Se han sugerido múltiples biomarcadores genéticos y moleculares para la detección de diferentes enfermedades, aunque la mayoría de ellos no tienen la sensibilidad y/o especificidad requeridas, siendo un reto su validación

1. MC, Mg. Sandro Casavilca Zambrano
Doctorando en Neurociencias UNMSM
Profesor Auxiliar de la Facultad de Medicina UNMSM
Patólogo Oncólogo. Jefe de la Unidad Funcional de Patología
Quirúrgica y Banco de Tejidos Tumorales
Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas

2. GENERALIDADES
… ¿Qué es el cáncer?
… ¿Cómo se detecta y
diagnostica el cáncer?
… ¿Cuál es la causa del
cáncer?
… ¿Cuál es la relación entre los
genes y el cáncer?
… ¿Cómo se previene el
cáncer?

3. GENERALIDADES
El término "cáncer" se refiere a
un grupo de enfermedades en
las cuales las células crecen y
se diseminan libremente por el
cuerpo.

5. Etiología del cáncer
Mecanismos como el sistema inmune
reconoce el tumor
Entender los mecanismos de evasión del
tumor
Aprender como manipular el sistema
inmune para atacar el tumor:
Inmunoterapia

6. Tumor
 Las células continuan su
replicación, fallando la
diferenciación a células
especializadas, tornandose
inmortales
1. Maligno: Tumor que crece
indefinidamente y se disemina
(metástasis) también
denominado cáncer: Es
potencialmente mortal
2. Benigno: Tumor que no es capaz
de metastatizar: No es mortal
Músculo, nervio, hueso, sangre

7. Tiposdecáncer
Carcinoma: Se origina del epitelio, como las glándulas,
mama, piel y epitelio de revestimiento urogenital, digestivo y
del sistema respiratorio (89.3% de todos los cánceres)
Sarcoma: Tumores sólidos del músculo, hueso o cartílago ,
que se originan del mesodermo embrionario (1.9% de todos
los cánceres)
Leucemia: Enfermedad de la médula ósea causante de
excesiva producción de leucocitos (3.4% de todos los
cánceres)
Linfoma, Mieloma: Enfermedad de los ganglios
linfáticos y el bazo que causa excesiva producción de
linfocitos (5.4% de los cánceres)

8. Etiologíadelcáncer
1. Factores genéticos: Mutación,
traslocación, amplificación
2. Factores ambientales: UV, químicos,
infecciones virales
 Conversión de proto-oncogenes
(potencial para la transformación celular)
a oncogenes (transformación célular)
 Alteración en genes supresores tumorales

9. Crecimientocelular
Control del crecimiento
célular
Promotores de
crecimiento
Proto-oncogenes
Restringen el crecimiento
Genes supresores
tumorales

10. Basesmolecularesdelcáncer
Proliferación celular
descontrolada
Conversión de proto oncogenes a
oncogenes:
• Amplificación de CerbB2 en
cáncer de mama
• Mutación puntual de c-ras en
cáncer de riñon y vejiga
• Translocación de cromosoma de
c-myc en Linfoma de Burkitt
Alteración de genes supresores
tumorales
• Mutación de P53 en cáncer de
prostata y falla en detener el ciclo
célular o apoptosis de células
tumorales
• Mutación de Rb : Falla en prevenir
mitosis

11.  A) Aumento de producción de un factor de
crecimiento segregado.
 B) Aumento de la expresión de receptores de
factores de crecimiento.
 C) Mutación en un gen de proteína transductora
(Proteina G). Llevan información (p. ej., el enlace con
agonistas) desde el receptor hasta una o más proteínas efectoras.
 D) Producción de un gen de transcripción mutante.
La transcripción del ADN también podría llamarse
síntesis del ARN mensajero
 E) Superproducción de un factor que previene la
muerte celular.

12. 1.Desdiferenciaci
ón y anaplasia.
2. Velocidad de
crecimiento.
3. Invasión local.
4. Metástasis.

13. Invasión Local
Diseminación Linfática
Diseminación vascular
Diseminación
transcelomica

16. EvidenciadeInmunidadyTumor
Regresión espontanea: Melanoma, linfoma
Regresión de metástasis después de remover el tumor
primario: Metástasis pulmonares de carcinoma renal
Infiltración del tumor por linfocitos y macrofagos:
Melanoma y cáncer de mama
Proliferación de linfocitos en ganglios linfáticos de
drenaje
Alta incidencia de cáncer en inmunosupresión e
inmunodeficiencia (SIDA, neonatos), envejecimiento, etc.

