1. 2
Inhibitors of ReninAngiotensin System
ศุภนิมิต ทีฆชุณหเถียร พ.บ., วท.ด. (เภสัชวิทยา)
RENIN-ANGIOTENSIN
SYSTEM (RAS)
ของ glomerulus พบวาการเพิ่มการสงผาน
(flux) ของ NaCl เขาสู macula densa มีผล
ยับ ยั้งการหลั่ ง renin ในขณะที่ การลดการ
สงผานดังกลาวมีผลกระตุนการหลั่ง renin
อย างไรก็ ต าม ป จ จุ บั น เชื่ อ ว า การควบคุ ม
การทํางานของกลไกนี้ นาจะขึ้นอยูกับความ
เข ม ข น ของ Cl- ที่ อ ยู ใน lumen ของท อ ไต
มากกวา Na+
2. Intrarenal Baroreceptor Pathway
พบว า การเพิ่ ม และลดความดั น
เลือดที่เขาสูไตและ preglomerular vessels
มีผลยับ ยั้งและกระตุน การหลั่ง renin ตาม
ลําดับ
3. Beta-Adrenergic Receptor Pathway
กลไกนี้ อ าศั ย norepinephrine ที่
ห ลั่ ง จ า ก post-ganglionic sympathetic
nerve terminals พบว า การกระตุ น beta1
receptors ที่ juxta-glomerular cells มี ผ ล
เพิ่มการหลั่ง renin
Renin เ ป น glycoprotein ที่ มี
amino acid 340 ตั ว มี juxtaglomerular
cells ที่ บุ ผ นั ง afferent arterioles ข อ ง
glomerulus ทําหนาที่สังเคราะห เก็บสะสม
และปลดปล อ ยเข าสู ระบบไหลเวีย นเลื อ ด
แดงของไต (และเขาสูระบบไหลเวียนเลือด
ของรางกายในที่สุด) renin มีคุณสมบัติเปน
enzyme ที่ ทํ าห น าที่ ตั ดพั น ธะระห ว า ง
amino acid ลํ า ดั บ ที่ 10 แ ล ะ 11 ข อ ง
angiotensinogen ซึ่งเปน alpha 2-globulin
ที่ สั ง เคราะห แ ละหลั่ ง จากตั บ มี ผ ลทํ า ให
angiotensinogen ซึ่ ง มี amino acid 342
ตั ว เปลี่ยนเป น angiotensin I ซึ่งมี amino
acid 10 ตั ว จ า ก นั้ น จ ะ มี ก า ร เป ลี่ ย น
angiotensin I ให เ ป น angiotensin II ซึ่ ง มี
amino acid 8 ตั ว โดยอาศั ย angiotensin
converting enzyme (ACE) (รู ป ที่ 1 แ ล ะ
2)
Negative Feedback Mechanism
เมื่ อมี ก ารหลั่ ง renin เพิ่ มขึ้น ไม ว า
จ ะ ด ว ย ก ล ไก ใด ก็ ต า ม ร า ง ก า ย จ ะ มี
negative feedback mechanism เพื่อยับยั้ง
การหลั่ ง renin กลไกดั ง กล า วแบ ง เป น 2
ประเภทดังนี้
1. Short-Loop Negative Feedback
Mechanism
หมายถึง กลไกปอนกลับที่เกิดขึ้น
เนื่ องจาก renin มี ผ ลทํ าให angiotensin II
เพิ่ ม ขึ้ น (รู ป ที่ 2) แ ล ะ angiotensin II
สาม ารถ ก ระตุ น angiotensin receptors
กลไกควบคุมการหลั่ง Renin
โดยปกติ ร า งกายมี ก ลไกควบคุ ม
การหลั่ ง renin จาก juxtaglomerular cells
ดังนี้
1. Macula Densa Pathway
Macula densa เป น ส ว นที่ อ ยู ชิ ด
กับ juxtaglomerular cells และประกอบขึ้น
จาก columnar epithelial cells ซึ่ ง บุ ผ นั ง
cortical thick ascending limb ที่ ผ า น
ระหว า ง afferent และ efferent arterioles
17

2. รูปที่ 1 การเปลี่ยน angiotensinogen ไปเปน angiotensin I โดยใช renin และการเปลี่ยน angiotensin I ไป
เป น angiotensin II โดยใช angiotensin converting enzyme (ACE) [ดั ด แปลงจาก Rang HP, Dale MM,
Ritter JM.6]
รูป ที่ 2 การทํ างานของ angiotensin converting enzyme (ACE) ที่ เกี่ ยวของกับ RAS และการเปลี่ย น
bradykinin ให เป น inactive metabolite โดยที่ แสดงตํ า แหน ง ของการยั บ ยั้ ง ACE ส ว น แสดง
ตําแหนงของการยับยั้ง angiotensin II receptor [คัดลอกจาก Benowitz NL..1]
ช นิ ด AT1 (ดู หั วข อ “ Angiotensin receptors ”
ประกอบ) ที่ juxtaglomerular cells เพื่ อ
ยับยั้งการหลั่ง renin ได
2. Long-Loop Negative Feedback
Mechanism
หมายถึง กลไกป อนกลับ ที่ เกิดขึ้น
เนื่ อ งจาก angiotensin II มี ผ ลทํ า ให ค วาม
ดันเลือดเพิ่มขึ้น (ดูรายละเอียดตอไป) การ
เพิ่ มความดันเลือดดังกลาวมีผลยับ ยั้งการ
หลั่ง renin ไดเนื่องจาก
2.1 มีการลดการดูดซึม NaCl จาก
ทอไตสวนตน ซึ่งเปนกลไกการขับปสสาวะ
ที่ สั ม พั น ธ กั บ ความดั น เลื อ ด (pressurenatriuresis) ผลดังกลาวทําใหมี NaCl ผาน
เขาสู macula densa ไดเพิ่มขึ้น
18

3. 2.2 มี ก ารเพิ่ ม ความดั น เลื อ ดใน
preglomerular vessels
2.3 ความดั น เลื อ ดที่ เพิ่ ม ขึ้ น ทํ าให
baroreceptor reflex ของรางกายลดลง จึง
มี sympathetic tone ไปที่ไตลดลง
sin II จะไดอธิบายโดยละเอียดในหัวขอตอ
ไป
Tissue RAS
แ ต ดั้ งเดิ ม เชื่ อ ว า renin ที่ ป ล ด
ปล อ ยจากไตสู ก ระแสเลื อ ดมี ผ ลเปลี่ ย น
angiotensinogen ในเลือดที่สรางจากตับให
เป น angiotensin I จากนั้ น angiotensin I
ใน เลื อ ด ก็ จ ะถู ก ACE ใน เลื อ ด แ ล ะที่
endothelial cell ของปอดเปลี่ ย นให เ ป น
angiotensin II ต อ ม า angiotensin II จึ ง
ไหลเวียนตามกระแสเลือดเพื่อไปสูอวัยวะ
เป าหมาย แลวกอใหเกิดผลทางสรีรวิท ยา
ขึ้ น แต ป จ จุ บั น พบว า ร า งกายยั ง มี tissue
RAS ที่ ก อ ให เกิ ด ผลต อ เนื้ อ เยื่ อ ต า งๆ ได
โดยตรง ซึ่งสามารถแบ งออกเปน 2 ระบบ
ยอยดังนี้
1. Extrinsic, Tissue RAS
เนื่ อ งจากผนั ง หลอดเลื อ ดมี ค วาม
ส าม ารถ ใน ก ารเก็ บ กั ก (sequestered)
renin ในกระแสเลื อ ดไว ไ ด ประกอบกั บ มี
ACE ที่ อ ยู บ ริเวณผิ ว ด า นรูก ลวง (luminal
face) ของ endothelial cell ของหลอดเลือด
ทั่วรางกาย ทําใหบริเวณผนังหลอดเลือดนี้
เป น แหล ง ที่ ส ามารถเปลี่ ย น angiotensinogen ไปเป น angiotensin I และ II ได
ตามลําดับ จากนั้น angiotensin II จึงกอให
เกิดผลทางเภสัชวิทยาตอเนื้อเยื่อบริเวณนั้น
2. Intrinsic, Tissue RAS
พบวาสมอง, ตอมใตสมอง, หลอด
เลื อ ด, หั ว ใจ, ไต และต อ มหมวกไต เป น
เนื้ อ เยื่ อ ที่ มี gene expression และมี ก าร
สราง mRNA ของ renin, angiotensinogen
และ ACE ดังนั้นจึงเชื่อวานาจะมี RAS ใน
เนื้อเยื่อซึ่งเปนเอกเทศและไมเกี่ยวของกับ
ระบบฯ ที่ สัม พั น ธกั บ ไตและตั บ อยางไรก็
ตาม ปจจุบันยังไมสามารถบอกไดวาระบบ
นี้มีความสําคัญทางสรีรวิทยาเพียงใด เนื่อง
จากยังไมพบเซลลเดี่ยวในเนื้อเยื่อใดๆ ที่มี
สวนประกอบของ RAS ครบถวน
Angiotensin Converting
Enzyme (ACE)
เ มื่ อ renin เ ป ลี่ ย น angiotensinogen ให เ ป น angiotensin I แล ว จาก
นั้ น จะมี ก ารเปลี่ ย น angiotensin I ซึ่ งมี
amino acid 10 ตั ว ให เ ป น angiotensin II
ซึ่งมี amino acid 8 ตัว โดยตัด amino acid
2 ตั ว สุ ด ท า ยออกด ว ย enzyme ที่ ชื่ อ ว า
ACE ซึ่ ง อาจมี ชื่ อ เรี ย กต า งๆ กั น ไป เช น
kininase II หรื อ dipeptidyl carboxypeptidase เป น ต น (รู ป ที่ 1 และ 2) ACE เป น
metalloenzyme ที่มีอะตอมของสังกะสีเปน
องค ป ระกอบในโมเลกุ ล enzyme ชนิ ด นี้
ของมนุ ษ ย เ ป น glycoprotein ที่ มี amino
acid 1278 ตั ว แ ล ะ เ ป น nonspecific
enzyme ที่ ส ามารถตั ด amino acid 2 ตั ว
ทาย (dipeptide unit) ออกจากสารตั้งตนที่
มีลําดับการเรียงตัวของ amino acid ตางๆ
กัน แต ACE ไมสามารถตัดพั นธะระหวาง
amino acid ชนิ ด proline กั บ ชนิ ด อื่ น ดั ง
นั้ น จึ งไม มีผ ลทํ าลาย angiotensin II อยาง
ไรก็ตาม นอกจาก angiotensin I แลว ACE
ยั งมี ผ ลสลาย bradykinin และ vasodilator
peptides อื่ น ๆ ให ก ล า ย เป น inactive
metabolites (รูปที่ 2)
พบว า การเปลี่ ย น angiotensin I
เป น angiotensin II ใน plasma เกิ ด ขึ้ น
คอนขางชา แตการเปลี่ยนแปลงดังกลาวใน
ร า งกาย (in vivo) นั้ น เกิ ด ขึ้ น ได อ ย า งรวด
เร็ว ทั้งนี้ อธิบายวาเปนผลมาจากมี ACE ที่
จั บ อยู กั บ เยื่ อ หุ ม เซลล ข อง endothelial
cells กระจายอยูในหลอดเลือดทั่วรางกาย
ดังนั้นอวัยวะที่มีหลอดเลือดและหลอดเลือด
ฝอยหนาแน น (เช น ป อด, สมอง, ไต,
retina ฯ ล ฯ ) จึ ง มี ACE ใน ป ริ ม า ณ สู ง
สําหรับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ angioten19

