angioedema, angioedema hereditario,

1. Angioedema hereditario
Asesor: Dra. med. Sandra Nora González Díaz
Dr. David Eugenio Román Cañamar
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
18 de julio de 2018

2. • El término “hinchazón” se utilizó en el antiguo testamento como
expresión de enfermedad.
• Diferentes formas de angioedema: adquirido y hereditario
• Diferentes sustancias vasoactivas
• Se le nombró angioedema hereditario (AEH) por presentarse en
diferentes generaciones de una misma familia
• Se mantiene como una entidad poco conocida por lo tanto,
subdiagnosticada.
• Visitan 4.4 médicos antes de ser diagnosticados
• 65% de los pacientes son mal diagnosticados.
Generalidades
Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 121-139.
Dr. Román
CRAIC Mty

3. • Hipócrates (377-460 a.C.) utilizó el término “edema” para describir
la hinchazón de los órganos
Historia
Quincke
Primera
descripción
de AE
Landerman
Clínica y
diagnóstico
diferencial
Strübing
Edema
angioneurótico
1882 1885 1888 1917 1962 1963 1965 1992 2000 2013
Osler
Primera
descripción
del AEH
Crowder
Autosómico
dominante
Donaldson
& Evans
Alteraciones
bioquímicas
Rosen
C1-INH
Israili & Hall
AE por
medicamento
Bork
AEH
tipo III
2015
Mutaciones
del FXII
Joseph
AEH
estrogénico
Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 121-139.
Dr. Román
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4. • La bradicinina es la responsable de las manifestaciones
clínicas.
• Enfermedad “rara” que se caracteriza por ataques de edema
no pruriginoso a nivel subcutáneo y de la submucosa de los
órganos.
• Causa de cirugías abdominales no necesarias
Introducción
Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 121-139.
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5. WAO/EAACI 2017
• Reacción vascular del tejido subcutáneo o
mucosa/submucosa de órganos, con aumento localizado de la
permeabilidad de vasos sanguíneos resultante en edema.
Definición
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Dr. Román
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6. • Prevalencia estimada 1:50,000
• Más común de lo que se piensa
• De 15,000 – 30,000 visitas a urgencias por año en EUA.
• Inhabilita entre 20 - 100 días por año
Epidemiología
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
Hahn, Janina, et al. "Angioedema: An Interdisciplinary Emergency." Deutsches Ärzteblatt International 114.29-30 (2017): 489.
Frecuencia
Dr. Román
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7. • Autosómica dominante
• El 50% de los hijos presentará la enfermedad
• Alteración en cromosoma 11
• AEH I y II
• > 450 mutaciones diferentes del gen SERPING1 = C1-INH
• 20 - 25% pacientes presenta mutaciones de novo.
• Secuenciación del gen SERPING1 en diagnóstico prenatal
Genética
aMaurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Dr. Román
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8. Se basa en tres mecanismos fisiopatológicos principales:
1. C1-INH
2. Bradicinina
3. Permeabilidad vascular a nivel endotelial
Fisiopatología
Zuraw, Bruce L., and Sandra C. Christiansen. "HAE pathophysiology and underlying mechanisms." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 216-229.
Dr. Román
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9. Niveles
1. C1-INH inactivador suicida
• Consumo de C1-INH por cada
molécula inhibida
2. Inactivación del C1-INH por la
activación de proteasas
3. Transinhibición
• C1-INH mutados inhibe la síntesis
de C1-INH
Fisiopatología
Ramírez-Vargas N, Arablin-Oropeza SE, Mojica-Martínez D, Yamazaki-Nakashimada MA, García-Cruz ML, Terán-Juárez LM, Cortés-Grimaldo RM, et al. Clinical and
immunological features of common variable immunodeficiency in Mexican patients. Allergol Immunopathol (Madr). 2013
Patuzzo G, et al, Autoimmunity and infection in common variable immunodeficiency (CVID), Autoimmun Rev (2016).
Función
1.- C1-INH (superfamilia SERPIN)
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10. 1.- Rol de C1-INH en AEH
• Inhibe C1r, C1s (vía clásica del complemento)
• Inhibe a la plasmina, MASP-1, MASP-2 vía
lectinas del complemeto
Fisiopatología
Activa el
complemento de
manera excesiva
• Inhibe precalicreína en el sistema de contacto
• Sobreactivación del sistema calicreína - bradicinina
• Inhibe el FXII de la coagulación
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
Caccia, Sonia, Chiara Suffritti, and Marco Cicardi. "Pathophysiology of hereditary angioedema." Pediatric allergy, immunology, and pulmonology 27.4 (2014): 159-163.
Dr. Román
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11. 2.- Bradicinina
• Nonapéptido de bajo peso molecular
Fisiopatología
C1-INH
Precalicreína Calicreína Bradicinina
RB2
RB1
HMWK
ECA
NEP
DPPIV
APP
FXII
Angioedema
Metabolitos
inactivos
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
Caccia, Sonia, Chiara Suffritti, and Marco Cicardi. "Pathophysiology of hereditary angioedema." Pediatric allergy, immunology, and pulmonology 27.4 (2014): 159-163.
Dr. Román
CRAIC Mty

