Inhibidores de la 5 alfa eductasa

1. INHIBIDORES DE LA 5 ALFA
REDUCTASA
CURSO UROFARMACOLOGIA 2015

2. DHT-complejo del receptor del
andrógeno
Factores de
crecmiento
Desequilibrio
DHT
T
5AR (1 y 2)
DHT séricoTestosterona sérica (T)
Célula prostática
Crecimiento celular
incrementado
Muerte celular
Regulación del crecimiento celular mediante el
andrógeno en la próstata

3. 1. Evitar el deterioro funcional
preservar la función renal
preservar la capacidad del detrusor
evitar otras complicaciones
2. Disminuir la progresión clínica
evitar la RACO
evitar la cirugía relacionada a la HPB
mejorar los síntomas de vaciado
3. Mejorar la calidad de vida
mejorar los síntomas de llenado – vejiga hiperactiva
mejorar los síntomas sexuales relacionados a HPB
Objetivos del tratamiento farmacológico de la HPB

5. TIPOS DE 5 AR
• Type 1, with minor expression and activity in
the prostate but predominant activity in
extraprostatic tissues, such as skin and liver.
• Type 2, with predominant expression and
activity in the prostate.
• Type 3

6. –100
–80
–60
–40
–20
0
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo en semanas
CambiosenDHT
desdeelbasal(%)
–62%
–93%
Dutasteride 0.5 mg (n = 12)
Adaptado de Clark RV et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:21792184.
*El beneficio clínico de una completa y consistente supresión de DHT no ha sido establecida.
La supresión de la DHT puede variar. En otro estudio finasteride redujo la DHT en un 70%.
P < 0.001
Finasteride 5.0 mg (n = 11)
Desviación Estándar
Estudio ARIA 2001: Efecto de los i5AR
Objetivos: comparar el potencial de reducción de DHT con dutasteride un inhibidor
dual de la 5AR (isoformas 1 y 2) vs finasteride inhibidor de solo de la isoforma 2

7. Dutasteride: Síntomas a los 4 años
Debruyne et al. Eur Urol 2004; 46: 488–94
*p<0.001 between treatment groups - †p<0.001 for differences within treatment groups from Month 24
Doble ciego
-2.5
-5.6
-4.4
-6.5
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Meses de tratamiento
Change in AUA-SI (units)
Estudio abierto
*
Placebo/Dutasteride (n=1152)
Dutasteride/Dutasteride (n=1188)
*†
PSA 1.5-10 ng/ml
Vol > 30gr

8. 5 ARI
• AMBAS METABOLIZADAS EN EL HIGADO
• EXCRETADA POR HECES
• EL TPO DE ELIMINACION PARA DUSTASTERIDE
ES DE 3 A 5 SEMANAS
• REDUCCION DE DTH PARA FINASTERIDE 75% Y
PARA DUTASTERIDE 90%
• REDUCCION DHT EN PROSTATA ES SIMILAR

12. EFICACIA
• LOS EFECTOS CLÍNICOS CUANDO SE LOS COMPARA CON PLACEBO SE HACEN
EVIDENTES AL CABO DE 6 A 12 MESES
• DESPUÉS DE 2 A 4 AÑOS DE RECIBIRLOS, LOS HOMBRES CON LUTS POR
AGRANDAMIENTO PROSTÁTICO EXPERIMENTAN UNA REDUCCIÓN SINTOMÁTICA
DEL 15 AL 30%
• REDUCCIÓN DEL VOLUMEN PROSTÁTICO DEL 18 AL 28%
• UN AUMENTO DEL FLUJO MÁXIMO EN LA UROFLUJOMETRÍA LIBRE DE 1,5 A 2
ML/SEG2.
• FINASTERIDE REDUCE LOS SÍNTOMAS POR HPB SI EL VOLUMEN PROSTÁTICO AL
INICIAR EL TRATAMIENTO ES >40 GRAMOS
• CON DUTASTERIDE EL EFECTO PUEDE APARECER CON VOLÚMENES PROSTÁTICOS
>30 GRAMOS

13. • EL ALIVIO SINTOMÁTICO CAUSADO POR LOS 5ARI ES MÁS RÁPIDO Y
MÁS PRONUNCIADO CUANTO MAYOR ES EL VOLUMEN PROSTÁTICO
(O EL VALOR DEL PSA) AL INICIO DEL TRATAMIENTO
• LOS 5ARI REDUCEN EL RIESGO A LARGO PLAZO DE RAO Y
NECESIDAD DE UN TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL ADENOMA
• 5ARI :UNA REDUCCIÓN RELATIVA DEL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE
PRÓSTATA DE 23 A 25% A EXPENSAS DE UNA MENOR INCIDENCIA
DE CÁNCER PROSTÁTICO DE BAJO GRADO, ESTE RESULTADO SE
ASOCIÓ A UN INCREMENTO ABSOLUTO EN LA INCIDENCIA DE
CÁNCERES DE PRÓSTATA DE ALTO GRADO (0,7% CON FINASTERIDE Y
0,5% CON DUTASTERIDE).

14. EFECTOS ADVERSOS
1. FUNCIÓN SEXUAL E INCLUYEN DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LA
LIBIDO, DISFUNCIÓN ERÉCTIL Y TRASTORNOS DE LA
EYACULACIÓN(EYACULACIÓN RETRÓGRADA O DISMINUCIÓN DEL
VOLUMEN DEL SEMEN)
2. FINASTERIDE : 5,9% MÁS HOMBRES CON DISFUNCIÓN ERÉCTIL EN
COMPARACIÓN CON EL GRUPO PLACEBO, 5,5% MÁS EN
DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LIBIDO Y 13% MÁS EN
DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN EYACULATORIO.
3. DUTASTERIDE: DERECTIL: 3,3% MÁS HOMBRES EN
COMPARACIÓN CON EL GRUPO PLACEBO, DISMINUCIÓN O
PÉRDIDA DE LIBIDO EN 2,3% MÁS Y DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN
EYACULATORIO EN 1,2% .
4. GINECOMASTIA :1% MÁS DE LOS PACIENTES CON DUTASTERIDE.

