadenarespiratoriapara
producirATP.
 El ciclocomúnes el ciclode Krebsdonde llegan aminoácidos,CHOygrasas como Acetil CoA
o Proteína Vaa convertirse enAminoácidosy Amonio.
 Los aminoácidosvanpordos vías:
 Piruvato Es uno de lospasos para que a partir de Glucógeno se produzcaAcetil CoA.
Cuandono haymetabolismoaerobio,lasproteínasse conviertenenPiruvato que nopasaa
Acetil CoA,sinoaLactato.
 Directamente AcetilCoA  Ciclode Krebs
 El Amonioentraal Ciclode la Úrea para producirÚrea que se excreta.
o Glucógeno  Glucosa Piruvato Acetil CoA
 Si no tengometabolismoaerobio,el Piruvatonopasa a Acetil CoA,sinoaLactato.
o Grasas  Acidosgrasoslibres  Beta-oxidación  Acetil CoA
 Si el Acetil CoA no entraal ciclode Krebs,se pasa a vía alternaque produce Cuerpos Cetónicos. Estopasacuandose
estáen unayuno prolongadoynohay sustratos.
o Me muerosi no puedometabolizarni producirenergía.
 El ciclode Krebsme produce intermediarioscomo(NADH) que terminaproduciendoenergía.
 Cuandouno de lossutratos(glucosa) nofunciona,se utilizanlasgrasasyproteínas.

3.  Los ácidosgrasos noson permeablesala membranamitocondrial yporesohayque hacer la betaoxidaciónparaque
puedanentraral Ciclode Krebs.
CLASIFICACIÓN
 Pequeñasmoléculas(proteínas,grasas,glucosa)  Lamayoría de estasenfermedades
 Componentescomplejos  Sonlasenfermedadesde almacenamiento.
o Lisosomales
o Almacenamientodel glucógeno
o Peroxisomas
o Mitocondrial

4. INCIDENCIA
 Es muy frecuente que se veaestasalteraciones:40 en100000
 Tamizaje:1/2500 RN
DIFICULTADES PARA EL DIAGNÓSTICO
 Signosysíntomas son inespecíficosespecialmente enel RN
 Otras condicionesneonatalespuedenpresentarsíntomassimilares (Ej.Sepsis)
 Los EIM noson consideradosconfrecuenciadentrodel diagnosticoinicial;nuncapiensanenunaenfermedad
metabólicasinocuandodescartaronenrestode dx’s.
 Frecuentemente sonde herenciaautosómicarecesiva
 Algunossonde presentacióntardía:Especialmente loscrónicosyprogresivoscomolafenilcetonuria.
SIGNOSY SINTOMAS EN PERIODO NEONATAL
 Letargia,inactividad, irritabilidad
 Vómito
 Apnea– Taquipnea
 Convulsiones
 Hipotermia–Hipertermia
 Hipoglicemia
 Acidosismetabólica
 Ictericia– Hepatomegalia
 Oloren laorina inusual
 GENERALMENTE SE EMPIEZAN CON EL INICIODE LA VÍA ORAL
o La mayoría,al nacimientosonnormales,peroal empezarvíaoral,lesda letargiayvómito
 El vómitogeneralmenteenunareacciónal consumode proteínas.
FORMAS DE PRESENTACIÓNDE LOS EMI
 AGUDA RECURRENTE
o Depresiónneurológicaycuadro tóxicogeneral
 Acidosis,DHT Acidemiasorgánicas
 Siempre pensarenlaopciónde que este seael Dx,porque sino,muchasveces se lespone
HCO3 para intentarcorregir,yse ignorala causa. Hacer exámenespertinentes atiempo.
 Hiperamonemia Tx del ciclode la urea
 Se ve al paciente somnoliento,letárgicoporunaencefalopatíaporamonio.Se dadespués
de la ingestade proteínas,ypierde estadode conciencia
 Disfunciónhepática,hipoglicemia  Tx de la betaoxidación
 Se vende formatardía porque losperiodosde alimentacióncongrasasy azucaresse hacen
frecuentementeporel senoy el RN noalcanza a gastar la glucosa.Por lotanto,no llegana
ayunoy no necesitalabetaoxidación.
o Hepatomegalia
 Ictericiae insuficienciahepática  Galactosemia,Tirosinemia
 La galactosemiaproduce: Hipoglicemia,Convulsiones,Hepatomegaliae Ictericia
 La tirosenemissi daunaFallaHepáticaSevera.
 Hipotoníamuscular,hipoglicemia  Glucogenosis
 CRÓNICO– PROGRESIVO:Se acumulael sustrato,y produce grandesconsecuencias.
o Retardomental,epilepsia Fenilcetonuria,dependenciade B6y biotina