12. Fisiopatología
Zuraw,BruceL.,andSandraC.Christiansen."HAEpathophysiologyandunderlying
mechanisms."Clinicalreviewsinallergy&immunology51.2(2016):216-229.
3.- Permeabilidad vascular
A) Fosforilación de
la VE-caderina
B) Contracción de
la actomiosina
Dr. Román
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13. • AEH con deficiencia cuantitativa de C1-INH (tipo I)
• Fenotipo más frecuente (85%)
• Niveles < 50% de C1-INH
• AEH con deficiencia funcional de C1-INH (tipo II)
• Función baja
• Niveles normales o elevados de C1-INH
• AEH con C1-INH normal en nivel y función (tipo III)
• Más frecuente en mujeres (estrógenos)
• Mutación FXII = FXII-AEH
• Causa desconocida = U-AEH
• Nuevas mutaciones en angiopoyetina 1 (ANGPT1) y plasminógeno (PLG)
• Angioedema Adquirido (AAE)
• Deficiencia C1-INH = Enfermedad linfoproliferativa
• Consumo C1q + anticuerpos antiC1-INH = Autoinmune
Clasificación
Giavina-Bianchi,Pedro,etal."BrazilianGuidelinesforHereditaryAngioedemaManagement-2017UpdatePart
1:Definition,ClassificationandDiagnosis."Clinics73(2018).
Maurer,Marcus,etal."TheinternationalWAO/EAACIguidelineforthemanagementofhereditary
angioedema–the2017revisionandupdate."Allergy(2018).
Dr. Román
CRAIC Mty