17. Tumoreinmunología
Inmunovigilancia contra el cáncer:
El sistema inmune puede reconocer y
destruir el nacimiento de células
transformadas
Inmunoedición del cáncer:
El sistema inmune elimina células
tumorales y también induce cambios en el
tumor , resultando en recurrencia y
evasión celular (cambios epigenéticos o
selección Darwiniana)

18. Tumoreinmunología
Las tres E de la inmunoedición describen el rol del sistema inmune en protegernos contra
el desarrollo tumoral y promover el crecimiento del tumor
Equilibrium EscapeElimination
• Effective antigen
processing/presentation
• Effective activation and
function of effector cells
• Tumors may avoid elimination
by the immune system
through outgrowth tumor cells
that can suppress, disrupt, or
“escape” the immune system
• Genetic instability
• Tumor heterogeneity
• Immune selection
Cancer Immunosurveillance Cancer Dormancy Cancer Progression
NK=natural killer; Treg=regulatory T cell.
Vesely MD et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235-271.
Normal Cells
Tumor Cells
CD8+
T cell
CD4+ T cell
NK cell
Treg

19. Reconocimientodeltumorporel
sistemainmune
Los anticuerpos reconocen antígenos intactos, como las
células T reconocen antígenos procesados asociados con
MHC

20. Slide8
Presented By Sunil Badve at 2014 ASCO Annual Meeting

21. CélulascitotóxicasTantígeno
específicas
MHCIpeptide Apoptosis
T cell receptor (TCR)
CD8 Tumor
IFN-g
Granzyme B

22. Al menos alguno de los
mecanismos de la
oncogénesis involucra la
alteración estructural de
genes implicados en
diferenciación y/o
proliferación. Esto daría lugar
a la aparición de proteínas
alteradas que funcionarían
como verdaderos antígenos.
En general los antígenos
tumorales se pueden dividir
en: Antígenos específicos
tumorales y Antígenos
asociados a tumores

23. Son antígenos que solo aparecen en tumores y por
tanto son exclusivos para estas células. Presentan
como el que son de cada tumor, ya que
generalmente se asocian a mutaciones. En general,
se trata de proteínas citosólicas con alteraciones
estructurales. La mayoría de estos antígenos solo
se han encontrado en modelos murinos de
tumores inducidos por carcinógenos, y son escasos
los definidos en tumores humanos.

24. Se trata de componentes celulares sobreexpresados o
expresados de forma aberrante. Dentro de estos antígenos
se incluyen:
1. Antígenos de origen viral. Es conocido que un grupo
importante de tumores como el papiloma humano
presentan una fuerte asociación con virus y expresan una
serie de productos virales. En algunos casos se ha podido
demostrar la existencia tanto de anticuerpos como de
linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos
antígenos son siempre específicos del tipo de virus inductor
del tumor, independientemente del tipo de célula o tejido
en donde se desarrolla el tumor.

25. 2. Antígenos procedentes de reactivación de
genes embrionarios. Son antígenos producidos
normalmente por células embrionarias o fetales y
que por lo tanto no son expresados por las células
de individuos adultos. Sin embargo, estos
antígenos pueden ser expresados por células
cancerosas en el adulto, quizá por desrepresión del
gen regulador de su síntesis. Entre ellos se
encuentran el antígeno carcinoembrionario y la a-
fetoproteína.

26. 3. Proteínas oncogénicas .Las mutaciones
celulares que conducen a la aparición de un tumor
tienen lugar en tres tipos de genes: proto-
oncogenes, genes supresores de tumores, y genes
reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o
bien ser expresados de forma anómala dando lugar
a un producto modificado que pueden constituir
antígenos específicos de tumor.

27. 4. Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas
de superficie de las neoplasias de células B, así
como el idiotipo del TCR en los linfomas T. A ambos
se consideran antígenos específicos de tumor
frente a los cuales es posible el desarrollo de una
estrategia de inmunoterapia

29. CD8 CD8
INEN

30. La aparición de un tumor implica que las células
neoplásicas son capaces de crecer a pesar de los
mecanismos de control inmunológico. Por ello se
ha postulado que las células tumorales podrían
utilizar diferentes mecanismos para evitar el
reconocimiento y destrucción del sistema inmune.
Entre ellos destacan:

31.  1. Ignorancia de los antígenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antígenos
tumorales no son presentados al sistema inmune y en consecuencia éste no
responde. Esto puede ocurrir en tumores cuyos antígenos no llegan a los ganglios
linfáticos, son endocitados o el tumor se encuentra en lugares donde no llega el
sistema inmune, como es el caso del cerebro y ojos.
 2. Baja inmunogenicidad. Un descenso de las moléculas HLA de la membrana
celular puede hacer que el reconocimiento inmunológico por linfocitos CD8 de
las células tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta
inmune eficaz. Por este motivo el estudio de las moléculas HLA en el tumor es
importante en el pronostico de los tumores. También es importante considerar
la falta de moléculas de adhesión intercelular en las células tumorales.
 3. Supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor. Las células
tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la
respuesta inmune, entre los que se pueden considerar complejos Ag-Ac
preformados y TGF-a ó Il-10 que como es sabido ejercen una potente acción
inmuno inhibidora.
 4. Inducción de tolerancia por parte del tumor. Esto puede ocurrir en tumores
que carecen de ciertas moléculas de coestimulación (por ejemplo CD28/B7) o por
la inducción de células de tipo supresor.
 5. Sobreexpresión de FASL por las células tumorales (CD95 y su ligando). En
este caso se induce apoptosis y muerte de las células del sistema inmune que
acuden al tumor bloqueando así su acción protectora.