4. Angiotension (AT) Receptors
tension, heart failure, post-myocardial
infarction, ischemia และ diabetes เปนตน
เชื่อวาการเพิ่มปริมาณของ AT2 receptors
สั ม พั น ธ กั บ hormonal, cytokine แ ล ะ
metabolic factors หลายประการ ฤทธิ์ทาง
เภ สั ช วิ ท ย าข อง angiotensin II ต อ AT
receptors ที่อยูในเนื้อเยื่อตางๆ แสดงไวใน
ตารางที่ 1 (ดูหัวขอ “ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
ของ angiotensin II” ประกอบ)
การออกฤทธิ์ ข อง angiotensin II
อาศัยการจับ กั บ angiotensin receptors ที่
อยูบ ริเวณเยื่อหุ มเซลล ซึ่งแบงออกเปน 2
ชนิ ด ย อ ย (subtypes) ได แ ก AT1 และ AT2
พ บ ว า AT1 receptors มี affinity สู ง ต อ
losartan (รวมทั้ งอนุ พั น ธ ข อง biphenyl
tetrazole) แตมี affinity ต่ําตอ PD 123177
(รวมทั้ ง อนุ พั น ธ ข อง 1-benzylspinacine)
แ ล ะ CGP 42112A (peptide analog) ใน
ขณะที่ AT2 receptors มีคุ ณ สมบั ติต รงกั น
ขาม
ใน ม นุ ษ ย AT1 receptors พ บ ใน
ปริ ม าณ ที่ ค อ นข า งแน น อน (constantly
expressed) ในหลายอวั ย วะ เช น หลอด
เลือด, หัวใจ, ไต, ตอมหมวกไต และตับ ใน
ขณะที่ AT2 receptors พบได ใ นช ว งที่ ยั ง
เปนทารกในครรภ (เชื่อวามีสวนสัมพันธกับ
การสรางหลอดเลือด) และปริมาณจะลดลง
อยางรวดเร็วหลังจากคลอด อยางไรก็ตาม
ยั ง สามารถพ บ AT2 receptors ในภาวะ
ปกติไดในหลายอวัยวะ เชน ตอมหมวกไต,
ไต, มดลู ก , รั ง ไข , หั ว ใจ และบางบริ เวณ
ของสมอง แต receptors ชนิ ด นี้ ส ามารถ
เพิ่มปริมาณไดเมื่อรางกายหรืออวัยวะเกิด
พ ย า ธิ ส ภ า พ ที่ สั ม พั น ธ กั บ tissue
remodeling หรื อ การอั ก เสบ เช น hyper-
ฤ ท ธิ์ ท างเภ สั ช วิ ท ย าข อ ง
Angiotensin II
1. ฤทธิ์ตอหลอดเลือด
Angiotensin II มีผลกระตุนโดยตรง
ต อ AT1 receptors ที่ อยู บ ริ เวณเซลล กล าม
เนื้อเรียบของหลอดเลือดทําใหหลอดเลือดหด
ตั ว โด ย มี ผ ล เด น ชั ด ต อ precapillary
arterioles มากกวา postcapillary venules ผล
ดั งกลาวทํ าให total peripheral resistance
(TPR) เพิ่มขึ้น และทําใหความดันเลือดเพิ่ม
ขึ้ น ไ ด อ ย า ง ร ว ด เ ร็ ว (rapid pressor
response) นอกจากนี้ angiotensin II ยั ง มี
ผ ล 1) เ พิ่ ม sympathetic outflow จ า ก
ระบบประสาทส ว นกลาง 2) เพิ่ ม การหลั่ ง
norepinephrine จ า ก sympathetic nerve
terminals 3) ยั บยั้ ง reuptake ของ norepinephrine สู sympathetic nerve terminals และ 4)
ตารางที่ 1 AT receptors ในเนื้อเยื่อ และผลของการกระตุนดวย angiotensin II [ดัดแปลงจาก Siragy M.7]
เนื้อเยื่อ
Receptor subtype
ผลจากการกระตุน
หลอดเลือด
AT1
กลามเนื้อเรียบหดตัว
Intimal hyperplasia
Angiogenesis
AT2
กลามเนื้อเรียบขยายตัว (ผาน bradykinin และ nitric oxide)
ยับยั้ง hyperplasia และ angiogenesis
กลามเนื้อหัวใจ
AT1
Cardiac hypertrophy
เพิ่มการสังเคราะห collagen (สัมพันธกับ myocardial
fibrosis)
AT2
Antihypertrophic effects
ไต
AT1
เพิ่ม efferent arteriolar constriction และ glomerular
filtration
ตอมหมวกไต
AT1
เพิ่มการหลั่ง aldosterone จาก cortex
เพิ่มการหลั่ง catecholamines จาก medulla
สมองและตอมใต
AT1
เพิ่มการหลั่ง antidiuretic hormone
สมอง
เพิ่มความกระหายและการดื่มน้ํา
20

5. 3. ฤทธิ์ตอการเปลี่ยนแปลงโครง
สรางของหัวใจและหลอดเลือด
ปจจุบันเชื่อวา angiotensin II มีผล
ตอโครงสรางของหัวใจและหลอดเลือดโดย
ทํ า ให ร ะบบหั ว ใจและหลอดเลื อ ดเกิ ด การ
เปลี่ ย นแปลงทางพยาธิ ส ภาพได ห ลาย
ประการ เชน
1. หั ว ใจเกิ ด concentric hypertrophy ซึ่งสัมพันธกับ hypertension
2. หั วใจเกิ ด eccentric hypertrophy และ cardiac fibrosis ซึ่ ง สั ม พั น ธ กั บ
congestive heart failure และ myocardial
infarction
3. มีการเพิ่มของอัตราสวนระหวาง
ผนัง (wall) และรูกลวง (lumen) ของหลอด
เลือด ซึ่งสัมพันธกับ hypertension
4. ผิ ว ชั้ น ในสุ ด (intimal surface)
ของผนั ง หลอดเลื อ ดเกิ ด การหนาตั ว ซึ่ ง
สัมพันธกับ atherosclerosis
ทั้ งนี้ ส าม ารถ อ ธิ บ าย ก ล ไก ที่
angiotensin II ทํ าให เกิ ด การเปลี่ ย นแปลง
โครงสรางของหัวใจและหลอดเลือดไดดังนี้
3.1 Nonhemodynamically Mediated
Effects
Angiotensin II มี ผ ล ก ร ะ ตุ น
migration, proliferation, hypertrophy และ/
หรือ ความสามารถในการสั ง เคราะห ส าร
ต า งๆ ของเซลล ก ล า มเนื้ อ เรี ย บในหลอด
เลื อ ด, เซลล ก ล า มเนื้ อ หั ว ใจ และ/หรื อ
fibroblasts โดยมี ผ ลเหนี่ ย วนํ า ให เ ซลล มี
การสังเคราะห proto-oncogenes บางชนิด
ซึ่งนําไปสูการสราง proteins ที่มีผลเปลี่ยน
แปลง gene expression ต า งๆ ที่ สั ม พั น ธ
กั บ การกระตุ น การเจริ ญ เติ บ โตของเซลล
เ ช น fibroblast growth factor, platelet
derived growth factor แ ล ะ transforming
growth factor β นอกจากนี้ angiotensin II
ยังมีผ ลเพิ่ ม gene expression ที่ เกี่ ยวของ
กับการสราง proteins ที่อยูใน extracellular
matrix เ ช น collagen, fibronectin แ ล ะ
tenascin เปนตน
เพิ่ ม การตอบสนองของหลอดเลื อ ดต อ
norepinephrine ซึ่ ง ผลที่ ก ล า วมาข า งต น
ลวนแตสงเสริมใหเกิดการหดตัวของหลอด
เลือด
2. ฤทธิ์ตอไต
2.1 ฤทธิ์ เพิ่ มการหลั่ ง Aldosterone
จาก Adrenal Cortex
Angiotensin II มี ผ ลกระตุ น zona
glomerulosa ข อ ง adrenal cortex ใ ห
สั ง เคราะห แ ละหลั่ ง aldosterone เพิ่ ม ขึ้ น
โดย aldosterone มี ผ ลทํ า ให ท อ ไตส ว น
collecting tubules ดูดซึม Na+ กลับและขับ
K+ กั บ H+ มากขึ้ น การดู ด ซึ ม Na+ กลั บ มี
ผลเพิ่มปริมาณน้ําในระบบหัวใจและหลอด
เลือดอยางคอยเปนคอยไป ทําใหความดัน
เลื อ ด เพิ่ ม ขึ้ น อย างช าๆ (slow pressor
response)
2.2 ฤทธิ์ตอระบบไหลเวียนเลือด
ในไต
Angiotensin II มี ผ ลเปลี่ ย นแปลง
glomerular filtration rate (GFR) ได ห ลาย
รูป แบบ เนื่ อ งจากมี ผ ลต อ ส ว นต างๆ ของ
nephron แตกตางกันไปดังนี้
-ทํ า ให afferent arterioles หดตั ว
ส ง ผลให intraglomerular pressure ลดลง
มีผลลด GFR
-ทํ าให mesangial cells หดตั ว ส ง
ผลใหพื้ นที่ผิ วของหลอดเลือดฝอยที่อยูใน
glomerulus ซึ่ ง ใช ใ นการกรอง (filtration)
ลดลง มีผลลด GFR
-ทํ า ให efferent arterioles หดตั ว
สงผลใหความดันเลือดใน glomerulus เพิ่ม
ขึ้น มีผลเพิ่ม GFR
ในภาวะปกติ angiotensin II มี ผ ล
ทําให GFR ลดลงเล็กน อย แตในภาวะที่ มี
เลือดเขาไปเลี้ยงไตไดนอย ผลตอ efferent
arterioles จะเด น ชั ด ขึ้ น ทํ า ให มี ผ ลเพิ่ ม
GFR ดังนั้นการใชยาที่มีผลยับยั้ง RAS จึง
อาจทํ าให GFR ลดลงจนเกิ ด acute renal
failure ได ใ นผู ป ว ย bilateral renal artery
stenosis หรือในผูปวยที่มีไตขางเดียวรวม
กับมี renal artery stenosis ของไตขางนั้น
21

