Physiopathologie complexe et souvent intriquée
La reconnaissance du mécanisme prédominant permet
de proposer un traitement adapté?
Eradiquer l’Hp permettrait une amélioration des symptômes
Nouvelles classes thérapeutiques en perspective
Émile Nelligan - poète québécois, pris entre deux solitudes : la poèsie et la...
Dyspepsie fonctionnelle
1. Dyspepsie fonctionnelle DF
Physiopathologie et cadre nosologique
« je ne sais qu'une chose, c'est que je ne sais rien » Socrate
Pr Nawal Kanouni
Hôpital Cheikh Zaid
Université Aboulkassis-Rabat
2. Au moins un des symptômes suivants : centrés sur l’épigastre
Plénitude postprandiale gênante
Satiété précoce
Douleur épigastrique
Brûlure épigastrique
Absence de maladie organique à l’endoscopie
Présents sur les 3 derniers mois et depuis plus de 6 mois
Critères de Rome IV en Mai 2016, DDW
La dyspepsie est définie par les critères de ROME III
3. Sd de dyspepsie postprandiale: SDPP
Post prandial distress syndrome
Plénitude postprandiale gênante:
Après repas de volume normal
Au moins plusieurs fois / semaine
Satiété précoce:
Empêchant de terminer un repas
Au moins plusieurs fois / semaine
Critères en faveur:
Ballonnement épigastrique,
Nausées postprandiales,
Éructations
± Syndrome douloureux épigastrique
Syndrome douloureux épigastrique
Epigastric pain syndrome
Douleurs ou brûlures épigastriques
Au moins 1 fois/semaine
Douleur intermittente
Non diffuse
Localisée à d’autres régions
abdominales ou thoraciques
Non soulagée par la défécation ou gaz
Non biliaire
Critères en faveur:
Brûlure non rétro sternale
Induite ou soulagée par le repas
Peut survenir à jeun
± SDPP
Il faut identifier le symptôme prédominant !
Deux types de dyspepsie fonctionnelle
5. DF seule SII seul13-87%
Overloap DF et syndrome de l’intestin irritable
Wang et al. BMC Gastroenterology 2008
Au cours de l’évolution, transitions fréquentes entre les 2 syndromes
Proximité des cadres nosologiques
6. Overloap DF et syndrome de l’intestin irritable
Wang et al. BMC Gastroenterology 2008
7. Tack J, Demedts I, Dehondt G, et al. Gastroenterology 2002; 122:1738-47
Symptômes plus intenses après une gastroentérite
Début brutal
Symptômes plus marqués
9. Troubles de la motricité
Hypersensibilité Viscerale
interactioncerveau SNE
Génétique, inflammation microbiote...
1950 2016
10. Relaxation fundique insuffisante: 40%
Méta-analyse de 17 cohortes
Pression fundique intraluminale élevée
Évacuation rapide des aliments vers l’antre
Vanheel H et al Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
11. Relaxation fundique insuffisante: 40%
SPECT
Bredenoord AJ, Chial HJ, Camilleri M, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003; 1:264–272.[PubMed: 15017667]
12. Relaxation normale Relaxation anormale
Relation Symptômes et Anomalies de la relaxation fundique
Tack et al. Gastroenterology 2002;122:1738
13. Anomalies de la vidange gastrique
Retard à la vidange gastrique
Gastroparésie
Hypo motricité antrale, Pylorospasme
Anomalies de la phase III du CMM
M. Kusano, et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 26, supplement 3, pp. 75–78, 2011
14. Anomalies de la vidange gastrique et SDPP
Retard à la vidange gastrique
Gastroparésie
Hypo motricité antrale, Pylorospasme
Anomalies de la phase III du CMM
Vidange gastrique accélérée
8 patients
Repas visqueux et gras
Nausées
M. Kusano, et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 26, supplement 3, pp. 75–78, 2011
15. Retard de la VG est associé
SDPP sans douleurs épigastriques sévères
Plénitude postprandiale et vomissements
Femmes, en cas de faible poids,
Forte prévalence du SII
Vidange gastrique normale est associée
Syndrome douleur épigastrique
Sexe masculin
Talley étude négative
Stanghellini V et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11(10):1129-34.
Stanghellini V et al. Am J Gastroenterol 1999;94(8):2080-5.
Sarnelli G, Caenepeel P, Geypens B, Janssens J, Tack J. Am J Gastroenterol 2003;98(4):783-8. 49.