15. Sexual Dysfunction and BPH
Treatment – Drug or Disease?
ELITE 2013
Date of Preparation: January 2013 URCE/DUTT/0001/13

16. The prevalence of erectile dysfunction (ED) and
ejaculatory dysfunction (EjD) increases with age
Text box behind
6
19
38
64
0
20
40
60
80
40-49 50-59 60-69 ≥70
Prevalence ofmoderate or severe ED
in the European Male Ageing Study(EMAS)1
Age group
1. Adapted from Corona et al. J Sex Med 2010; 7: 1362-80 2. Blanker et al. Urology 2001; 57: 763-8
Ejaculatory dysfunction (EjD) is also more common in older men: In one
community-based study, prevalence of severe EjD was 3% in men aged 50-54
years and 35% in men aged 70-78 years2
URCE/DUTT/0001/13
%ofmen

17. The incidence of ED also increases
with age
Massachusetts Male Aging Study: incidence rate
of ED in men aged 40–69 years (n=847)
Adapted from Johannes et al. J Urol 2000; 163: 460-3
URCE/DUTT/0001/13
Incidence/1000
0
10
20
30
40
50
40-49 years 50-59 years 60-69 years
hello
hello
12%
30%
46%

18. Erectile dysfunction is strongly associated with age
and LUTS severity
Adapted from Rosen et al. Eur Urol 2003; 44: 637-49
Text box behind
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
No erection Reducedstiffness
Effect of
LUTS severity
Age
effect
Incidence(%)
Effect of
LUTS severity
Effect of
LUTS severity
50−59 years 60−69 years 70−79 years
LUTS
severity
Age group
URCE/DUTT/0001/13

19. Sexual dysfunction is not always drug related. Assessment of sexual function
should be carried out before treatment initiation
• LUTS have a significant impact on sexual function1
• Male patients with urinary symptoms should be carefully evaluated
for the presence of sexual dysfunction2
• Sexual adverse event rates reported in clinical trials of BPH medications (both
alpha blockers and 5ARIs) generally range from 1 to 10%.3,4 Evidence from
the CombAT study suggests the likelihood of sexual AEs with treatment
decreases after year 1.5
• The so called ‘nocebo’ effect may magnify the reported incidence
of sexual side effects6
• The physician relationship with their patients is fundamental to achieving
good results in terms of low incidence of sexual side effects6
1. Rosen et al. Eur Urol 2003; 44: 637-49, 2. Mirone et al. Int J Clin Pract 2011; 1-9 , 3. Roehrborn CG. Rev Urol 2009; 11 (Suppl 1): S1-S8, 4.
Nickel JC and al 2011 BJU Int, 5. Duodart European Summary of Product Characteristics February 2012, 6. Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4:
1708-12
URCE/DUTT/0001/13

20. REDUCE: drug-related adverse events occurring in ≥1% subjects
in either treatment group
Andriole GL et al. N Engl J Med 2010;362:1192–1202.
Dutasteride
(n=4105)
Placebo
(n=4126)
Decreased libido 3.3% 1.6%
Loss of libido 1.9% 1.3%
Erectile dysfunction 9.0% 5.7%
Decreased semen volume 1.4% 0.2%
Gynecomastia 1.9% 1.0%
P <0.05 for all between-treatment group comparisons
Most frequent adverse event was erectile dysfunction

21. REDUCE: numerically more biopsy-detectable
Gleason 8–10 prostate cancers with dutasteride versus placebo at 4
years
Adapted from Andriole GL et al. N Engl J Med 2010;362:1192–1202.
18.1%
6.8%
0.6%
13.2%
6.7%
0.9%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
≤6 7–10 8–10
Placebo group (n=3407) Dutasteride group (n=3299)
P =0.81
P =0.15
P <0.001
No tumours of Gleason score <5
n=220n=233 n=29n=19n=437n=617
Gleason score
Numberofbiopsy-detectable
prostatecancers(%)

22. • Study Design artifact
• Prostate Volume artifact
• Dutasteride preferentially suppresses low-grade
pattern 3 tumors
Possible explanations for more Gleason 8-10 on second
REDUCE biopsy

23. Dutasteride preferentially suppresses
low-grade cancer
• It is possible that 5ARI treatment results in a selective inhibition of
low-grade cancers in men whose prostates contain both low- and
high-grade cancer1
• Such inhibition could enhance the relative proportion of high to
low-grade cancers such that the high-grade tumours would be more likely
detected by needle biopsy1,2
• Smaller high-grade tumours that were missed in a previous biopsy might be
detected at a later biopsy1
1. Lucia MS et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:1375–1383; 2. Oncology Drugs Advisory Committee Briefing Document NDA 21-319; Supplement S-024
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234936.pdf. Accessed March 2012.

24. EAU : GUIDELINES

25. CONCLUSIONES
• LOS 5ARI PUEDEN SER OFRECIDOS A LOS
HOMBRES QUE TIENEN LUTS MODERADOS A
SEVEROS Y AGRANDAMIENTO PROSTÁTICO.
• ESTOS FÁRMACOS SON CAPACES DE PREVENIR LA
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD CON
RESPECTO A LA RETENCIÓN AGUDA DE ORINA Y
LA NECESIDAD DE UN TRATAMIENTO
QUIRÚRGICO.
NE 1B. GR A.