6. Effects
3.2 Hemodynamically Mediated
blood pressure, systolic blood pressure
แ ล ะ mean arterial pressure ล ด ล ง ย า
ชนิดนี้มักใหผลดีในการรักษา hypertension
ยกเว น ชนิ ด ที่ มี ส าเหตุ ม าจาก primary
aldosteronism นอกจากนี้ ACEIs ยั ง เป น
ย า ที่ ไม ก อ ให เกิ ด salt-water retention
เนื่ อ งจากยามี ผ ลลดการหลั่ ง aldosterone
และยั ง ไม ก อให เกิ ด reflex tachycardia
เนื่ อ ง จ า ก มี ผ ล ป รั บ ก า ร ทํ า ง า น ข อ ง
baroreceptor แ ล ะ ล ด อิ ท ธิ ผ ล ข อ ง
angiotensin II ที่ มี ต อ sympathetic
nervous system
ผลลดความดั น เลื อ ดในระยะแรก
ข อ งย า แ ป ร ผั น ต ร ง กั บ plasma renin
activity (PRA) และ plasma angiotensin II
ที่วัดไดในชวงกอนใหยา อยางไรก็ตาม หลัง
การใชยาอยางตอเนื่องหลายสัปดาหตอมา
พบวาฤทธิ์ล ดความดั น เลื อ ดจะไม มี ค วาม
สัมพั นธกับ คาของ PRA ในชวงกอนใหยา
อีกตอไป กลาวคือ ยาสามารถออกฤทธิ์ลด
ความดันเลือดไดแมวาคา PRA ในชวงกอน
การรักษาจะอยูในเกณฑปกติ ทั้งนี้ อธิบาย
ว า การยั บ ยั้ ง การสร า ง angiotensin II ใน
เนื้อเยื่อมีผลลดความดันเลือดและทําใหเกิด
การเปลี่ยนแปลงดานโครงสรางของเนื้อเยื่อ
ที่เกี่ยวของไดโดยไมขึ้นอยูกับคา PRA หรือ
ระดับ angiotensin II ในเลือด นอกจากนี้ยัง
พบวาผูปวยบางรายที่มีระดับ angiotensin
II ในเลือดอยูในเกณฑปกติ อาจตอบสนอง
ต อ angiotensin II ไ ด ม า ก ก ว า ป ก ติ
(increased responsiveness) ดั ง นั้ น ก า ร
ยับยั้งการสราง angiotensin II ดวย ACEIs
จึงมีผลลดความดันเลือดในกรณีดังกลาวได
อย างไรก็ ต าม สว นหนึ่ งของฤทธิ์ลดความ
ดันเลือดยังสามารถอธิบายไดจากการยับยั้ง
การเปลี่ ย น bradykinin ไปเป น inactive
metabolite ดังไดอธิบายแลวขางตน
จากการศึกษาพบวาการใช ACEIs
อยางเดียวมีผลลดความดันเลือดลงสูปกติ
ไดประมาณ 50% ของผูปวย hypertension
ชนิ ด รุ น แรงน อ ยถึ ง ปานกลาง และพบว า
ประมาณ 90% ของผู ป ว ยกลุ ม ดั ง กล า ว
สามารถควบคุ ม ความดั น เลื อ ดได เมื่ อ ใช
นอกเหนือจากผลโดยตรงตอเซลล
ดั งได ก ลาวแล ว การเพิ่ ม cardiac preload
(ซึ่ ง สั ม พั น ธ กั บ ภาวะที่ มี น้ํ า ในระบบไหล
เวียนเลือดมากขึ้นจากการดูดซึม Na+ กลับ
สูรางกาย) และการเพิ่ม afterload (การเพิ่ม
TPR) ก็มีผลทําใหเกิด cardiac hypertrophy
และ cardiac remodeling ได นอกจากนี้
hypertension ยั ง มี ส ว นทํ า ให ห ลอดเลื อ ด
เกิ ด hypertrophy และ remodeling ได เช น
เดี ย วกั น [สํ า หรั บ รายละเอี ย ดเกี่ ย วกั บ
preload และ afterload ศึ ก ษาเพิ่ ม เติ ม ได
จ า ก บ ท “Drug therapy of congestive
heart failure”]
INHIBITORS OF RAS
ยาที่ มี ผ ลยั บ ยั้ ง การทํ า งานของ
RAS ที่จะกลาวถึงในบทนี้ ประกอบไปดวย
ยา 2 กลุ ม ได แ ก angiotensin converting
enzyme inhibitors (ACEIs) แ ล ะ angiotensin receptor blockers (ARBs)
1. ACEIs
ก า ร ยั บ ยั้ ง enzyme ACE ข อ ง
ACEIs (รูปที่ 2) ทําใหระดับ angiotensin II
ในเลื อ ดลดลง ส ง ผลให arterioles และ
venules ขยายตั ว ตลอดจนลดการหลั่ ง
aldosterone จาก adrenal cortex นอกจาก
นี้ ACEIs ยั ง มี ผ ลยั บ ยั้ ง มิ ใ ห bradykinin
เปลี่ ย นไปเป น inactive metabolite ทํ า ให
ระดับ bradykinin ในรางกายเพิ่มขึ้น นําไป
สู ก า ร ป ล ด ป ล อ ย nitric oxide แ ล ะ
prostacyclin ซึ่ งเป น mediators ที่ ทํ าให
หลอดเลือดขยายตัว ยิ่ งไปกวานั้น ACEIs
ยังสามารถกระจายตัวเขาสูเนื้อเยื่อและมีผล
ยับยั้ง RAS ในเนื้อเยื่อได
ประโยชนทางคลินิก
1. Hypertension
การยั บ ยั้ ง ACE ในผู ป ว ย hypertension มี ผ ลทํ า ให TPR รวมทั้ ง diastolic
22