32. El entendimiento amplio de los
mecanismos de desarrollo y progresión
tumoral y como el tumor evade la respuesta
inmune natural del huésped puede revelar
información importante sobre la respuesta
inmune del paciente y su relevancia en el
manejo y curso clínico

33. El diagnóstico precoz de tumores es de especial
importancia y en ello puede contribuir la inmunología.
Estudio de los productos específicos de tumor
Muchas de las sustancias específicas de tumores son
liberadas por los mismos y se encuentran en sangre, en
donde pueden ser identificadas y medidas incluso desde
fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Las sustancias
comúnmente utilizadas en este sentido son: el Antígeno
Prostático Específico (PSA), antígeno carcino-embrionario
(CEA), (a-feto-proteína) y otros

34. Los marcadores tumorales son sustancias que se encuentran en
el cuerpo que pueden detectarse en una persona con cáncer
Un marcador tumoral clásico se conforma de una proteína que
puede estar presente en niveles elevados en la sangre ante la
existencia de cierto tipo de cáncer, pero no todos los
marcadores tumorales se manifiestan así
Algunos se encuentren en la orina u otros fluidos corporales,
mientras que otros pueden estar presentes en los tumores y
otros tejidos
Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o ser
producidos por el cuerpo en respuesta al cáncer, entre otras
afecciones
La mayoría de los marcadores tumorales son proteínas, pero
algunos más recientes consisten de genes u otras sustancias

35. Es una glicoproteína producida exclusivamente
por la glándula prostática (epitelio alveolar y
ductal)
Cuya función es la licuefacción del coágulo
seminal.
LA IMPORTANCIA DEL ANTÍGENO PROSTÁTICO ES LA DE
SERVIR COMO MARCADOR TUMORAL PARA LA
DETECCIÓN TEMPRANA DE CÁNCER DE PRÓSTATA O
PARA EL SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA.

36.  Todas las enfermedades prostáticas pueden elevar los
niveles de PSA, incluyendo:
 Hipertrofia prostática
 Nefritis
 Uretritis
 Cistitis
 Prostatitis
 Vesiculitis seminal
 Orquitis
 Varicocele
 Hidrocele extenso
 Epididimitis
 Litiasis Renal
 Cirugías, (herniorrafias,
vasectomía, etc.)
 Antecedente de Biopsia
prostática
 Otras alteraciones
 Cáncer de próstata

37.  Actividad sexual
 Eyaculación puede causar una elevación transitoria
menor de 1 ng/ml
 Estimulación rectal
 Ecografías trans-rectales
 Constipación intestinal o diarrea importantes
 Grandes hemorroides
 Tacto rectal

38. Es importante
anotar que no
toda elevación de
antígeno
prostático es igual
a cáncer de
próstata
Una persona
puede tener
niveles normales
de antígeno
prostático y tener
cáncer de
próstata.

39. La determinación de PSA se puede utilizar de
varias formas
Cribaje o Diagnóstico
Para vigilar su evolución

40. El valor utilizado con mayor frecuencia como el límite alto de
la normalidad es 4 ng/mL
Con este valor la sensibilidad y especificidad del método varia
según la edad y los factores de riesgo como raza negra e
historia familiar de cáncer de próstata.

41. Se ha determinado que en hombres con
examen rectal normal y de acuerdo a los niveles
de PSA, la probabilidad de presentar cáncer es
de:

42. Monitorear la respuesta al tratamiento
Qx o Rx
La presencia de niveles de PSA mas de 0,2ng/ml
después de un tiempo razonable pos-
prostactectomia se considera como evidencia
de persistencia o recaída de la enfermedad
sistémica o local

43.  Preparación
 Ayuno previo de 12 horas
 Abstinencia sexual una semana antes de la toma de la muestra
 Evitar con una semana de anticipación el tacto rectal y la ecografía transrectal
 Evitar el estreñimiento o diarrea

44. Siempre se debe discutir con el paciente con respecto a los riesgos y
beneficios de la prueba, que incluya los siguientes puntos:
1. Posibilidad de que el cáncer de próstata sea diagnosticado
2. Posibilidad de resultados falsos positivos y negativos
3. Ansiedad relacionada con una prueba positiva
4. Tener en cuenta que no existe evidencia que avale que el screening
reduce el riesgo de muerte por cáncer de próstata.