Talley NJ, Verlinden M, Jones M. Am J Gastroenterol 2001;96(5):1422-8
Relation Symptômes et Anomalies de la vidange gastrique
DF seule
PDS: 36%
EPS: 40%
Associés:24%
SII seul
16. Troubles de la motricité
Hypersensibilité Viscerale
interactioncerveau SNE
Génétique, inflammation microbiote...
1950 2016
17. Hypersensibilité à la distension 30-40%
Antrale
Fundique
Hypersensibilité à l’acide 25-50%
Gastrique et duodénale
SGA normale mais clairance duodénale diminuée
Hypersensibilité duodénale aux lipides
Vanheel H et al Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
La dyspepsie une hypersensibilité viscérale accrue!
19. Hypersensibilité gastrique à la distension
Bisschops R, Karamanolis G, Arts J, etal. Gut 2008;57:1495-1503
Lié au repas n=173
Non lié au repas n=45
20. Hypersensibilité gastrique à l’acide
Feinle et al Neurogastroenterol Motil 2002
Oschima et al Aliment Pharmacol Ther 2012
HCl
22. Augmentation des taux de cholecystokinine dans la DF
A jeun et en postprandial vs témoins
Diminue la relaxation fundique et ralentit la vidange gastrique
Diminue la vidange acide duodénale
Augmente la mécanosensibilité à l’acide
interactions avec le centre de la satiété
apparition de satiété précoce et de plénitude gastrique
GLP-1 et du PYY
Ralentissent la vidange gastrique
Augmentent après gastric by-pass
Diminuent la prise alimentaire
Action sur les centres de la satiété
L’hypersensibilité duodénale aux lipides d’origine hormonale?
Pilichiewicz AN, Feltrin KL, Horowitz M, et al. AmJGastroenterol 2008;103: 2613-23
Akila DS, Gut Liver. 2012 Jan; 6(1): 10–20.
23. La ghréline accélère la VG et améliore la dyspepsie
De Block CEM Current Diabetes Review 2006,2:113-30 ; Abell TA NGM 2006; 18:263-83
24. Le duodénum à l’origine de la dyspepsie?
Talley NJ, Walker MM, Aro P, et al.. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1175-1183.
25. Peut être précédée par un tableau de gastro entérite
Biopsies duodénales
Agrégats de lymphocytes T, ↓ des CD4 , ↑ CD8
Présence accrue de macrophages
↑ des éosinophiles
Persistance d’une inflammation locale post GEA?
Mearin F, Perez-Oliveras M, Perello A, et al.. Gastroenterology 2005; 129:98-104.
Dizdar V, Gilja OH, Hausken T. Neurogastroenterol Motil 2007;19:977-82
DF-post infection : Une hypersensibilité viscérale
26. Seuil d’inconfort rectal lors d’une distension
300 ml
200 ml
100 ml
0 ml
Témoins Infectés Infectés
non DF-PI DF-PI
**
Gwee KA et al Gut 1999; 44 : 400-6
DF-post infection : Une hypersensibilité viscérale
27. 50 % des dyspepsies fonctionnelles sont associées à un SII
Anxiété
Prise d’AINS
Age jeune
Post prandial distress syndrome
H. pylori
La dépression et trouble du sommeil,
Célibataire,
Moins de consommation de café
Yu-Jen Fang et al Gut doi:10.1136/gutjnl-2014-308114
Wang et al. BMC Gastroenterology 2008
Le microbiote favoriserait l’inflammation
DF seule
PDS: 36%
EPS: 40%
Associés:24%
SII seul
28. Le microbiote gastrique comprend
130–260 phylotypes:13 phyla
Proteobacteria (hp)
Fermicutes
Bacteroidetes, Actinobacteria and Fusobacteria
Non influencé par la prise d’IPP
Augmenté par le statut H pylori +
Cao L. · Yu J. Gastrountestinal Tumors, 2015;2:14-25
L’estomac n’est pas une cavité stérile
29. Rôle d’helicobacter pylori dans l’hypersensibilité
Biopsies gastriques
Gastrite atrophique antrale sévère
Cag A positif : profil génétique proinflammatoire
Persistance des lymphocytes T
Augmentation des IL2 et diminution des IL10
Réponse immune incomplète mais persistante
Biopsies duodénales
Inflammation duodénale avec ↑ des LIE et hyperéosinophilie
Barbara G., De Giorgio R., Stanghellini V.,Cremon C., Corinaldesi R.: Gut 51,.41 (2002)
Bonaz B and Bernstein C;Gastroenterology 2013;144: 36-49