7. แสดงไวในตารางที่ 2 ผลการศึ กษาแสดง
วาการใช ACEIs ในผู ป ว ยที่ มี ภ าวะนี้ รว ม
กั บ มี อ าการของ congestive heart failure
มี ผ ล ล ด อั ต ร า ต า ย โ ด ย ร ว ม (overall
mortality) ไดดีกวาการใชยาหลอก ในขณะ
ที่ ก ารใช ACEIs ในผู ป ว ย asymptomatic
LV systolic dysfunction มีผลลดอัตราตาย
โดยรวม (ดูการศึกษา “SAVE” ในตารางที่ 2
ประกอบ) หรื อ ลดผลรวมของ “อั ต ราตาย
ร ว มกั บ การเข า รั บ การรั ก ษ าตั ว ในโรง
พ ย า บ า ล เนื่ อ ง จ า ก congestive heart
failure” ไดดีกวาการใชยาหลอกเชนกัน (ดู
การศึกษา “SOLVD prevention” ในตาราง
ที่ 2 ประกอบ)
น อ ก จ า ก นี้ ยั ง พ บ ว า ยิ่ ง มี LV
systolic dysfunction มากเทาใด ACEIs จะ
ยิ่งใหประโยชนไดมากตามไปดวย ดังนั้นใน
ป จจุ บั น จึ ง แน ะนํ าให ใช ACEIs ใน LV
systolic dysfunction ทุ ก ราย (ถ า ไม มี ข อ
ห า ม ) ไ ม ว า ผู ป ว ย จ ะ มี อ า ก า ร ข อ ง
congestive heart failure หรือไมก็ตาม
3. Myocardial Infarction
Acute myocardial infarction ทํ า
ให เกิ ด การเปลี่ ย นแปลงทางพยาธิ ส ภาพ
ของกล า มเนื้ อ หั ว ใจโดยเริ่ ม จาก บริ เ วณ
กล า มเนื้ อ ตายจะบางตั ว ลงพร อ มๆ กั บ
ขยายบริเวณกวางขึ้น โดยที่ไมจําเปนตองมี
กล า มเนื้ อ หั ว ใจตายเพิ่ ม มากขึ้ น เชื่ อ ว า
ปรากฏการณดังกลาวเปนผลมาจาก 1) การ
บีบตัวของ ventricle ทําใหเกิดแรงกระแทก
ต อ บริ เ วณ กล า มเนื้ อ หั ว ใจตาย 2) การ
อักเสบเฉพาะที่ (ซึ่งเปนผลมาจากกลามเนื้อ
หัวใจตาย) ทําใหมี neutrophil เคลื่อนที่เขา
มาบริ เ วณดั ง กล า วและเกิ ด การกระตุ น
matrix metalloproteinases (MMPs) สงผล
ให เกิ ด ก ารสลาย collagen ที่ ค้ํ าจุ น อยู
ระหวางเซลลกลามเนื้อหัวใจ ปจจัยเหลานี้
เปนผลใหเกิดการเลื่อนไถลหรือแยกชั้นของ
เซลลกลามเนื้อ (myocyte slippage) ทําให
ผนังบริเวณนั้นบางและขยายตัวไดมากขึ้น
ปรากฎการณนี้เรียกวา “infarct expansion”
นอกจากนี้บริเวณกลามเนื้อหัวใจสวนที่ไม
เกิ ด พยาธิ ส ภาพจะหนาตั ว เพิ่ ม ขึ้ น เพื่ อ
ACEIs ร ว ม กั บ calcium antagonists,
alpha blockers ห รื อ diuretics อ ย า ง ใด
อยางหนึ่ง
รายละเอี ยดเพิ่ ม เติ ม ศึ กษาไดจาก
หั วข อ “ACEIs” ใน บ ท “Drug therapy of
hypertension”
2. Left Ventricular (LV) Systolic
Dysfunction
การยับยั้งการสราง angiotensin II
ข อ ง ACEIs ทํ าให เกิ ด ผ ล ดี ต อ hemodynamics ใ น ผู ป ว ย congestive heart
failure ชนิ ด LV systolic dysfunction ดั ง นี้
(ดู บ ท “Drug therapy of congestive heart
failure” ประกอบ)
1. มี ผ ล ข ย า ย arterioles ทํ า ให
afterload ล ด ล ง จึ ง มี ผ ล เพิ่ ม cardiac
output ทางออม
2. มี ผ ล ข ย า ย venules ทํ า ให มี
ปริมาณเลือดดําถูกกักเก็บไวที่หลอดเลือด
ดําสวนปลายมากขึ้นและไหลกลับเขาสูหัว
ใจลดลง จึงมีผลลด preload
3. มีผลขยายหลอดเลือดของไต ทํา
ใหการไหลเวียนเลือดในไตเพิ่มขึ้นและเกิด
การขับปสสาวะ ผลดังกลาวทําใหปริมาตร
ในระบบไหลเวี ย นเลื อ ดลดลง จึ ง มี ผ ลลด
preload ของหัวใจได อนึ่ง การลดการหลั่ง
aldosterone จาก adrenal cortex ก็เปนอีก
ปจจัยที่ทําใหเกิดการดูดซึม Na+ กลับจาก
ไตน อ ยลง ส งผลให ป ริ ม าตรในระบบไหล
เวี ย นเลื อ ด และ preload ลดลงได อี ก ทาง
หนึ่ง
4. มีผลลด ventricular remodeling
ที่เกิดในภาวะหัวใจลมเหลว เนื่องจากมีฤทธิ์
ลด preload และ afterload รวมถึงมีผลลด
การกระตุนการเจริญเติบโตของเซลลกลาม
เนื้ อ หั วใจจาก angiotensin II ตลอดจน
สามารถป อ งกั น การเกิ ด cardiac fibrosis
จากฤทธิ์โดยตรงของ aldosterone ที่ มี ต อ
หัวใจ
ในช วงระยะเวลาหลายป ที่ ผ านมา
ไดมีการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของกับการ
นํ า ACEIs ม า ใ ช รั ก ษ า LV systolic
dysfunction (ejection fraction < 0.40) ดั ง
23

8. ตารางที่ 2 ตัวอยางการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของกับการใช ACEIs ใน LV systolic dysfunction [ดัดแปลงจาก
Jackson EK, Garrison JC.4]
การศึกษา
กลุมผูปวย
จํานวน
ยาชนิดรับ
ติดตาม
ผลการศึกษา
ผูปวย
ประทาน
ผล
1. การศึกษาในผูที่ไมมีอาการ (asymptomatic LV systolic dysfunction)
SAVE
Myocardial infarction 2231 Captopril กับ 42 เดือน ลดอัตราตาย
ยาหลอก
รวมกับ asymptomatic
LV systolic
dysfunction
SOLVDAsymptomatic LV
4228 Enalapril กับ
37.4 ลดผลรวมของ “อัตรา
Prevention
systolic dysfunction
ยาหลอก
เดือน ตายรวมกับการเขารับ
การรักษาตัวในโรง
พยาบาลจาก
congestive heart
failure”
2. การศึกษาในผูปวยที่มีอาการของ congestive heart failure (CHF)
CONSENSUS NYHA* IV CHF
257 Enalapril กับ 6 เดือน ลดอัตราตาย
ยาหลอก
SOLVDNYHA II & III CHF
2569 Enalapril กับ
41.4 ลดอัตราตาย
Treatment
ยาหลอก
เดือน
2 ป ลดอัตราตาย และลด
VHeFT II
NYHA II & III CHF
804 Enalapril กับ
การตายแบบกระทัน
hydralazine +
หัน (sudden death)
isosorbide
AIRE
Myocardial infarction 2006 Ramipril กับ 15 เดือน ลดอัตราตาย
รวมกับ CHF
ยาหลอก
AIRE, Acute Infarction Ramipril Efficacy study; CONSENSUS, Cooperative North Scandinavian
Enalapril Survival Study; SAVE, Survival And Ventricular Enlargement study; SOLVD, Studies Of
Left Ventricular Dysfunction; VHeFT II, Vasodilator-Heart Failure Trial II.
*New York Heart Association Functional Class: ไมมีอาการ (I), มีอาการขณะออกกําลังกาย (II), มีอาการ
ขณะออกกําลังกายเบาๆ เชน เดิน (III), มีอาการขณะพัก (IV)
พยายามปรับตัวใหทํางานทดแทนกลามเนื้อ
ใน ส ว น ที่ เสี ย ห ายไป ใน ที่ สุ ด จะทํ าให
ventricle มีขนาดโตขึ้นกวาปกติโดยใชเวลา
เพี ย งไม กี่ สั ป ดาห การปรั บ รู ป ร า งของ
ventricle นี้ เ รี ย กว า “ventricular remodeling” ผลดี ข องการปรั บ ตั ว นี้ คื อ ทํ า ให ก าร
ทํางานของ ventricle เพิ่มขึ้น และสามารถ
คง stroke volume ไดในระยะแรกๆ อยางไร
ก็ ต าม ในระยะยาวผู ป วยที่ เกิ ด myocardial
infarction แล วมี ventricular remodeling จะ
มี โอ ก าส เกิ ด systolic dysfunction แ ล ะ
congestive heart failure รวม ถึ งมี อั ต รา
ตายสู งกว า กลุ ม ที่ ไ ม มี remodeling หรือ มี
แตไมมากนัก
ดังไดอธิบายแลววา angiotensin II
มี บ ทบาทสํ าคั ญ ในการเปลี่ ย นแปลงโครง
สรางของหั ว ใจรวมถึ งการเกิ ด ventricular
remodeling ดังนั้นการใช ACEIs เพื่อยับยั้ง
การสราง angiotensin II จึงมีผลลดการเกิด
ventricular remodeling ไ ด ซึ่ ง ก็ มี ก า ร
ศึกษาทางคลินิกที่พิสูจนวา ACEIs มีผลลด
อัตราตายโดยรวมได ถาเริ่มใหยาตั้งแตใน
ช ว งแรกของ acute myocardial infarction
(periinfarction period) ดั ง แสดงไว ใ นต า
รางที่ 3
จากการศึกษาขางตนแสดงใหเห็น
วา การใช ACEIs ทางหลอดเลือดดําภายใน
24 ชั่ ว โมงหลั ง เกิ ด myocardial infarction
ไมมีผลลด แตกลับมีแนวโนมเพิ่มอัตราตาย
(ดูการศึกษา “CONSENSUS II” ในตาราง
ที่ 3 ประกอบ) ทั้ ง นี้ เชื่ อ ว า การให ย าทาง
หลอดเลื อ ดดํ าเหนี่ ย วนํ า ให เกิ ด hypoten24

