2. CÁNCER DE CÉRVIX
Origina zona de transición
> Unión del epitelio columnar
endocèrvix y el epitelio escamoso
ectocèrvix
99% casos es causada por infección
de VPH
Personas con infección persistente
enfermedad invasiva
Tumor maligno
El cáncer de cérvix (CC) se origina en la zona de transición donde
se unen el epitelio columnar primario del endocérvix y el epitelio
escamoso del ectocérvix. En un 99% de los CC, la causa subyacente
es la persistencia de la infección por uno de los 15 tipos
carcinogénicos del virus del papiloma humano (VPH).
3. El cáncer cervical es común entre las mujeres en todo el mundo.
La edad media de presentarlo entorno 50 años y 10% >75 años
Las tasas de incidencia y mortalidad están relacionadas con la presencia de la detección
y los programas de vacunación del virus del papiloma humano (VPH).
8º% de casos de cáncer cervical se diagnostican en los países en subdesarrollos y 3% en
países industrializados
En España en 2012 hubo 7,8 casos nuevos y 2,1 muertes por CC
Es uno de los países con menos incidencia y mortalidad.
EPIDEMIOLOGIA
4. FACTORES ETIOLÓGICOS
La historia del CC
está ligada al VPH.
Este es un ADN-
virus que se
transmite por vía
sexual induciendo
lesiones
proliferativas en el
epitelio cutáneo y
mucoso.
Pertenece a la
familia
Papovaviridae y se
han identificado
más de 100
subtipos. Los tipos
de VPH más
comunes en
mujeres con CC, por
orden descendente
de frecuencia, son:
16, 18, 33, 45, 31,
58, 52 y 53.
Pueden evolucionar
a lesiones invasivas,
se denominan VPH
de alto riesgo. El
VPH 16 se asocia al
54% de los
carcinomas
epidermoides y al
41% de los
adenocarcinomas,
lo que le convierte
en el principal VPH
de alto riesgo. El
VPH 18 es el
segundo en
frecuencia,
responsable del
11% de los
carcinomas
epidermoides y del
37% de los
adenocarcinomas.
En conjunto, son
responsables del
70% de los CC y del
50-60% de las
neoplasias in situ de
moderado y alto
grado.
Se han descrito
otros factores de
riesgo favoreciendo
el desarrollo de
carcinoma invasivo:
situaciones de
inmunodepresión
crónica como las
secundarias a
trasplantes o a la
infección por el
virus de la
inmunodeficiencia
humana (VIH), la
promiscuidad sexual
por su mayor riesgo
de exposición a la
infección por el
VPH, la duración en
la toma de
anticonceptivos
orales o el hábito
tabáquico, entre
otros.
Las oncoproteínas
víricas E6 y E7
inactivan los
productos de los
genes supresores de
tumores p53 y Rb,
lo que conduce a la
transformación
maligna. E6 induce
el escape del
control del ciclo
celular que ejerce
p53, alterando la
respuesta normal al
daño del ADN y
favoreciendo la
acumulación de
mutaciones, a la vez
que E7 mantiene el
estímulo mitótico
celular permitiendo,
con ello, la
replicación del ADN
vírico.
6. Subtipos histológicos
más frecuentes
Carcinoma epidermoide
(queratinizante o no)
Adenocarcinoma
Origen en la región
del epitelio cervical
Zona de transición
Unión del endocérvix
con el ectocérvix
Origina
exclusivamente en
el epitelio cilíndrico
endocervical
Peor pronóstico3
7. MANIFESTACIONES CLÍNICAS – FORMAS DE COMIENZO – HISTORIA NATURAL – COMPLICACIONES
TUMOR
PRIMARIO
Puede
aparecer
como
-Lesión exofítica
- L. Ulcerada o
infiltrante
Por contigüidad se
extiende
Vagina
Tej. Paracervical
Tej. Parametrial
Diseminación Vía Linfática
Vasos Linfáticos
del Cérvix y de los
parametrios
Cadena
Obturadora
Cadenas Iliacas
externas e
internas
Cadenas
Inguinales
Diseminación Vía
Hematógenas
A través del plexo venoso y
las venas parametriales,
pudiendo metastatizar en
pulmón, hueso e hígado,
por orden de frecuencia.