5.  Fenilcetonuria:Nome doycuentaporque noproduce síntomasgrandesnotorios.Loveocuandoel
niñotiene unretardomental oretardoen el desarrolloneurológico,que yaesirreversible Dx
Tardío.
o Enfermedaddel depósito  Lisosomales,Glkucogenosis
GRUPOSCLÍNICOS
 Grupo 1  INTOXICACIÓN:Produce dañoanivel celular.
o IA:Sin DHT ni Cetosisgrave  Enfermedadde Jarabe de Alce (MSUD):DNPH(+)
o IB: Con DHT y cetosis  Acidemiasorgánicas
o IC: Conhiperamonemia(encefalopatíaporamonio),NoCetosis Alt. delciclode laúrea
 Amonio> 100
 Grupo 2  DÉFICIT ENERGÉTICO
o IIA:Tx de la Beta Oxidación Dx Tardío probablemente
o IIB: Acidosismetabolicaperoa expensasde acidoláctico  Enfermedadmitocondrial.
 Grupo 3  HEPATOMEGALIA/HIPOGLICEMIA
o IIIA:“Pura”  Glucogenosis
o IIIB:Con ictericia,insuficienciahepática, … Galactosemia,Fructosemia,Tirosinemia
 Grupo 4  LISOSOMALES
o Con convulsions
 Grupo 5  CON TESAURISMOSIS

6. CARACTERÍSTICASMETABÓLICAS
SOSPECHA CLÍNICA
 Initial findingsinclude:Poorfeeding,vomiting,lethargy,convulsion,coma(notresponsive toIV glucose orcalcium)
 NORTA AL TTO.
o Infection  Puedensersimultáneas
o Metabolicdisorder
 Obtainplasmaammonia
 Normal  ObtainbloodpH and Co2
o Normal  AminoacidopathyorGalactosemia
o Acidosis  Organicacademia
 High ObtainpH and co2
o Normal  Urea cycle defects
o Acidosis  organicacademia

7.  Se supone que se pidengasesyse solicitan electrolitosparacalcularel AnionGap
o Aumentado:Brechaaniónicaaumentada  Ácidosaumentados.
HIPERAMONEMIA

8.  Si estoy sospechandounaalteracióndel Ciclode laÚrea,deboquitarle proteínaspor 12 – 24 horas (porque el
amoniacova a ser el productodel metabolismode lasproteínas).Si el amoniodisminuye,se puede confirmarel
diagnóstico.
 El niñorequiere de unaporte calóricobásicopara lageneraciónde energía.Entonces,tengoque suplirlacantidad
de aporte calórico,suspendiendoproteínasysupliendocongrasasy CHO. Así, logramosque el niñonose siga
intoxicando.
 La hiperamonemiaproduce encefalopatíaysecuelasirreversibles.De cualquierforma,debobajarle elamoniode
formarápida  DIALISIS.
 Antesde iniciarrestricción,se debe tomarmuestrasde sangre yorina.
o Citrulina,Arginina y Ácido Orótico
 Citrulinaausente:tomarÁcidoOróticoenorina 
 Bajo  Deficienciade “CPS”
 Elevado Deficienciade “OTC”
 Citrulinaaumentada(SinASA) Citrulinemia
 Citrulinamoderadamenteaumentada (ConASA)  AciduriaArgininosuccínica

9. COMAS METABÓLICOS
 pH< 7,2
o CC (+)  Acidosis lácticaPC,Acidosisorgánica,MSUD
o CC (-)  AcidosislácticaPDH,Beta-Oxidación
 Amonio> 100
o GlucosaNormal  Ciclode la urea
o GlucosaBaja  Beta-Oxidación
 Glucosa< 40
o pH Bajo  Glucogenosis
o pH Normal  Beta….
 Acidosisláctica(>4)
o GlucosaNormal  AcidosisLáctica,Ciclode Krebs
o GlucosaBaja  Glucogenosis,Beta-Oxidación
PRUEBAS INICIALES
 Sangre
o Gasesarteriales
o CH
o Glucosa
o Calcio
o Electrolitos
o Acidolácticoy pirúvico
o CuerposCetónicos
o Amonio
 Orina
o Azucaresreductores
o CuerposCetónicos

10. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
 Diagnósticobioquímicoespecífico
o Plasma
 Aminoácidoscuantitativos (enorinaysangre)
 CarnitinaTotal y Libre  Para verTx enla Beta-Oxidación
 Acilcarnitinas  Carnitina+ÁcidosGrasos(Examenesel Perfil de Acilcarnitina)
o Orina
 AminoÁcidos
 ÁcidosOrgánicos
 Carnitina
 Acilcarnitina
 ÁcidoOrótico
 Succinilacetona
o LCR 
 AminoÁcidos
 Ácidoslácticoy pirúvico.
 En LCR, un ejemploeslaHiperglicemia  Se danconvulsionesdesdeque nace.NOcetótica.
 Se pide entonceslosiguiente yse congela:
o Sangre  1 ml
o Orina 4 ml
o LCR  1 ml
INDICACIONESEN LA INFANCIA
 INDICACIONESEN EL PERIODONEONATAL
o Succióndébil,vomito
o Hipotonía
o Letárgica
o Convulsiones
o Coma
o Taquipnea
Plasma
•Anticoagulate EDTA
•Cantidad1 ml
•Congelara -20 grados centígrados
Orina
•Orinade 24 horas
•Cantidad4 ml
•Congelara -20 grados centígrados.
LCR
•Cantidad1 ml
•Congelara -20 grados centígrados.