9. ตารางที่ 3 ตัวอยางการศึกษาทางคลินิก ที่เกี่ ยวของกับการใช ACEIs ใน acute myocardial infarction [ดั ด
แปลงจาก Jackson EK, Garrison JC.4]
การศึกษา
จํานวนผูปวย
การรักษา
ติดตามผล
ผลการศึกษา
1. การศึกษาใน myocardial infarction ที่ไมไดคํานึงถึงความผิดปกติในการทํางานของ
ventricle และใหยาภายใน 24 ชั่วโมง
CONSENSUS II
6090
Enalapril ทางหลอดเลือด
6 เดือน
มีแนวโนมเพิ่ม
ดํา กับยาหลอก
อัตราตาย
ISIS-4
54824
Captopril แบบรับประทาน
35 วัน
ลดอัตราตาย
กับยาหลอก
GISSI-3
18985
Lisinopril แบบรับประทาน
6 สัปดาห ลดอัตราตาย
กับยาหลอก
SMILE
1556
Zofenopril แบบรับ
6 สัปดาห ลดอัตราตาย
ประทาน กับยาหลอก
2. การศึกษาใน myocardial infarction ที่มี asymptomatic LV systolic dysfunction (ดูการศึกษา “SAVE”
ในตารางที่ 1 ประกอบ)
3. การศึกษาใน myocardial infarction ที่มี congestive heart failure รวมดวย
(ดูการศึกษา “AIRE” ในตารางที่ 1 ประกอบ)
AIRE, Acute Infarction Ramipril Efficacy study; CONSENSUS II, Cooperative North Scandinavian
Enalapril Survival Study II; GISSI-3, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell’Infarto
miocardico; ISIS-4, Fourth International Study of Infarct Survival; SAVE, Survival And Ventricular
Enlargement study; SMILE, Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation.
ผลลดอัตราตายได 40-70 รายตอการรักษา
1,000 ราย
4. Proteinuria ที่ เกิ ดจาก Diabetic
Nephropathy
จากการศึกษาวิจัยในผูปวย type I
diabetes mellitus ที่ มี diabetic nephropathy พ บ ว า ACEIs (captopril) มี ผ ล ล ด
ปริ ม าณ proteinuria, ชลอการลดลงของ
creatinine clearance แ ล ะ ล ด combined
end points (ซึ่ ง ได แ ก การฟ อกไต การ
เปลี่ยนไต และเสียชีวิต) จากขอมูลดังกลาว
จึงแนะนําใหใช ACEIs รักษา nephropathy
ที่เกิดจาก type I diabetes mellitus โดยไม
คํ า นึ ง ว า มี hypertension ร ว มด ว ยหรื อ ไม
ทั้งนี้ เชื่อวากลไกการออกฤทธิ์ของ ACEIs
ที่เปนผลดีตอไตเปนผลมาจาก
1. การลดความดั น เลื อ ดมี ผ ลป อ ง
กันไมใหไตเสียหายมากขึ้น
2. ก า ร ล ด ร ะ ดั บ angiotensin II
จ า ก ACEIs มี ผ ล ข ย า ย renal efferent
arteriole ทํ า ใ ห glomerular capillary
pressure ลดลง จึ ง เกิ ด ความเสี ย หายต อ
glomerulus ลดลง
sion ซึ่ ง อาจไม เ ป น ผลดี ต อ ผู ป ว ยที่ vital
signs ยั ง ไม ค งที่ เ พี ย งพอ ในทางตรงกั น
ขาม การใช ACEIs ทางรับประทานภายใน
24 ชั่วโมง กลับมีผลลดอัตราตายอยางมีนัย
สําคัญทางสถิติ ดังจะเห็นไดจากการศึกษา
ISIS-4, GISSI-3 แ ล ะ SMILE ดั ง นั้ น
ป จ จุ บั น จึ งแนะนํ าให ใช ย า ACEIs ทางรั บ
ประทานภายใน 24 ชั่ ว โมงแรกหลั ง เกิ ด
acute myocardial infarction และให ใ ช ย า
อย างน อย 6 สั ป ดาห แล วประเมิ น การบี บ
ตัวของ ventricle หากไมพบความผิดปกติ
ก็อาจพิ จารณาหยุดยา แตถ าพบความผิด
ปกติ แนะนําใหยาตอไประยะยาว
นอกจากนี้ ผลการศึกษาขางตนยัง
แสดงรายละเอียดเพิ่มเติมวา การให ACEIs
ร ะ ย ะ สั้ น (รู ป แ บ บ รั บ ป ร ะ ท า น ) ใน
myocardial infarction โด ย ไ ม คํ า นึ ง ถึ ง
ความผิดปกติในการทํางานของ ventricle มี
ผลลดอัตราตายไดป ระมาณ 5 รายตอการ
รั ก ษา 1,000 ราย ส ว นการใช ย าในผู ป ว ย
myocardial infarction ที่ มี ความเสี่ ย งสู ง
(เช น LV systolic dysfunction) ACEIs มี
25

10. 3. การลดระดั บ angiotensin II มี
ผลลดการเจริญเติบโตและการแบงตัวของ
เซลล จึงทําให mesangial cell growth และ
matrix production ลดลง
อย า งไรก็ ต าม เนื่ อ งจาก ACEIs
ส ว นใหญ ถู ก ขจั ด ทางไต ดั ง นั้ น การใช ย า
กลุมนี้จึงควรระมัดระวังเปนพิเศษในผูปวย
โรคไตที่มีระดับ serum creatinine มากกวา
2-3 mg/dl เพราะอาจทําใหการขจัดยาลดลง
และอาจสะสมจนกอให เกิดพิษ หรือผลขาง
เคียงอื่นได
quinopril, ramipril, spirapril และ fosinopril
3. ชนิ ด ที่ มี phosphorus เป น องค
ประกอบ เชน fosinopril
โดยทั่วไป ACEIs ทั้ง 3 ประเภทมี
ความแตกตางกันในคุณลักษณะหลักดังนี้
- ความแรง (potency)
- ลักษณะในการยับยั้ง ACE กลาว
คือ ยาบางชนิดมีผลยับยั้ง ACE ไดดวยตัว
ของมันเอง แตบางชนิดตองถูกเปลี่ยนจาก
prodrug ไปเป น active drug ก อ น จึ งจะมี
ผลยั บ ยั้ ง ACE ได ทั้ ง นี้ การให ย าในรู ป
prodrug มี จุ ด ประสงค เพื่ อ เพิ่ ม การดู ด ซึ ม
จากทางเดินอาหาร หลังจากนั้นยาจึงจะถูก
esterase ในตับเปลี่ยนใหเปน active drug
ภายหลัง
- Pharmacokinetics (ตารางที่ 4)
อยางไรก็ต าม ACEIs ทุ กประเภท
ตางๆ ก็มีประโยชนทางคลินิก ตลอดจนผล
ขางเคียง และขอหามใชที่คลายคลึงกัน
ชนิดของยา และ Pharmacokinetics
ACEIs แบ ง ออกเป น 3 ประเภท
ใหญๆ ตามโครงสรางทางเคมี (รูปที่ 3) ดัง
นี้
1. ช นิ ดที่ มี ก ลุ ม sulfhydryl เป น
องคประกอบ เชน captopril
2. ชนิ ด ที่ มี ก ลุ ม dicarboxyl เป น
อ งค ป ระก อ บ เช น enalapril, benapril,
รูปที่ 3 โครงสรางของ ACEIs บางชนิด [คัดลอกจาก Jackson EK, Garrison JC.4]
26

11. ตารางที่ 4 Pharmacokinetics ของ ACEIs บางชนิด
ยา
Captopril
Oral
bioavailability
75%
การขจัด
Half-life*
(ชั่วโมง)
2
หมาย
เหตุ
ขจัดทางไต 40-50% ในรูปเดิม สวนที่
เหลือขจัดในรูป captopril disulfide
dimers และ captopril-cysteine disulfide
1
Enalapril
60%
เกือบทั้งหมดถูกขจัดทางไตในรูป
(11)
enalapril หรือ enalaprilat
(10-11)
37%
ขจัดทางไตและน้ําดีในรูป glucuronide
Benazepril1
conjugates ของ benazepril และ
benazeprilat
Quinapril1
60%
ขจัดทางไตในรูป quinaprilat
(25)
(50)
Ramipril1
50-60%
ขจัดทางไตในรูป glucuronide conjugates
ของ ramipril และ ramiprilat รวมทั้ง
ester และกรดของ diketopiperazine
Spirapril1
50%
spiraprilat ถูกขจัดทางไตและตับ
(35)
**
Lisinopril 1
30%
ขจัดทางไตในรูปเดิม
12
Fosinopril
36%
ขจัดทางไตและน้ําดีในรูป glucuronide
(11.5)
**
conjugates ของ fosinoprilat
*ตัวเลขในวงเล็บหมายถึง half-life ของ active drugs
** การขจัดยาไมเปลี่ยนแปลงมากนักเมื่อการทํางานของไตลดลง เนื่องจากมีการขจัดยาทดแทนทางตับ (น้ําดี) ได
1
เปน prodrugs ที่ตองถูก esterase ในตับเปลี่ยนใหเปน active drugs (เชน enalaprilat, benaprilat, quinoprilat,
ramiprilat, spiraprilat, fosinoprilat)
ผลขางเคียง
1. Hypotension
การใช ACEIs ในครั้งแรกอาจทําให
ผู ป ว ยที่ มี PRA สู ง เกิ ด hypotension ได
นอกจากนี้ ยั ง อาจพบผลข า งเคี ย งนี้ ไ ด ใ น
ภาวะขาดน้ํ า, ภาวะที่ ป ริม าณเลื อ ดในราง
กายลดลง (เช น การใช diuretics), ภาวะ
ข า ด เ ก ลื อ (salt-depleted), ไ ด รั บ
antihypertensives ขนานอื่ น อยู ก อ น หรื อ
ใน ผู ป ว ย congestive heart failure อ นึ่ ง
ภาวะนี้สามารถปองกันไดโดยแนะนําใหเริ่ม
ใช ยาในขนาดต่ํ า หรือหยุ ด diuretics กอน
ใช ACEIs
2. Hyperkalemia
การลดการหลั่ ง aldosterone ของ
ACEIs อาจทํ า ให เ กิ ด hyperkalemia ในผู
ปวยที่มีการทํางานของไตผิดปกติ รวมถึงผู
ป ว ยที่ ไ ด รั บ K+ supplement, K+-sparing
diuretics หรื อ ยากลุ ม nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) อย างไรก็
ตาม ผลขางเคียงนี้พบไดคอนขางนอยในผูปวย
ที่ไตทํางานปกติ และไมไดรับยาที่กอใหเกิด
การคั่งของ K+ ในรางกาย
3. อาการไอแหง
พบว า 5-20% ของผู ใ ช ย าอาจมี
อาการไอแหงซึ่งไมสัมพันธกับขนาดยา แต
จะพบในเพศหญิงไดมากวาชาย โดยทั่วไป
พบไดประมาณ 1 สัปดาห ถึง 6 เดือนหลัง
เริ่มใชยา และในบางกรณีอาจรบกวนผูปวย
มากจนตองพิจารณาหยุดยา เชื่อวาเปนผล
ม า จ า ก ก า ร เพิ่ ม ค ว า ม เข ม ข น ข อ ง
bradykinin ในระบบทางเดินหายใจ อยางไร
ก็ตาม อาการไอมักจะหายเองไดภายใน 4
วันหลังหยุดยา
4. Acute renal failure
ดั ง ได ก ล า วแล ว ว า angiotensin II
มีผลทําให efferent arteriole หดตัวเพื่อคง
GFR ไวในกรณี ที่ ความดั น เลื อดที่ เลี้ยงไต
ลดลง ดั ง นั้ น การยั บ ยั้ ง RAS ด ว ย ACEIs
จึ ง อาจทํ า ให GFR ลดลงจนเกิ ด acute
renal failure ใ น ผู ป ว ย bilateral renal
artery stenosis หรื อ ในผู ป ว ยที่ มี ไ ตข า ง
27