14. Clasificación
Giavina-Bianchi,Pedro,etal."BrazilianGuidelinesforHereditaryAngioedemaManagement-2017UpdatePart1:
Definition,ClassificationandDiagnosis."Clinics73(2018).
Dr. Román
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15. Manifestaciones clínicas
Grumach, Anete Sevciovic, et al. "An ABC of the Warning Signs of Hereditary Angioedema." International archives of allergy and immunology 174.1 (2017): 1-6.
• Ataques recurrentes
a. Dolor abdominal 85% ataques
b. Edema laríngeo <1% de ataques
• Edema doloroso
• Duración 24 – 72 horas sin tratamiento
• No urticaria
• No prurito
• No mejora con antihistamínicos,
esteroides
Principales sitios afectados
a.
b.
Dr. Román
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16. Manifestaciones clínicas
Grumach, Anete Sevciovic, et al. "An ABC of the Warning Signs of Hereditary Angioedema." International archives of allergy and immunology 174.1 (2017): 1-6.
• 5% asintomáticos
• 25% síntomas esporádicos
• Pródromos
• Irritabilidad
• Debilidad
• Náusea
• Síntomas gripales
• Síntomas atípicos
• Eritema marginatum (niños)
• Cefalea (edema cerebral)
• Retención urinaria
• Pancreatitis
• Desencadenantes
• Trauma mínimo
• Estrés
• Infección
• Estrógenos
• Menstruación
• Embarazo
• Alcohol
• Cambios extremos de temperatura
• Ejercicio
• Medicamentos
Dr. Román
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17. Manifestaciones clínicas
Eritema marginatum
Dr. Román
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18. Frecuencia de manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas
Jung, Jae-Woo, et al. "Clinical Features of Hereditary Angioedema in Korean Patients: A Nationwide Multicenter Study." International archives of allergy and
immunology (2018): 1-8.
Dr. Román
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19. Banderas rojas
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Dr. Román
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20. • Niveles de C4 (tamizaje)
• 2 - 5% normal en período intercrisis
• C1-INH cualitativo y cuantitativo
Laboratorios
C3 innecesario
• Mayor recambio
• C1-INH no actúa directo
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
Dr. Román
CRAIC Mty

21. Antecedentes familiares ausentes en 25% de los pacientes
Diagnóstico
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
AEH deficiencia C1-INH = 1 criterio primario + 1 criterio bioquímico
Dr. Román
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22. Perfil bioquímico AEH-I vs AEH-II
Diagnóstico
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Dr. Román
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23. AEH nC1-INH
1. Angioedema recurrente
2. Niveles y función normal de C1-INH
3. No urticaria
4. Historia de un miembro familia (femenino)
5. Mutación del gen F12
• único estudio diagnóstico de FXII-AEH
Diagnóstico
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
Dr. Román
CRAIC Mty

24. Diagnóstico diferencial
• Angioedema mediado por histamina
• Urticaria, pruriginoso
• Responde a antihistamínicos y esteroides
• Angioedema adquirido por medicamentos con nC1-INH
• IECA’s
• ARA II
• Gliptinas
• AINE
• Angioedema idiopático
Bradicinina
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
Dr. Román
CRAIC Mty

25. Diagnóstico diferencial
• AAE por IECA’s = bradicinina
• Fumadores
• Mujeres
• Afroamericanos
• Cara, cuello, lengua, laringe
• Primer mes de tratamiento
• 25% hasta 10 años de iniciado tratamiento
• AINE: leucotrienos/prostaglandinas (sin urticaria)
C1-INH normal
C4 normal
C1q normal
Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018).
Dr. Román
CRAIC Mty

26. Diagnóstico diferencial
Hahn, Janina, et al. "Angioedema: An Interdisciplinary Emergency." Deutsches Ärzteblatt International 114.29-30 (2017): 489.
Dr. Román
CRAIC Mty

27. Tratamiento
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Profilaxis a
corto plazo
Profilaxis a
largo plazo
Tratamiento
de urgencia
Mecanismo de acción
Inhibidor
RB2
Estrategias de tratamiento
Concentrado
plasmático
C1-INH
Concentrado
recombinante
C1-INH
Aumento
síntesis
C1-INH
Fibrinolíticos
Dr. Román
CRAIC Mty

28. Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912.
Concentrado C1-INH derivado de plasma
• Mecanismo de acción:
• Regula la producción de bradicinina
• Aumento de niveles plasmáticos de C1-INH
• Buena seguridad y tolerabilidad
• No se relacionan con VHB, VHC o VIH
• Uso:
• Tratamiento de urgencia
• Profilaxis a corto plazo
• Profilaxis a largo plazo
Berinert®
Cinryze®
Tratamiento
Dr. Román
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29. Concentrado C1-INH recombinante
• Mecanismo de acción:
• Regula la producción de bradicinina
• Aumenta niveles plasmáticos de C1-INH
• Vida media plasmática: 3 horas
• Buena seguridad y tolerabilidad
• No se relaciona con VHB, VHC o VIH
• Uso:
• Tratamiento de urgencia
• Profilaxis a corto plazo
• Profilaxis a largo plazo
Ruconest®
Tratamiento
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912.
Dr. Román
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30. Inhibidor de la Calicreína / Ecallantide
• Mecanismo de acción:
• Inhibe el desdoblamiento de HWMK
• Inhibe activación del FXII
• Vida media plasmática: 2 horas
• Anafilaxia reportada en 3 - 4% de
pacientes
• Usos:
• Tratamiento de urgencia
• Profilaxis a corto plazo
Kalbitor®
Tratamiento
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912.
Dr. Román
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31. Antagonista del RB2 (Icatibant)
• Mecanismo de acción:
• Antagonista competitivo y selectivo del RB2
• Inhibe unión de bradicinina-RB2
• Vida media plasmática: 1-2 horas
• Reacciones adversas:
• Eritema, dolor, roncha, prurito, náusea,
fiebre, cefalea, dolor abdominal, elevación
transaminasas
• Usos:
• Tratamiento de urgencia
• Profilaxis a corto plazo
• Profilaxis a largo plazo
Firazyr®
Tratamiento
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912.
Dr. Román
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32. Andrógenos atenuados
• Mecanismo de acción:
• Estimula la síntesis hepática del C1-INH
• Vida media plasmática: 1-2 horas
• Efectos adversos:
• Virilización: hirsutismo, irregularidad menstrual, acné
• Aumento de peso
• Cefalea
• Mialgia
• Depresión
• Hiperplasia nodular focal hepática
• Cierre prematuro de metáfisis
Contraindicado en embarazo y lactancia
DanazolTratamiento
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912.
Dr. Román
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33. Plasma Fresco Congelado (PFC)
• Mecanismo de acción:
• Aporte directo de C1-INH
• Usos
• Urgencia
• Profilaxis a corto plazo: 2 - 4 unidades 1 - 6 horas preoperatorias
• Puede agravar AEH porque aporta factores del complemento.
Tratamiento
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912.
Dr. Román
CRAIC Mty

34. Tratamiento prequirúrgico
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
• Objetivo: reducir el riesgo de ataques
• Cirugía
• Procedimiento dental
• Intervención con manipulación aerodigestiva superior
• Edema dentro de las primera 48 horas posteriores
• 50% de ataques a las 10 horas
• 75% de ataques inicia en las primeras 24 horas
• Ataques en extracción dental sin profilaxis = 33%
Dr. Román
CRAIC Mty

35. Profilaxis corto plazo (prequirúrgico)
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Primera elección
• Concentrado plasmático C1-INH = 20 unidades/kg
Segunda línea de tratamiento
• Danazol
• 5 días previo – 3 días posteriores
• Plasma fresco congelado
Dr. Román
CRAIC Mty

36. Profilaxis a largo plazo
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Objetivo: Prevenir o atenuar los ataques en AEH-I y –II.
Primera elección:
• Concentrado plasmático C1-INH.
• 40-60 unidades/kg/ 2 veces por semana SC.
Segunda línea de tratamiento.
• Danazol.
• 100mg/día VO.
Dr. Román
CRAIC Mty

37. Tratamiento en embarazo y lactancia
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
• El embarazo puede agravar, atenuar o no tener efecto sobre la
enfermedad.
• Mayor número de ataques de AEH durante lactancia materna.
• Repetir laboratorios posterior al nacimiento.
• Dilución y paso transplacentario.
• Primera elección ante cualquier situación.
• Concentrado plasmático C1-INH.
Andrógenos contraindicados.
Dr. Román
CRAIC Mty

38. Tratamiento
Altman, Katherine A., and David R. Naimi. "Hereditary angioedema: a brief review of new developments." Current medical research and opinion 30.5 (2014): 923-930.
Dr. Román
CRAIC Mty

