Síndromes genéticos asociados a los cromosomas

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL
ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÈDICAS

2013
ESCUELA DE MEDICINA

SÍNDROMES GENÉTICOS
ASOCIADOS A LOS
CROMOSOMAS

IRM. LIN TOALOMBO MOREJÒN
TUTOR: Dr. Ramiro Silva
25/03/2013

Contenido
INTRODUCCION ............................................................................................................................. 4
OBJETIVOS ..................................................................................................................................... 6
GENERAL.................................................................................................................................... 6
ESPECÌFICOS .............................................................................................................................. 6
MARCO TEÒRICO ........................................................................................................................... 7
LOS CROMOSOMAS....................................................................................................................... 7
MORFOLOGÍA DE LOS CROMOSOMAS...................................................................................... 9
LOS GRUPOS CROMOSÓMICOS............................................................................................... 10
LA NOMENCLATURA CROMOSÓMICA INTERNACIONAL......................................................... 11
CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS .................................................................... 12
GENERALIDADES...................................................................................................................... 12
CLASIFICACIÓN ........................................................................................................................ 15
Translocaciones ................................................................................................................... 18
Inversiones .......................................................................................................................... 20
Deleciones ........................................................................................................................... 20
Inserciones .......................................................................................................................... 22
Duplicaciones ...................................................................................................................... 23
Cromosomas en anillo ......................................................................................................... 23
Cromosomas marcadores ................................................................................................... 23
Isocromosomas ................................................................................................................... 24
TÉCNICAS DIAGNÒSTICAS ........................................................................................................... 25
EL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIAL ................................................. 25
EL BANDEO CROMOSÓMICO................................................................................................... 26
SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS ..................................................... 29
SINDROME DE DOWN ............................................................................................................. 29
INTRODUCCIÒN ................................................................................................................... 29
CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO ......................................................................................... 29
CARACTERÌSTICAS FENOTÌPICAS ......................................................................................... 30
SINDROME de EDWARDS ........................................................................................................ 33
CONCEPTO ........................................................................................................................... 33
ETIOLOGÍA ........................................................................................................................... 33
CLÍNICA ................................................................................................................................ 34
DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 36

1

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ................................................................................................ 36
EVOLUCIÓN ......................................................................................................................... 37
SÍNDROME DE PATAU ............................................................................................................. 38
CONCEPTO ........................................................................................................................... 38
ETIOLOGÍA ........................................................................................................................... 38
HISTORIAPRENATAL ............................................................................................................ 39
PREVALENCIA ...................................................................................................................... 39
CLÍNICA ................................................................................................................................ 40
DIAGNÓSTICODIFERENCIAL ................................................................................................. 42
PRONÓSTICO ....................................................................................................................... 43
RIESGO DE RECURRENCIA. .................................................................................................. 44
TRATAMIENTO..................................................................................................................... 44
SINDROME DE KLINEFELTER .................................................................................................... 45
CONCEPTO ........................................................................................................................... 45
ETIOLOGÍA ........................................................................................................................... 45
CLÍNICA ................................................................................................................................ 46
DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 46
RECURRENCIA...................................................................................................................... 47
SEGUIMIENTO ..................................................................................................................... 47
TRATAMIENTO..................................................................................................................... 49
SÍNDROME DE TURNER ........................................................................................................... 50
DEFINICIÓN.......................................................................................................................... 50
PREVALENCIA ...................................................................................................................... 50
FENOTIPO-CLÍNICA .............................................................................................................. 51
DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 53
TRATAMIENTO..................................................................................................................... 53
SEGUIMIENTO ..................................................................................................................... 55
SÍNDROMEDEPRADER-WILLI ................................................................................................... 60
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 60
MECANISMOS GENÉTICOS Y CONSEJO GENÉTICO .............................................................. 61
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO ................................................................................................ 63
CORRELACIÓNGENOTIPO-FENOTIPO .................................................................................. 64
SÍNDROME DE ANGELMAN ..................................................................................................... 65
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 65

2

TRATAMIENTO..................................................................................................................... 71
SÍNDROME DE SMITH-MAGENIS ............................................................................................. 72
INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................... 72
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ................................................................................................ 73
DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 76
MANEJO Y TRATAMIENTO ................................................................................................... 79
SÍNDROME DE WILLIAMS ........................................................................................................ 82
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 82
Epidemiología ...................................................................................................................... 82
Clínica .................................................................................................................................. 83
Consejo genético ................................................................................................................. 89
Correlaciones entre genotipo y fenotipo ............................................................................ 90
Diagnóstico .......................................................................................................................... 91
PAUTADE SEGUIMIENTO ..................................................................................................... 92
CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 99
BIBLIOGRAFÌA ............................................................................................................................ 101

3

INTRODUCCIÓN

Las anomalías cromosómicas están presentes en muchas
enfermedades hereditarias, siendo también causa de retraso mental
y de pérdidas gestacionales.