Los síntomas depende
de la etapa en la que se
detecte la Neoplasia .
En estadios iniciales con
afectación exclusivamente
microscópica, las pacientes suelen
estar asintomáticas y ser la
citología cervical la que
manifieste la enfermedad.
Cuando la enfermedad se
encuentra en estadios más
avanzados, el síntoma
comúnmente referido es el
sangrado vaginal más o menos
cuantioso
El dolor pélvico o lumbar, la hematuria, el tenesmo rectal o vesical, el edema en miembros
inferiores y los síntomas de uremia son característicos de las etapas avanzadas
8. Estrategias Diagnósticas:
Colposcopia
Exploración pélvica
Examen rectal
Detecta lesiones
endocervicales no tan
evidentes
Lesión visible en cérvix
biopsiada
debe ser
Determina afectación:
• Parametrial
• Pared pélvica.
Valoración Inicial del Estadio Clínico
Pacientes con sintomatología
urinaria o gastrointestinal baja
•Afectación ganglionar
•Inguinal y supraclavicular
Descartar explorando:
•Cistoscopia
•Rectosigmoidoscopia
9. Determinante más importante del pronóstico de CC
Clasificación en la estadificación del CC de la Federación Internacional de
Ginecología y Obstetricia
Clasificación FIGO
Estrategias Diagnósticas:
Países con escasos recursos:
Estadio:
IIA1: < 4 cm
IIA2: > 4 cm
•Radiografía de tórax
•Urografía endovenosa
•Enema baritado
•Radiografías de esqueleto
realizar
realizar para descartar
metastasis pulmonares
hidronefrosis
infiltración rectal)
Met. óseas
10. Técnicas más sofisticadas
Estrategias Diagnósticas:
Resonancia magnética
Tomografía por emisión de positrones (PET)
Biopsia del ganglio centinela
en estadios iniciales como
localmente avanzados
estadios localmente avanzados
Método más exacto para determinar
metástasis ganglionares
•Sensibilidad: 90%
•Especificidad: 100%).
•Sensibilidad 74,7%
•Especificidad 97,7%
Sensibilidad: 57,5
Especificidad: 92,3%
Sensibilidad: 55,5
Especificidad: 93,2%
Tomografía computarizada
Combinada:
11. diagnóstico precoz en CC
Estrategias Diagnósticas:
Cribado citológico
citología vaginal
Prueba de VPH
herramienta fundamental en el control de esta enfermedad
Alto valor predictivo negativo
sensibilidad > citología vaginal especificidad algo <
complementaria a la citología en casos con lesiones dudosas:
(L-SIL –lesión escamosa intraepitelial de bajo grado– y ASC-US
–atipia de células escamosa de significado indeterminado–)
Recomendada: mujeres >30 años de bajo riesgo
Sensibilidad: 55,5
Especificidad: 93,2%
proseguir
alta especificidad: 85-100%
baja sensibilidad:30 - 60%
edad recomendada
inicio:
•Dentro de los 3 años posteriores al primer
coito, o
• A partir de los 25 años
FACTORES DE RIESGO
•VIH positivo
•inmunosupresión
•historia de displasia moderada o severa
• exposición en el útero materno a
dietilestilbestrol
Tras 2 controles anuales sin
alteraciones y la ausencia de:
controles cada
3-5 años
12. FACTORES
PRONÓSTICOS
IA-95% III- 50% IV-20%
Supervivencia a 5 años
Clasificación FIGO
Afectación
Ganglionar
IB1-90% IIIB-70% IVB2-35%
Sin Afectación
Ganglionar
Afectación Ganglionar
pélvico
Afectación Ganglionar
Para aortica
13. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Estadio IA1
Sin afectación linfática
• Histerectomía simple sin
extirpación de nódulos
• Algunas pacientes candidatas a
conizacion
Estadio IA1-IA2
Con afectación linfática
• Histerectomía radical o radical
modificada
• Extirpación de nódulos pélvicos
Estadio IA1-IB1
Sin afectación linfatica
• Traquelectomia radical con
Linfadenectomia pélvica
bilateral menor a 2 cm para
conservar la fertilidad
En casos de containdicacion se cirugía en estadio IA se puede utilizar braquiterapia vaginal
Estadio IB1-IIA1
• Histerectomía radical con linfadenectomia
pélvica bilateral y muestreo de ganglios
paraaoticos
• Radioterapia externa + braquiterapia
Estadio IB2-IIA2
• Radioquimioterapia radical (cisplatino 40
mg/m2 semanal durante 5-6 semanas)+
braquiterapia
• Histerectomia radical com linfadenectomia
14. Tratamiento adyuvante en
estadios iniciales
• La presencia de
afectación ganglionar
• La afectación de
parametrios
• La existencia de
márgenes afectos
Radioterapia adyuvante +
quimioterapia (cisplatino)
• Invasión del espacio
linfovascular
• Invasión de más de un tercio
del espesor del estroma
• Un tamaño tumoral superior
a los 4 cm.