30. Eradication d’Helicobacter pylori améliore au long cours la DF
NNT 1 patients sur 15 pour une amélioration de la dyspepsie
Harvey et al APT 2010;32:394
Nombre de patients consultant pour dyspepsie Suivi sur 7 ans après éradication
31. Cryan JF & Dinan TG. Nature Rev Neurosci 2012; 13: 701-712
Le microbiote dans la modulation sensitivomotrice
Inflammation
Infectieuse ou immune
Afférences
neurohormonales
Plasticité centrale
Humeur, mémoire, émotion
R dopaminergique, sérotoninérgique
Efférences
neurohormonales
Modulation
Motricité, sensibilité
sécrétion
Stress
32. Hypersensibilité viscérale: un phénomène diffus
UKASZ DOBREK and PIOTR J. THOR Acta Poloniae Pharmaceutica n Drug Research, Vol. 66 No. 5 pp. 447n460, 2009
Hyperalgésie gastroduodénale
↓ des seuils de perception
Mécanorécepteurs, chémorécepteurs
5HT3-5HT4
↑ du flux des signaux nociceptifs
Recrutement des récepteurs silencieux
P2X, NMDA,AMPA,
neurokinin (NK), (TRPV1) antogoniste
capsaicin
33. • Physiopathologie et action dans la dyspepsie:
• réduit la sensibilité nocicepteurs gastro-intestinaux.
• le prix à payer pour la tranquillité?!...
• La capsaicine autrement:
• rend la vie dure aux helminthes,
• agît contre la constipation
• Les cultures traditionnelles des pays chauds ont eu
raison!...
Capsaicine…
Un clin d’œil physiopathologique contre les idées reçues!
34. Hypersensibilité viscérale: un phénomène diffus
UKASZ DOBREK and PIOTR J. THOR Acta Poloniae Pharmaceutica n Drug Research, Vol. 66 No. 5 pp. 447n460, 2009
Hyperalgésie centrale
↓mécanismes efférents inhibiteurs
↓ seuils de perception de la douleur
Hyperalgésie gastroduodénale
↓ des seuils de perception
Mécanorécepteurs, chémorécepteurs
SHT3- 5HT4
↑ du flux des signaux nociceptifs
Recrutement des récepteurs silencieux
P2X, NMDA,AMPA,
neurokinin (NK),capsaicin (TRPV1)
Stress
Modulation par le microbiote
35. Dyspepsie et troubles psychiques
Dysfonctionnements dans le traitement central des stimuli viscéraux
Démonstration par PET scan
Absence d’activation zones cérébrales
s’activant chez les volontaires
Activation anormale de centres de la douleur
volumes de distension plus faibles que les témoins
Scores de somatisation élevés
Anticipation, l’hypervigilance, l’anxiété
Van Oudenhove L,Dupont P,Geeraerts B, et al. Gastroenterology 2010;139:36-47.
36. Erckenbrecht et al, 1988
Basal Stress 1 Stress 2 Stress 3 Post Stress
90
115
140
165
190
Volumeauseuildeladouleur(ml)
Le stress mental sensibilise les volontaires sains à la
distension rectale
37. L’anxiété est retrouvée dans les 2 types de DF
Souvent associées à un SII
Prise d’AINS
Age jeune
La dépression et trouble du sommeil,
Post prandial distress syndrome
Célibataire, H. pylori,
Moins de consommation de café
Yu-Jen Fang et al Gut doi:10.1136/gutjnl-2014-308114
Existe-t-il un trouble psychique dans la DF ?
38. Dyspepsie une prédisposition génétique?!
Drossman D.A.: Gastroenterology 130, 1377 (2006)
World J Gastroenterol. 2015 Jul 7; 21(25): 7672–768
Polymorphisme des adrenorecepteurs et CCK-1 recepteurs
impliqués de la motricité, nociception
Polymorphisme de la G-protein b3:
associé à la depression, augmentation de la réponse immune
Polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine SERT: PDS
Diminution de la VG, diminution de la motricité antrale
Polymorphisme du gène du migration inhibitory factor MIF: EPS
Polymorphisme dans l’activation des lymphocytes T RANTES: EPS
Diminution des taux de cytokines anti inflammatoires circulantes Il-10, TGF-β
39. Conclusion
Physiopathologie complexe et souvent intriquée
La reconnaissance du mécanisme prédominant permet
de proposer un traitement adapté?
Eradiquer l’Hp permettrait une amélioration des symptômes
Nouvelles classes thérapeutiques en perspective