12. เดี ย วรว มกั บ มี renal artery stenosis ของ
ไตขางนั้น
5. ผลตอทารกในครรภ
การใช ACEIs ในไตรมาสแรกของ
การตั้ ง ครรภ อาจไม มี ผ ลทํ า ให ท ารกใน
ครรภ พิ ก าร แต ก ารใช ยาอย างต อ เนื่ อ งใน
ช ว งไตมาสที่ ส องและสาม อาจทํ า ให เกิ ด
oligohydramnios, pulmonary hypoplasia,
เจริญเติบโตชา หรือตายในครรภ นอกจาก
นี้ยังอาจทําใหทารกแรกเกิดมีภาวะปสสาวะ
ไมออก หรือเสียชีวิตได เชื่อวาผลขางเคียง
เหล า นี้ น า จะมี ส ว นสั ม พั น ธ กั บ การเกิ ด
hypotension ในทารก
6. ผื่นผิวหนัง
ACEIs อ า จ ทํ า ให เกิ ด ผื่ น แ บ บ
maculopapular rash ซึ่ งอ าจมี ห รื อ ไม มี
อาการคันรวมดวย ผื่นดังกลาวอาจหายได
เอง แตอาจดี ขึ้นเมื่ อลดขนาดยาหรือใชยา
antihistamine ช วงสั้ น ๆ ผลข างเคียงนี้ พ บ
ได บ อ ยจากการใช ย ากลุ ม ที่ มี sulfhydryl
group (เชน captopril) เมื่อเทียบกับ ACEIs
กลุมอื่น
7. Proteinuria
ACEIs อาจทํ า ให เ กิ ด proteinuria
ในปริมาณที่มากกวา 1 กรัมตอวัน โดยยัง
ไม ท ราบสาเหตุ แ น ชั ด ในทางตรงกั น ข าม
ACEIs กลั บ มี ผ ลลด proteinuria ในโรคไต
บ า ง ช นิ ด เ ช น diabetic nephropathy
เป น ต น (ดู หั ว ข อ “ประโยชน ท างคลิ นิ ก ”
ประกอบ) ดั ง นั้ น proteinuria จึ ง ไม ใ ช ข อ
หามใชของ ACEIs
8. Angioneurotic Edema
ACEIs อาจทํ า ให เกิ ด อาการบวม
เฉี ย บพลั น ของเนื้ อ เยื่ อ บริ เวณจมู ก , คอ,
ปาก, ริมฝปาก, ลิ้น, ฝาปดกลองเสียง และ/
หรือกลองเสียง โดยเชื่อวาเปนผลมาจากมี
การสะสมของ bradykinin หรือมีการเหนี่ยว
นํ า ให เกิ ด autoantibody หรื อ มี ก ารยั บ ยั้ ง
complement 1-esterase inactivator ผ ล
ข า งเคี ย งนี้ พ บได 0.1-0.2% ของผู ใ ช ย า
และมั ก ไม สั ม พั น ธ กั บ ขนาดยาที่ ใ ช ส ว น
ใหญ เกิดอาการภายในไมกี่ชั่วโมงหลังเริ่ม
ใช ย า แตอาจพบภายใน 1 สั ป ดาห ห ลังใช
ยาก็ได ผลขางเคียงนี้อาจทําใหเกิดการอุด
กั้นทางเดินหายใจ และอาจเปนอันตรายถึง
ชีวิตได แกไขโดยดูแลเรื่องทางเดินหายใจ
แ ล ะ ห า ก จํ า เป น อ า จ พิ จ า ร ณ า ใช ย า
epinephrine, antihistamine แ ล ะ /ห รื อ
corticosteroid รวมดวย
9. ความผิดปกติของการรับรส
ACEIs อาจทําใหการรับรสเปลี่ยน
แปลงหรือสูญเสียการรับรส พบไดบอยจาก
การใชยา captopril แตหายไดเองเมื่อหยุด
ยา
10. Neutropenia
เป น ผลข างเคี ยงที่ พ บได น อยมาก
แตมีความรุนแรงสูง ปจจุบันมีผลยืนยันคอน
ขางแนนอนวา captopril ขนาดสูงทําใหเกิด
ภาวะนี้ ได (อุบั ติ การณ รอ ยละ 0.3) เชื่ อว า
sulfhydryl group ข อ ง ย า น า จ ะ มี ส ว น
สั ม พั น ธ กั บ ภาวะนี้ อย า งไรก็ ต าม ACEIs
ชนิดอื่นก็อาจทําใหเกิดผลขางเคียงเชนนี้ได
นอกจากนี้ ผู ป ว ยที่ มี โ รคไตชนิ ด renal
parenchymal disease ก็มีโอกาสเกิดภาวะ
นี้ไดสูงขึ้นเนื่องจากมีการขจัดยาทางไตลด
ลง จึงทําใหระดับยาในรางกายสูงขึ้นจนเกิด
ผลขางเคียง ดังนั้น ในกรณี ที่ ระดับ serum
creatinine สู ง เกิ น 2-3 mg/dl ค ว ร ป รั บ
ขนาดยา ACEIs (ที่ขับถายทางไตเปนหลัก)
ลดลง
11. ผลขางเคียงอื่นๆ
ACEIs อาจทํ า ให เ กิ ด glucosuria
โดยไม จํ า เป น ต อ งมี hyperglycemia นอก
จากนี้ ยั ง อาจทํ า ให เ กิ ด พิ ษ ต อ ตั บ แบบ
cholestatic โดยไม ส ามารถอธิ บ ายกลไก
การเกิ ด ได อ ย า งแน ชั ด แต ผ ลข า งเคี ย งที่
กล าวมานี้ พ บได น อ ยมาก และหายได เอง
เมื่อหยุดใชยา
2. ARBs
ARBs ที่ นํ า มาใช ป ระโยชน ท าง
คลินิก เปนยาที่จับกับ (กั้น) AT1 receptors
ดวย affinity ที่สูง และมี selectivity ตอ AT1
มากกว า AT2 receptors ถึ ง 10,000 เท า
พบวา ARBs มี affinity ตอ AT1 receptors
28