Radioterapia adyuvante)
Reducción de la supervivencia a
5 años a 50% cuando
Tasa de recurrencia al 30%
en
15. TRATAMIENTO EN
ESTADIOS AVANZADOS
Estadio IIB2-IIIA-IVA
Limitada a pelvis
• Radioterapia pélvica con
cisplatino concomitante
seguido de braquiterapia
Estadio IVB
Solo afectación de ganglios para
aórticos
• Quimioterapia y radioterapia
concomitantes adecuando los
campos de irradiación
Estadio IVB
Con metástasis distales
• Cisplatino (50 mg/m2 ) y paclitaxel (175 mg/m2 )
cada 21 días
• Cisplatino (50 mg/m2 ) y topotecan (0,75 mg/m2
días 1, 2 y 3) cada 21 días.
• Sustitución de cisplatino por carboplatino en
pacientes que lo recibieron previamente.
• Bevacizumab-paclitaxel unido a cisplatino o
topotecan
• Pembrolizumab para pacientes con varios
tratamientos previos
16. TRATAMIENTO PREVENTIVO
Existen 2 vacunas que protegen contra los VPH
más agresivos (serotipos 16, 18, 6 y 11).
Están recomendadas para todas las niñas de entre 11 y 12 años.
La dosis hay que repetirla a los dos y seis meses de la primera
administración.
También están aprobadas para mayores de 25 años y para
hombres de 16 a 26.
18. CANCER DE ENDOMETRIO
CÁNCER DE ENDOMETRIO
• El cáncer de endometrio (CE) es el más frecuente de
los cánceres ginecológicos. Globalmente, ocupa el
cuarto lugar en frecuencia en la población femenina,
con un 6%, tras el cáncer de mama, pulmón y
colorrectal. Alcanza una tasa de supervivencia, a los
5 años, del 85-90%, debido a que en el 80% de las
pacientes se puede diagnosticar de forma precoz,
lográndose una alta tasa de curación tras la cirugía,
sola o asociada a radioterapia .
El adenocarcinoma de
endometrio representa
aproximadamente el 97% de
los tumores malignos del
cuerpo uterino.
Las tasas de incidencia más
altas se dan en países muy
desarrollados y las más bajas
en países poco avanzados.
En los últimos años, se está
produciendo un aumento en su
incidencia en los países de medio y bajo
desarrollo, hasta el punto de que
algunos autores lo consideran la octava
neoplasia maligna en el mundo por su
frecuencia.
La mayoría se
diagnostica entre los 55
y los 65 años.
Solo el 20% se presenta en
mujeres premenopáusicas
y el 5% en mujeres
menores de 40 años.
Los datos de mortalidad por CE son menos
precisos de lo debido, dado que a veces no
se diferencian bien las muertes debidas a
CC, endometrio o sarcoma uterino pero, en
cualquier caso, muestran también gran
variabilidad de un país a otro,
considerándose que representa el 3% de
todas las muertes por cáncer en la mujer.