45. Marcadores tumorales testiculares
a) La alfa-fetoproteína
b) La beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG)
c) La lactato-deshidrogenasa (LDH)

46. ALFA-FETOPROTEÍNA
Glicoproteína de
origen fetal
sintetizada saco vitelino, hígado y
el intestino del feto
↑ concentración en el líquido amniótico y el suero fetal
El límite superior de la normalidad en adultos es de 10 ug/L
Adulto algunos procesos
benignos
↑AFP sérica
• Embarazo
• Hepatopatías en las que se
producen regeneración hepática
La vida media sérica es de 5-7 días

47. En los tumores germinales no seminomatosos, en el 80-90% puede ↑ uno o los dos
marcadores oncofetales (AFP y b-HCG) → su cuantificación tendrá significación
pronóstica
Su determinación precirugía es obligatoria, siendo su detección compatible con
tumor germinal no seminomatoso
Siendo negativo en el seminoma puro y otras tumoraciones testiculares no
germinales como el tumor de Leydig, el tumor de células de Sertoli, el linfoma, etc…

48. El papel como marcador de extensión tumoral ha disminuido → técnicas de dx imagen
Útil en pacientes que tras la orquiectomía siguen con la AFP ↑ y con el resto de
exploraciones (–) nos indica la presencia de enfermedad subclínica
AFP tras la orquiectomía es obligatoria ya que pasados 7 días de ésta, su nivel sérico
debe ser indetectable, de lo contrario se considerará que el paciente tiene un tumor
residual
↓ supone reducción tumoral, su desaparición puede suponer la curación
↑ sérica de AFP será = de progresión tumoral o de recidiva si previamente se
encontraba negativa

49. Hormona Glicoproteica
de estructura cuaternaria
BETA-GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA (Β-HCG)
Producida por la placenta, ↑embarazo, vida media en suero 18-36 h. El límite superior de la
normalidad para la HCG 0 – 5MUI/L
2 subunidades diferentes
α
β
↑ en procesos oncológicos
Son escasos los procesos
productores de β-hcg
Cirrosis hepática
Ulcus gastroduodenal
Enfermedad inflamatoria gastrointestinal
Adicción a la marihuana
carcinoma vejiga, páncreas, pulmón, mama y gástrico

50. β-HCG está producida por el sincitiotrofoblasto gigante multinucleado, presente en el
coriocarcinoma
Debido a la presencia ocasional
de sincitiotrofoblasto en éstos
La β-HCG también es producida por los
tumores germinales seminomatosos
15% de los seminomas puros
pueden producir b-HCG

51. Los tumores germinales no seminomatosos →↑ β-HCG en el 80-90%
Determinación es obligatoria antes y después de la orquiectomía
• Antes de la misma su valor es pronóstico (en función del valor sérico) y dx del tumor testicular,
aunque no permite diferenciar entre tumor germinal seminomatoso o no seminomatoso.
Tras la orquiectomía → determinar su nivel sérico para evaluar la desaparición total o su persistencia
Por tanto, tiene repercusiones en la actitud terapéutica a seguir, debiendo recibir tratamiento aquel
paciente con marcadores tumorales detectables postorquiectomía, aunque sean éstos los únicos
indicadores de enfermedad tumoral
Al igual que sucedía con la AFP, cuando está elevada la β-HCG tras la orquiectomía, es un marcador
muy fidedigno de respuesta al tratamiento que apliquemos pudiendo indicar la curación de la
enfermedad, recidiva y/o progresión de la misma

52. • .
LACTATO-DESHIDROGENASA (LDH)
Enzima consistente en cinco isoformas (cada una de ellas con cuatro subunidades).
Es la hallada en los tumores germinales de testículoIsoenzima LDH-I
Es una enzima celular que se ha utilizado durante muchos años como marcadores de
tumores testiculares, “tumores germinales seminomatosos” en los que se encuentra
↑ 70%
Útil como marcador pronóstico → concentración es proporcional al volumen tumoral
• ↑ LDH se asocian con mal pronóstico en los pacientes con un tumor germinal no
seminomatoso
• (–) no excluye la presencia de tumor germinal, y que tras la orquiectomía u otros
ttos posteriores, su normalización no significa necesariamente la ausencia de tumor
• Los valores de referencia son de 240-480UI/L

54. Los biomarcadores en oncología son
básicamente clasificados en tres categorias
Biomarcadores predictivos
(respuesta al tratamiento)
Biomarcadores pronósticos
(supervivencia global)
Biomarcadores diagnósticos
Se han sugerido múltiples biomarcadores
genéticos y moleculares para la detección de
diferentes enfermedades, aunque la mayoría
de ellos no tienen la sensibilidad y/o
especificidad requeridas, siendo un reto su
validación

55. Gracias¡