11. o Dismorfismo
o Olorinusual
 MOTIVOSDE CONSULTA COMUNES:
o Intoleranciaala alimentación
o Falladel crecimiento
o Retardodel desarrollo
o Ataxiaepisódica
o Hipotonía
o Coreoatetosis
o Paraparesiaespástica
o Trastorno del aprendizaje
o Trastorno del comportamiento
o Hepatomegalia
o Hepatopatia
o Pancreatitis
o Disfuncióntubular
o Subluxacióndel cristalino
o Nictalopia
o Atrofiaóptica
o Enfermedad agudainducidaporstressoinfecciones
o Microcefalia
o Trombosisrecurrente venosa
 HALLAZGOSEN PARACLÍNICOS:
o Acidosismetabólica
o Hiperamonemia
o Hipoglicemia
o Cetonuria
o Incrementodel ániongap
o Neutropenia
o Osteoporosis
o Alteraciónde lasneuroimagenes
 AMINOÁCIDOGRAMA

12. TRATAMIENTO
 HIPERAMONEMIA
o L – Arginina Aminoácidoimportante parael ciclonormal.Poresose hace suplemento.
o BenzoatoSódico  250 – 500 mg/Kg
o FenilacetatoSódico
o FenilbutiratoSódico
 NO TODASTIENEN TRATAMIENTO
TAMIZAJE
 Incidencia:1en 650 a 550 RN

13. ENFERMEDAD LISOSOMAL
DEFINICIÓNY FISIOPATOLOGÍA
 Hace parte de loserroresinnatosdel metabolismo.
o Es una de las enfermedadesdel almacenamiento.
 Desde hace 5 añosexiste el tratamientoconenzimas
 Son defectosde ----
 Los lisosomasprocesanmacromoléculas,hacenhidrólisisde enlaces.Hayunaenzimaparacada enlace.Si hayun
déficit,NOvaa hacer enzimaque permitaque se corte lamacromolécula.Porlotanto,se acumula(Catabolismo
lisosómico) Daña
 + de 40
 La formade presentaciónclínicadepende de laenzima,sustratoyórganoafectado.
o Ejemplos:Mucopolisacaridosis
o Glucopolisacaridosis
 La gravedaddependede:
o Actividadresidualde laenzima
o Velocidadde laproduccióndel sustrato
 Altamente heterogénea.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
 EnfermedadInnatadel Metabolismo
 Hace parte del grupo 4 y 5
 AutosómicaRecesiva
 Se acumulansustratosNO degradados.
 Se sospechacuandohay HEPATOESPLENOMEGALIA SEVERA.
o SIEMPRE hay que descartarque no sea untumor.
CLASIFICACIÓN
TIPO1 TIPO2 TIPO3
Edad de inicio Todas 3 – 6 meses Infancia– Adolescencia
Expectativade vida 6 a > de 80 Aprox 2 2 – 60
SNC None 3 1 – 3
Hepatoesplenomegalia 1 – 3 2 3
Cambioshematológicos 1 – 3 2 3
AnomalíaEsquelética 0 – 3 None 3
 La tipo1 = No neuropática La más frecuente
CLÍNICA
 TRIADA
o Hepatoesplenomegalia

14. o Crisisde dolorpor microinfartoporque lamédulaestáinfiltrada
o Anemiasinmicrocitosis,NOferropénica
Trombocitopenia.
 En las Rx se ve compromisoóseo
PARACLÍNICOS
 Glucosilcemidaaumentada
 Citotriosidasa Vaa estarmuyaumentada.Es un marcador de respuestaal tratamiento.
 Ferritina
 Otras
 Dx enpapel filtro
o DeterminarGlucocerebrosidasa
 Leucocitosocultivo
 Actividadenzimática Adultos10– 30% de lonormal.Los niñossoncasos más severos<10% de lo
normal.
 Análisisdel DNA
TRATAMIENTO
 Tratamientoadecuadobuscadisminuirlaosteoporosis,anemiayHepatoesplenomegalia.
 Importante hacerun Dx tempranoporque laEnzimaRecombinante (que esel tratamiento),noentrarápidamente al
hueso.