39. Tratamiento
Resumen de la selección de medicamentos
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Dr. Román
CRAIC Mty

40. • Búsqueda de complicaciones y/o comorbilidades.
• Biometría hemática completa.
• Química sanguínea.
• Pruebas de función hepática.
• Examen general de orina.
• Ultrasonido hepático.
Seguimiento
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
Cada 6 meses
Dr. Román
CRAIC Mty

41. • Niveles plasmáticos de C4.
• C1-INH cualitativo y cuantitativo.
Tamizaje familiar
Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018).
• Abuelos
• Padres
• Hermanos
• Hijos
• Nietos
Dr. Román
CRAIC Mty

42. Publicaciones CRAIC
• Femenino de 27 años de edad.
• Siete años de evolución con episodios diarios:
• Edema labios.
• Extremidades inferiores.
• Diagnóstico: AEH-II.
• Tratamiento: andrógenos atenuados con incremento progresivo
sin respuesta favorable.
Dr. Román
CRAIC Mty

43. Publicaciones CRAIC
Dr. Román
CRAIC Mty

44. Publicaciones CRAIC
Dr. Román
CRAIC Mty

45. • Inicio 16 mayo 2012.
• Asociación civil
• Educación e investigación.
• Accesibilidad a tratamientos.
• Presidente actual
• Dra. Sandra Nieto Martínez.
• Contacto:
• angioedemahereditario@hotmail.com
• 0155-5684-2989
Asociación Mexicana de Angioedema Hereditario A.C.
Dr. Román
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46. • Aunque no es una patología frecuente, presenta un
impacto importante en la calidad de vida de los pacientes.
• Enfermedad grave: La mitad de los pacientes
experimentarán al menos en una ocasión edema laríngeo.
• Ante la sospecha clínica realizar estudios de tamizaje.
• Aunque existen diversas propuestas terapeúticas,
debemos personalizar el tratamiento.
Conclusiones personales
Dr. Román
CRAIC Mty

47. • Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema
Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and
Diagnosis." Clinics 73 (2018).
• Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from
Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016):
121-139.
• Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the
management of hereditary angioedema–the 2017 revision and
update." Allergy (2018).
• Grumach, Anete Sevciovic, et al. "An ABC of the Warning Signs of Hereditary
Angioedema." International archives of allergy and immunology 174.1 (2017): 1-
6.
• Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger.
"Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5
(2017): 2050313X17713912.
• Hahn, Janina, et al. "Angioedema: An Interdisciplinary Emergency." Deutsches
Ärzteblatt International 114.29-30 (2017): 489.
• Zuraw, Bruce L., and Sandra C. Christiansen. "HAE pathophysiology and
underlying mechanisms." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016):
216-229.
Bibliografía
Dr. Román
CRAIC Mty

48. • Wu, Maddalena Alessandra, et al. "Current treatment options for
hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency." Expert opinion on
pharmacotherapy 17.1 (2016): 27-40.
• Bork, Konrad. "A decade of change: recent developments in
pharmacotherapy of hereditary angioedema (HAE)." Clinical reviews in
allergy & immunology 51.2 (2016): 183-192.
• Magerl, Markus, et al. "Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor:
Update on Evaluation and Treatment." Immunology and Allergy
Clinics 37.3 (2017): 571-584.
• Altman, Katherine A., and David R. Naimi. "Hereditary angioedema: a
brief review of new developments." Current medical research and
opinion 30.5 (2014): 923-930.
• Kaplan, Allen P., and Kusumam Joseph. "Pathogenesis of Hereditary
Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade." Immunology
and Allergy Clinics 37.3 (2017): 513-525
• Caccia, Sonia, Chiara Suffritti, and Marco Cicardi. "Pathophysiology of
hereditary angioedema." Pediatric allergy, immunology, and
pulmonology 27.4 (2014): 159-163.
Bibliografía
Dr. Román
CRAIC Mty