19. Factores etiológicos
El tipo I es estrógeno dependiente (tanto referente a estrógenos exógenos como
endógenos) y se desarrolla a través de una secuencia hiperplasia-carcinoma. Estas
neoplasias suponen el 80-85% de los casos. Estas pacientes muchas veces presentan
además obesidad, diabetes mellitus, hipertensión arterial, nuliparidad o historia de una
menopausia tardía, aspectos todos ellos relacionados con la exposición elevada a
estrógenos. La obesidad es un factor independiente de riesgo y en Europa Occidental está
asociada aproximadamente con el 40% de los CE.
El tipo II no es estrógeno dependiente y se desarrolla sin relación con la hiperplasia de
endometrio. Se presenta en mujeres posmenopáusicas más mayores y es más agresivo.
Haremos mención aparte a la relación entre tamoxifeno y el aumento de la incidencia de
CE. Este fármaco, siendo un antiestrógeno, tiene una acción agonista a nivel del
endometrio, produciendo proliferación del mismo, hiperplasia e incluso CE, efecto que
parece ser dosis y duración dependiente.
20. Características biológicas.
El 90% de los CE son esporádicos. En un
5% se deben a mutaciones genéticas
que ocurren 10-20 años antes de que el
CE se manifieste.
A nivel molecular, el CE tipo I y el tipo II
son muy diferentes. El primero de ellos
está ligado a mutaciones en PTEN, `-
catenina, K-Ras y en los mecanismos de
reparación del ADN. El segundo, a
mutaciones en p53. PTEN es el gen
supresor mutado con mayor frecuencia
en los carcinomas endometriodes.
Aproximadamente el 20% de los CE
esporádicos tipo I muestran un fenotipo
compatible con inestabilidad de
microsatélites (MSI), pero es poco
frecuente en los CE tipo II (menos de
5%).
Los tumores con fenotipo MSI tienen
una alta frecuencia de mutaciones en K-
ras. Los CE tipo II, seroso y de células
claras, están más relacionados con
mutaciones en p53.
La acumulación de proteínas aberrantes
secundaria a inactivación de p53 se
presenta tan solo en el 5% de los
carcinomas endometrioides.
El cáncer colorrectal hereditario no
polipósico (síndrome de Lynch) es un
factor de riesgo para padecer CE,
habitualmente con el fenotipo MSI. En
esta entidad, el 90% de los pacientes
presentan mutaciones germinales en los
genes hMSH2 o hMLH1 implicados en la
reparación del ADN.
21. Histología
El adenocarcinoma es el tipo histológico más
frecuente (75-80%) de los tumores malignos del
cuerpo uterino.
La hiperplasia endometrial es el precursor
incuestionable del adenocarcinoma de
endometrio tipo I; con tasas de progresión
comunicadas del 8% para la hiperplasia sin atipia
y del 29% para la hiperplasia atípica.
El componente epidermoide
está presente entre un tercio y
la mitad de los adenocarcinomas
endometrioides; sin embargo,
solo cuando este componente
es mayor del 10% se le debe
denominar adenocarcinoma con
diferenciación escamosa.
El carcinoma mucinoso representa el 5% de los CE. Como tipo histológico puro es muy
poco frecuente, y para ser considerado primario de endometrio se debe investigar que
no exista un tumor de las mismas características en el cuello uterino. Es un tumor de
bajo grado que se caracteriza por producir gran cantidad de mucina y es frecuente su
asociación al tratamiento previo con tamoxifeno. El carcinoma seroso (5-10%), el
carcinoma de células claras (4%) o el carcinosarcoma, conocido también como tumor
Mulleriano mixto maligno, son tumores de alto grado y no son dependientes del
estímulo estrogénico para su desarrollo, a diferencia del endometrioide22. El carcinoma
epidermoide es un tumor muy raro (menos de 1%), de alto grado y obliga a descartar su
origen en el cérvix. Al igual que el carcinoma seroso o el de células claras, suele
presentarse con diseminación peritoneal o invasión ganglionar y tiene un alto riesgo de
recaída locorregional o a distancia, incluso en tumores limitados al útero22. El
carcinoma indiferenciado no tiene diferenciación glandular ni epidermoide ni
sarcomatosa, representando menos de 1% de los CE y con un comportamiento también
muy agresivo. Cuando un tumor tiene dos o más tipos de células diferentes,
circunstancia que ocurre en el 30% de los casos, se denomina carcinoma de tipo mixto,
estando su pronóstico relacionado con la variedad peor22. Por último, el útero también
es lugar de aparición de sarcomas, siendo su frecuencia del 5% de los tumores que
asientan en el cuerpo uterino, pero no será tema de esta actualización.