13. เรี ย งลํ าดั บ จากมากไปน อ ย ได แ ก cardesartan > irbesartan > telmisartan = valsartan = EXP 3174 (เป น active metabolite ของ losartan) > losartan ตามลํ า ดั บ
แม ว า การจั บ กั น ระหว า ง ARBs กั บ AT1
receptors เป น แบบ competitive แต ฤ ทธิ์
ของ angiotensin II มั ก จะไม ส ามารถเอา
ชนะ (insurmountable) ผลจากการกั้น AT1
receptors ด ว ย ARBs ได ก ล าว คื อ ใน
experiment preparation ที่ มี ARBs นั้ น
angiotensin II ไม ส ามารถแสดง maximal
response ได เท ากั บ ภ าวะที่ ป ราศ จาก
ARBs ไม ว า จะพยายามใช angiotensin II
ในความเขมขนที่ สูงเพียงใดก็ต าม ซึ่งการ
ยั บ ยั้ ง ใน ลั ก ษ ณ ะ ดั ง ก ล า ว เรี ย ก ว า
“insurmountable antagonism” จ า ก ก า ร
ศึ ก ษา ARB ที่ มี ใ ช ใ นทางคลิ นิ ก พ บว า
cardesartan มี insurmountable antagonism สูงที่สุด สวน irbesartan, eprosartan,
telmisartan และ valsartan มี ผ ลน อ ยกว า
แต losartan ไม มี ผ ลนี้ ในขณ ะที่ active
metabolite ข อ ง losartan (EXP 3174)
แสดงผลดังกลาวไดบาง กลไกที่สัมพันธกับ
insurmountable antagonism ของยากลุ ม
ARBs น า จะเกิ ด จากการที่ ย าจั บ กั บ (กั้ น )
AT1 receptors แล ว แยกตั วจาก receptors
ไดชา (slow dissociation) หรืออาจเปนผล
จากการที่ ย าเหนี่ ย วนํ า ให AT1 receptors
ถู ก ก ลื น เ ข า สู เ ซ ล ล (ARBs-induced
receptor internalization) เปน ต น แตไม วา
insurmountable antagonism จะเกิ ดจาก
กลไกใดก็ตาม ในทางทฤษฎี ผลดังกลาวนา
จะก อ เกิ ด ป ระโยชน โดยทํ าให การกั้ น
receptors ยังคงเกิดไดอยางตอเนื่อง แมวา
ระดั บ ของ endogenous ligand (ซึ่ ง ในที่ นี้
หมายถึ ง angiotensin II) จะเพิ่ ม ระดั บ ขึ้ น
หรือแมแตในชวงที่ผูปวยลืมรับประทานยา
บางมื้ อ อย า งไรก็ ต าม ประโยชน ใ นทาง
ทฤษฎีดังกลาวจะสงผลดีตอการนํามาใชใน
ท างเวช ป ฏิ บั ติ ห รื อ ไม นั้ น ยั งค งต อง
พิจารณากันตอไป
ARBs ยั บ ยั้ ง biological effects
ของ angiotensin II ทั้ ง ในหลอดทดลอง
และในสั ต ว ท ดลอง (in vitro และ in vivo)
ซึ่ งฤทธิ์ดั งกล าวของ angiotensin II ได แ ก
ฤทธิ์ที่ สัม พั น ธกั บ (1) การหดตั วของกลาม
เนื้ อเรียบรอบหลอดเลือด, (2) rapid pressor
response, (3) slow pressor response, (4)
การกระหายน้ํ า, (5) การหลั่ ง vasopressin,
(6) ก า ร ห ลั่ ง aldosterone, (7) ก า ร ห ลั่ ง
catecholamines จากต อมหมวกไต, (8) การ
ส ง เสริ ม noradrenergic neurotransmission,
(9) ก ารเพิ่ ม sympathetic tone, (10) ก าร
เปลี่ ยนแปลงต อการทํ าหน าที่ ของไต, (11)
การหนาตัวและเพิ่มจํานวนของเซลล
ความแตกต า งระหว า ง ARBs
และ ACEIs
แม ว า ยาทั้ ง สองกลุ ม มี ผ ลยั บ ยั้ ง
RAS แต ARBs ก็ มี ค วามแตกต า งจาก
ACEIs หลายประการดังนี้
1. ARBs ยั บ ยั้ ง การกระตุ น AT1
receptors ด วย ป ระสิ ท ธิ ภ าพ ที่ สู งก ว า
ACEIs
เนื่ อ งจาก ACEIs ยั บ ยั้ ง การสร า ง
angiotensin II ที่ สั ม พั น ธ กั บ การทํ าหน า ที่
ของ ACE เท านั้ น แต ไม มี ผ ลต อ การสราง
จาก pathways อื่ น ที่ ไ ม สั ม พั น ธ กั บ ACE
(non-ACE angiotensin II-generating
pathways) ทํ า ใ ห angiotensin I ยั ง
สามารถเปลี่ ย นเป น angiotensin II และมี
ผลกระตุ น ต อ AT1 receptors ได (แม ใ น
ภาวะที่มี ACEIs) แตเนื่องจาก ARBs มีผล
กั้ น AT1 receptors โด ย ต ร ง ฤ ท ธิ์ ข อ ง
angiotensin II ต อ AT1 receptors จึ งถู ก
ยั บ ยั้ งได โด ย ไม จํ า เป น ต องคํ านึ งว า
angiotensin II ถูกสรางจาก pathways ใด
2. ARBs มี ผ ล ก ร ะ ตุ น AT2
receptors ทางออมเมื่อเทียบกับ ACEIs
ผลจากการกั้น AT1 receptors ของ
ARBs ทํ า ให ร ะดั บ angiotensin II ในร า ง
กายเพิ่มขึ้นหลายเทาตัว แตเนื่องจาก AT2
receptors ไมถูกกั้นดวย ARBs ยากลุมนี้จึง
มีผลทางออมทําใหเกิดการกระตุนตอ AT2
receptors (ดู หั ว ข อ “Angiotensin
receptors” ป ร ะ ก อ บ ) ก า ร กั้ น AT1
29

14. receptors สั ม พั น ธ กั บ การต า นฤทธิ์ ไม พึ ง
ป ร ะ ส ง ค ข อ ง angiotensin II (เ ช น
vasoconstriction, cellular proliferation,
cardiac hypertrophy, myocardial fibrosis
และลดการหลั่ง aldosterone เปนตน) สวน
การที่ angiotensin II ยั ง สามารถจั บ กั บ
(กระตุน) AT2 receptors เชื่อวานาจะกอให
เกิดผลดีหลายประการ เชน vasodilatation,
antiproliferative effects, ล ด myocardial
collagen synthesis เปนตน)
3. ACEIs มี ผ ล เพิ่ ม ร ะ ดั บ ACE
substrates ซึ่งรวมถึง bradykinin
ดั ง ได ก ล า วมาแล ว ว า ACE เป น
nonspecific enzyme ที่นอกจากจะทําหนา
ที่ เ ป ลี่ ย น angiotensin I ไ ป เ ป น
angiotensin II แ ล ว ยั ง มี ผ ล ส ล า ย
substrates อีกหลายชนิด (เชน bradykinin
และ vasodilator peptides อื่ น ๆ) ให ก ลาย
เป น inactive metabolites ดั ง นั้ น ก ารใช
ACEIs จึงมีผลเพิ่ ม ACE substrates เหลา
นี้ ในขณะที่ ARBs ไมมีผลดังกลาว
ก า ร ที่ ACEIs ทํ า ใ ห ร ะ ดั บ
bradykinin ในรางกายเพิ่ มขึ้ น นํ าไปสู การ
ปลดปล อ ย nitric oxide และ prostacyclin
ซึ่งเปน mediators ที่ทําใหหลอดเลือดขยาย
ตัว (เปนผลดีที่เพิ่มเติมจากการยับยั้ง RAS
ของ ACEIs) แต ใ นขณ ะเดี ย วกั น ระดั บ
bradykinin ที่ เ พิ่ ม ขึ้ น นี้ อาจก อ ให เ กิ ด ผล
ขางเคียง เชน อาการไอ หรือ angioedema
(เป น ผ ล เสี ย ข อ ง ACEIs) ดั งนั้ น ก ารที่
ARBs ไมมีผลเพิ่มระดับ bradykinin ในราง
กาย จึงทําใหยากลุมนี้เกิดผลขางเคียง (ซึ่ง
ได แ ก อาการไอ และ angioedema) น อ ย
กว า ACEIs แต ถึ งกระนั้ น ก็ ข าดผลดี จ าก
ฤทธิ์ขยายหลอดเลือดของ bradykinin ดวย
อยางไรก็ตาม ขอบงพรองดังกลาวอาจทด
แทนไดดวยการที่ยานี้สงผลทางออมที่ทําให
เกิ ด การกระตุ น AT2 receptors ดั ง กล า ว
แลว
อย า งไรก็ ต าม ยั ง คงต อ งรอการ
พิสูจนและศึกษากันตอไปวา ความแตกตาง
เหลานี้จะสงผลตอประสิทธิผลในทางคลินิก
ของยาทั้ ง สองกลุ ม หรื อ ไม แต จ วบจนถึ ง
ป จ จุ บั น ยั ง ไม มี ห ลั ก ฐานใดๆ ที่ แ สดงว า
ARBs หรือ ACEIs มีประสิทธิผลการรักษา
ที่เหนือกวากันและกัน เพียงแต ARBs กอ
ให เ กิ ด อาการไอ และ angioedema น อ ย
กว า ACEIs เท า นั้ น อย า งไรก็ ต าม เนื่ อ ง
ดวย ARBs ยังมีราคาแพง ดังนั้นการใชยา
กลุมนี้จึงตองพิจารณาถึง cost-effectiveness
รวมดวย
Pharmacokinetics
คุ ณ สมบั ติ ท าง pharmacokinetics
ของ ARBs บางชนิด แสดงไวในตารางที่ 5
ทั้งนี้ จะเห็นไดวายาบางประเภทมีฤทธิ์กั้น
AT1 receptors ได ด ว ยตั ว ของมั น เอง แต
บ างช นิ ด มี ก ารเป ลี่ ย น ไป เป น active
metabolite กอน ยกตัวอยางเชน olmesartan medoxomil ซึ่ ง อยู ในรูป prodrug ที่ ไม
มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา แตยาในรูปดังกลาว
สามารถถูกดูดซึมจากทางเดิ นอาหารได ดี
หลังจากเขาสูรางกายแลว ยาจึงถูกเปลี่ยน
แปลงเป น active drug (olmesartan) ที่ มี
ฤทธิ์ ท างเภสั ช วิ ท ยาต อ ไป ส ว นกรณี ข อง
losartan นั้ น ทั้ ง parent compound และ
metabolite (EXP3174) ลวนสามารถกั้น AT1
receptors ได
ARBs ทุ ก ชนิ ด สามารถให ท างรั บ
ประทาน และโดยทั่ วไปสามารถส งผลต อ
hemodynamics ไดยาวนาน จึงสามารถรับ
ประทานยาวันละครั้งได
ประโยชนทางคลินิก
ยากลุ ม ARBs มี ป ระโยชน ท าง
คลิ นิ ก และข อ บ ง ชี้ ที่ ค ล า ยคลึ ง กั บ ยากลุ ม
ACEIs ก ล าว คื อ ส าม ารถ นํ าม าใช ใน
hypertension, congestive heart failure,
post-myocardial infarction แ ล ะ diabetic
nephropathy ซึ่ งรายละเอี ย ดเกี่ ย วกั บ การ
ศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของ ไดสรุปไวในตา
รางที่ 6 อยางไรก็ตาม จวบจนถึงปจจุบันยัง
ไม มี ห ลัก ฐานที่ แ สดงวา ARBs มี ป ระสิท ธิ
ผลที่ เ หนื อ กว า ACEIs (ดู ก ารศึ ก ษาที่ ชื่ อ
ELITE II, RESOLVD, OPTIMAAL, VALIANT
ประกอบ)
30