22. Manifestaciones clínicas.
Alteraciones menstruales en la etapa
premenopáusica, y fundamentalmente
metrorragia posmenopáusica.
Un 20% de los casos de metrorragia
posmenopáusica obedecen a causa
tumoral, y más de la mitad de ellos
corresponden a CE.
Así pues, se debe descartar CE en toda
mujer premenopáusica que presente
alteraciones menstruales, sobre todo
si se acompañan factores de riesgo, y
en toda mujer posmenopáusica que
refiera metrorragia, leucorrea o dolor
pélvico, siendo esta una manifestación
de estadios avanzados.
Los tumores bien diferenciados
tienden a limitar su diseminación a la
superficie del endometrio, mientras
que los pobremente diferenciados
suelen invadir el miometrio, llegando
con frecuencia al cérvix.
Es frecuente que si la serosa uterina
está infiltrada se produzca una
invasión por contigüidad de los tejidos
adyacentes (vejiga, colon).
Tan solo el 1-5% de las pacientes pueden estar
asintomáticas en el momento del diagnóstico,
lográndose este tras realizar una histerectomía
por un motivo benigno
23. Estrategias diagnósticas y de estadificación
Actualmente la biopsia
endometrial ambulatoria
representa el primer
procedimiento en el diagnóstico
de la metrorragia.
Para mejorar su rendimiento es
aconsejable disponer de una
ETV que oriente la zona a
biopsiar.
La histeroscopia es el
procedimiento que más ha
contribuido al abandono del
legrado uterino en el estudio de
la patología endometrial.
Completarse el estudio para
estadificar la enfermedad
mediante la TC o RM de torax.
Se determinarán también los
niveles de Ca 125 antes de la
cirugía, ya que son predictivos
de diseminación extrapélvica
La ecografía endovaginal (ETV) es la primera
exploración complementaria en el estudio de
una hemorragia uterina anormal (pre o
posmenopáusica),
debido a su alta fiabilidad para
detectar engrosamientos
significativos del endometrio,
así como a su capacidad para
analizar las características del
contenido de la cavidad
endometrial.
El dato a valorar es el espesor
de este y el punto de corte se
sitúa entre 4-6 mm, cuando la
ETV no es concluyente se
puede recurrir a la RM.
24. Factores pronósticos
Los tumores moderadamente
diferenciados (G2) son los más
frecuentes (64%), seguidos de los bien
diferenciados o G1 (29%) y los
indiferenciados o G3 (25%).
El 50% de los tumores G3 invaden más
de la mitad de la pared miometrial, el
30% tiene afectación ganglionar en
pelvis y el 20% en ganglios
paraaórticos.
histología no endometrioide
(carcinoma seroso, células claras o
carcinosarcoma) o un tamaño tumoral
mayor de 2 cm aumentan el riesgo de
metástasis ganglionares, a distancia y
de recurrencia locorregional
La edad es un factor pronóstico
independiente. Las pacientes de más
de 60 años tienen peor supervivencia
debido a tener, en general, mayor
penetración miometrial y estadios más
avanzados
La citología positiva del líquido ascítico
no es un factor pronóstico
independiente, pero sigue
recomendándose el lavado peritoneal
en el protocolo quirúrgico porque
puede asociarse a otros factores
negativos como la invasión ganglionar
o de la serosa uterina.
La sobreexpresión de p53 se asocia a
neoplasias no endometroides, menos
diferenciadas y con mayor índice de
proliferación. HER-2 está
sobreexpresado en el 10-15% de los CE
La expresión de receptores de
estrógenos y de progesterona supone
cierto grado de diferenciación, lo que
indirectamente implica menor
agresividad, sobre todo en el caso de
los de progesterona.
La expresión del factor de crecimiento
del endotelio vascular y su receptor es
predictivo de diseminación a distancia
90% para el estadio I
del 83% para el estadio II
43% para el estadio III
25. Estrategias terapéuticas.
Cirugía. Radioterapia. Quimioterapia y otras modalidades farmacológicas Indicaciones de tratamiento
quirúrgico de inicio En casi el 80% de los estadios I-IIIA el planteamiento inicial será quirúrgico. Si la
estadificación prequirúrgica no hace sospechar una afectación ganglionar, se debe realizar, al menos, un
muestreo ganglionar ilíaco bilateral, intentando obtener una media de 8 a 10 ganglios por cadena para
considerarlo óptimo
Indicaciones de tratamiento radioterápico de inicio En los estadios I-IIIA se planteará un tratamiento con
radioterapia pélvica y braquiterapia si, por comorbilidades médicas, existen criterios de inoperabilidad (20%),
En los estadios IIIB y IVA la radioterapia externa junto con la braquiterapia será también el tratamiento de
elección
26. criterios mayores: la presencia de
subtipos histológicos serosos, células
claras o carcinosarcoma, los tumores
pobremente diferenciados (G3) o la
infiltración del miometrio mayor del
50%.
criterios menores: se consideran la edad
mayor de 60-65 años, la infiltración
linfovascular, la afectación del segmento
inferior del útero o el tamaño tumoral
igual o superior a 2 cm
Recaídas locales
El 90% de las recurrencias locales se localizan en el tercio superior de la
vagina. Se planteará resección quirúrgica como primer abordaje de la
recaída. Si no fuera posible, se valorará tratamiento con radioterapia.
La indicación de quimioterapia será individualizada teniendo en cuenta la
presencia de otros factores, Si como evidencia de enfermedad solo existe
una metástasis única, el planteamiento inicial será intentar la resección de
la misma seguido de un tratamiento sistémico. Si no hay posibilidad para el
rescate quirúrgico, se puede iniciar un tratamiento hormonal, sobre todo
en aquellos subtipos de bajo grado, endometrioides, especialmente si ha
existido un largo periodo libre de enfermedad y la afectación metastásica
es considerada de bajo riesgo, como por ejemplo la ganglionar o pulmonar
aislada.
Tratamiento adyuvante.
• En un estadio I o II posquirúrgico se planteará adyuvancia con quimioterapia y radioterapia ante un subtipo histológico seroso, células claras o
carcinosarcoma
• En los estadios IA con afectación exclusiva intramucosa, donde es más controvertido y se tendrá en cuenta la presencia de criterios menores que
pudieran justificar dichos tratamientos.
• Tan solo debería considerarse la braquiterapia adyuvante si existen criterios menores de riesgo.
• Cuando el riesgo es intermedio, es decir, estadios IB y II con grado histológico 1-2, está indicada la radioterapia externa con braquiterapia en
presencia de criterios menores.
• En el caso de que se trate de un adenocarcinoma endometrioide pobremente diferenciado (G3) se plantearán ambas modalidades de radioterapia y
se valorará quimioterapia, si bien su indicación es controvertida en estadios IA-II. Independientemente del subtipo histológico, en los estadios III y
IVA posquirúrgicos las pacientes recibirán quimio y radioterapia adyuvante.
27. Esquemas de quimioterapia
Los esquemas de quimioterapia que se han empleado responden
a la evolución del tratamiento médico de este tumor. Hoy se
acepta como tratamiento adyuvante estándar la combinación de
carboplatino (AUC 5) y paclitaxel (175 mg/m2 ) cada 3 semanas.
el triplete (adriamicina-platino-paclitaxel), no encontraron
diferencias en su eficacia. Esto ha hecho que, en la práctica
asistencial, el esquema que se administre sea carboplatino-
paclitaxel.
En un estudio del GOG, se evaluó la adición de bevacizumab y
temsirolimus a carboplatino-paclitaxel. Tan solo la adición de
bevacizumab aumentó la SG. La ausencia de ensayos fase III
evaluando su papel ha hecho que no se haya convertido en un
estándar de