15. ตารางที่ 5 Pharmacokinetic parameters ของ ARBs (ดัดแปลงจาก Weber MA.8 และ Gardner SF,
Franks AM.3)
การปรับ
Half-life เวลาที่ถึงความ การปรับ
Active
ขนาดใน
ยา
Absolute
(ชั่วโมง) เขมขนสูงสุด ขนาดเมื่อ hepatic
metabolite
bioavailaCLcr<30%
(ชั่วโมง)
failure
bility (%)
Losartan
33
EXP31741
2
1 (losartan), ไมจําเปน ลดขนาด
3-4 (EXP3174)
ลง 50%
Valsartan
25
ไมมี
6
2-4
ตองระวัง ตองระวัง
Irbesartan
60-80
ไมมี
11-15
1.5-4
ตองระวัง ไมจําเปน
Candesartan
15
Candesartan
9-13
3-4
ตองระวัง ไมจําเปน
Cilexetil
(CV15959)
Telmisartan
42
ไมมี
24
0.5-1
ไมจําเปน ตองระวัง
Olmesartan
26
Olmesartan
12-15
2
ไมจําเปน ไมจําเปน
medoxomil
(RNH-6270)
1
Half-life = 6-9 ชั่วโมง
CLcr หมายถึง creatinine clearance
ตาราง 6 การศึกษาทางคลินิกที่สําคัญของยากลุม ARBs [ดัดแปลงจาก Weber MA.3 และ Epstein BJ,
Gums JG. 2]
ชื่อการศึกษา
การรักษา
Primary end points
ผลการศึกษา
(โรค/ภาวะ)
Losartan เทียบกับ ผลรวมของ ”การตายจาก กลุม losartan มี primary
LIFE
โรคหัวใจและหลอดเลือด endpoint ลดลงอยางมีนัย
(hypertension ที่ atenolol
+ strokes + myocardial สําคัญ 13 %, stroke ลดลง
ECG แสดง LVH)
25% และ new-onset
infarctions”
diabetes ลดลง 25%
ไมมีความแตกตางกันอยางมี
Valsartan เทียบกับ ผลรวมของ ”อัตราตาย
VALUE
และอัตราเจ็บปวยจากโรค นัยสําคัญ
(hypertension ที่มี amlodipine
หัวใจ”
ความเสี่ยงสูงตอ
โรคหัวใจและหลอด
เลือด)
Primary = ไมมีความแตกตาง
ELITE (CHF)
Losartan เทียบกับ การทํางานของไต
captopril
(secondary endpoint = อยางมีนัยสําคัญ, secondary
= อัตราตายลดลง 46% ใน
อัตราตาย)
กลุม losartan1
ELITE II (CHF)
Losartan เทียบกับ อัตราตาย
ไมมีความแตกตางอยางมีนัย
captopril
สําคัญ
ความสามารถในการออก กลุม candesartan และกลุม
RESOLVD (CHF) Candesartan
enalapril มีผลตอการสามารถ
เทียบกับ enalapril กําลังกาย, ejection
fraction, และ New York ในการออกําลังกาย และ
เทียบกับ
Heart Association class ventricular function ไมแตก
candesartan +
ตางกัน แตการใชยารวมกัน
enalapril
ทําให ejection fraction เพิ่ม
ขึ้น และลด ventricular
volumes เมื่อเปรียบเทียบกับ
การใชยาเพียงชนิดเดียว
1
เมื่อทําการศึกษาซ้ําใน ELITE II โดยใชกลุมตัวอยางขนาดใหญขึ้น พบวาทั้งสองกลุมมีอัตราตายไมแตก
ตางกัน
31

16. ตาราง 6 (ตอ) การศึกษาทางคลินิกที่สําคัญของยากลุม ARBs [ดัดแปลงจาก Weber MA.3 และ Epstein BJ,
Gums JG. 2]
ชื่อการศึกษา
การรักษา
Primary end points
ผลการศึกษา
(โรค/ภาวะ)
ทั้งสองกลุมมีอัตราตายไมแตก
ValHeFT (CHF)
Valsartan เทียบกับ อัตราตาย, ผลรวมของ
placebo (ยามาตร ”อัตราตาย+ อัตราเจ็บปวย” ตางกัน, แตกลุม valsartan มี
ผลรวมของอัตราตายและอัตรา
ฐานที่ใชใน CHF)
เจ็บปวย ตลอดจนอัตราการเขา
รับการรักษาตัวในโรงพยาบาล
ต่ํากวาอยางมีนัยสําคัญ
OPTIMAAL (post- Losartan เทียบกับ อัตราตายจากทุกสาเหตุ
ทั้งสองกลุมไมมีความแตกตาง
MI)
captopril
กันอยางมีนัยสําคัญ
ทั้งสามกลุมมี อัตราตายจากทุก
VALIANT (postCaptopril เทียบกับ อัตราตายจากทุกสาเหตุ
สาเหตุ ตลอดจนผลรวมของ
MI)
Valsartan เทียบกับ
”การตายจากโรคหัวใจและ
captopril +
หลอดเลือด + recurrent MI +
valsartan
การเขารับการรักษาตัวในโรง
พยาบาลเนื่องจาก heart
failure” ไมแตกตางกัน แตกลุม
ที่ไดรับยารวมกันเกิดผลขาง
เคียงมากกวา
RENAAL (diabetic Losartan เทียบกับ ผลรวมของ ”การที่ serum กลุม losartan เกิด primary
creatinine เพิ่มจากเดิม 2 endpoint ต่ํากวาอยางมีนัย
nephropathy)
placebo (ยาลด
สําคัญ
ความดันเลือดชนิด เทา + end-stage renal
failure + การตายจากทุก
ดั้งเดิม)
สาเหตุ”
Irbesartan เทียบกับ ผลรวมของ ”การที่ serum กลุม irbesartan เกิด primary
IDNT (diabetic
creatinine เพิ่มจากเดิม 2 endpoint ต่ํากวากลุม placebo
nephropathy รวม amlodipine เทียบ
และ amlodipine อยางมีนัย
กับ hypertension) กับ placebo (ยาลด เทา + end-stage renal
ความดันเลือดชนิด failure + การตายจากทุก สําคัญ
สาเหตุ”
ดั้งเดิม)
Nephropathy
กลุมที่ไดรับยาขนาด 300 mg
Irbesartan (150
IRMA 2 (type 2
เกิด nephropathy ต่ํากวากลุม
mg) เทียบกับ
diabetes ที่มี
ที่ไดรับยาขนาด 150 mg แมวา
microalbuminuria) irbesartan (300
ทั้งสองขนาดมีผลลดความดัน
mg) เทียบกับ
เลือดไดใกลเคียงกัน
placebo
LVH, left ventricular hypertrophy; CHF, congestive heart failure; MI, myocardial infarction.
ELITE, Evaluation of Losartan in the Elderly; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; IRMA 2,
Irbesartan Microalbuminuria Type 2; LIFE, Losartan Intervention for Endpoint Reduction in
Hypertension; OPTIMAAL, Optimal Therapy In Myocardial Infarction with the Angiotensin II
Antagonist Losartan; RENAAL, Reduction of Endpoints in NIDDM With the Angiotensin II Antagonist
Losartan; RESOLVD, Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction;
ValHeFT, Valsartan in Heart Failure Trial; VALIANT, Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial;
VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation.
ผลขางเคียง
อุบัติการณการหยุดใช ARBs เนื่อง
จากอาการไม พึ งประสงค นั้ น ไม แ ตกต า ง
จากการใช placebo อนึ่ ง ยากลุ ม นี้ มี ข อ
แตกต างจาก ACEIs คื อ ก อ ให เกิ ด อาการ
ไอ และ angioedema ไดนอยกวา อยางไร
ก็ตาม ARBs ยังมีผลขางเคียงบางประการ
ที่ ค ลายคลึงกั บ ACEIs กลาวคือ อาจมี ผ ล
32

17. เสียตอทารกในครรภ ดังนั้นจึงไมแนะนําให
ใช ย ากลุ ม นี้ ใ นหญิ ง ตั้ ง ครรภ หรื อ หากจํ า
เปนตองใชก็ควรหยุดยากอนไตรมาสที่สอง
ของการตั้งครรภ
ควรใช ย ากลุ ม ARBs ด ว ยความ
ระมัดระวังอยางสูงในผูปวยที่ความดันเลือด
และการทํางานของไตขึ้นอยูกับ RAS อยาง
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
มาก ซึ่งการใชยาในผูปวยกลุมดังกลาวอาจ
ทําใหเกิด hypotension, ปสสาวะออกนอย
(oliguria), progressive azotemia ห รื อ
acute renal failure ไ ด น อ ก จ า ก นี้ ย า
กลุมนี้ยังอาจกอใหเกิด hyperkalemia ในผู
ปวยที่มีโรคไต หรือเมื่อไดรับยารวมกับ K+sparing drugs
บรรณานุกรม
Benowitz NL. Antihypertensive agents. In: Katzung BG, editor. Basic & clinical
pharmacology. 8th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.155-80.
Epstein BJ, Gums JG. Angiotensin receptor blockers versus ACE inhibitors:
prevention of death and myocardial infarction in high-risk populations. Ann
Pharmacother 2005;39(3):470-80.
Gardner SF, Franks AM. Olmesartan medoxomil: the seventh angiotensin receptor
antagonist. Ann Pharmacother 2003;37(1):99-105.
Jackson EK. Renin and angiotensin. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG,
editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed.
New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.809-42.
Levy BI. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in
cardiovascular disease? Implications for therapeutic blockade of the reninangiotensin system. Circulation 2004;109(1):8-13.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM. The circulation. In: Rang HP, Dale MM, Ritter JM,
editors. Pharmacology. 3rd ed. London: Churchill Livingstone; 1995. p.301-322.
Siragy HM. The role of the AT2 receptor in hypertension. Am J Hypertens
2000;13:62-7.
Weber MA. The angiotensin II receptor blockers: opportunities across the
spectrum of cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2002;3(4):183-91.
33