Dichas anomalías cromosómicas se encuentran en el 0.3-1% de los
nacidos vivos, en el 50% de los abortos espontáneos del primer
trimestre, y en el 20% de segundo trimestre. (1)

Aunque a mitad del siglo XVIII ya era posible visualizar al
microscopio los cromosomas, no fue hasta 1950, que las nuevas
técnicas de cultivo, mejoró su visualización al conseguir su máxima
condensación y separación. Todo ello permitió la elaboración de
cariotipos y por lo tanto la detención de alteraciones numéricas y
estructurales. Si bien algunas alteraciones numéricas no pasaban
inadvertidas, muchas anomalías estructurales como
reorganizaciones equilibradas y pequeñas deleciones pasaban
inadvertidas. (11)

Cualquier alteración en el número y/o en la morfología de los
cromosomas constituye una alteración cromosómica.

Cuando existen uno o más juegos de cromosomas completos, se
habla de euplodía (triploidía, tetraploidía y en general poliploidía).
En el caso de existir un defecto de cromosomas, se habla de
monosomía. Si el defecto o exceso es de cromosomas incompletos,
se habla de aneuploidias. Las alteraciones estructurales se refieren
a cambios en la forma y/o tamaño de un cromosoma. Cuando el
4

material genético se conserva en el cromosoma alterado, la
alteración es equilibrada, mientras que si se gana o pierde material
genético, la alteración es desequilibrada. Son la consecuencia de la
rotura y uniones anómalas de los cromosomas bajo la influencia de
agentes externos que la célula no puede reparar. Las alteraciones
estructurales básicas son las roturas que ocasionan bien la
formación de una delección (cromosoma al que le falta un
fragmento) o de un fragmento sin centrómero. Casi la mitad de las
alteraciones cromosómicas que se encuentran en el recién nacido
son la presencia de un cromosoma extra (aneuploidía) ya que las
monosomías totales son incompatibles con la vida. Las trisomías
constituyen la anomalía cromosómica más frecuente y, dentro de
estas, las más conocidas son la trisomía 21(síndrome de Down), la
trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de
Patau). Solo los niños con síndrome de Down sobreviven hasta la
edad adulta, mientras que los que tienen trisomías 18 y 13 mueren
por lo general antes del primer año. (3,4,5)

Los efectos de estas alteraciones se estudian a diario en diferentes
laboratorios del mundo con el fin de encontrar la solución a esos
defectos y brindar una mejor calidad de vida a aquellos individuos
que se ven afectados por las diferentes enfermedades.

Uno de las más grandes investigaciones que se han llevado a cabo
fue la del PROYECTO GENOMA hace mas de dos años en el que
descifraban cada uno de los cromosomas humanos y los síndromes
o enfermedades que causaban en caso de presentar una anomalía.

5

OBJETIVOS

GENERAL

El objetivo general de este trabajo ha sido realizar una revisión de la
diferentes clases de alteraciones cromosómicas y su incidencia en
la formación de síndromes clínicos, para ello ha sido necesario:

ESPECÌFICOS

Repasar las estructura normal y luego las alteraciones de los
cromosomas.

Clasificar los diferentes tipos de alteraciones en los cromosomas.

Realizar una breve revisión de los métodos utilizados para el
diagnóstico, de dichas alteraciones.

Estudiar los diferentes síndromes que provocan las alteraciones de
los cromosomas.

6

MARCO TEÒRICO

LOS CROMOSOMAS

GENERALIDADES:

Los cromosomas son las estructuras del núcleo celular donde se
encuentra la gran mayoría de nuestro ácido desoxirribonucleico
(ADN). En ellos reside la información genética que se transmite de
generación en generación. Este ADN está formado por
6.000.000.000 de pares de bases nucleotídicas que se empaquetan
y condensan para formar los cromosomas, visibles al microscopio
en la fase de división celular. (5)

La especie humana tiene 23 pares de cromosomas, haciendo un
número total de 46 cromosomas en cada célula diploide; los
miembros del mismo par de cromosomas se llaman homólogos y
cada miembro del par es heredado habitualmente de uno de los
progenitores.

Los primeros 22 pares de cromosomas se denominan autosomas y
se numeran del 1 al 22 en orden decreciente de longitud, los del par
23 se denominan sexuales y se representan X e Y. Las mujeres
poseen habitualmente dos cromosomas X en este par, y los
varones un cromosoma X y otro Y. La división celular que se
produce para originar células sexuales se denomina meiosis; en
ella, una célula diploide (46 cromosomas) se divide para formar
células haploides (23 cromosomas) que, al unirse con la célula
sexual del otro progenitor, darán lugar a un nuevo ser diploide.
Durante la meiosis, se producen fenómenos de recombinación
7

genética, algunos beneficiosos para la supervivencia de la especie y
otros con efecto negativo para el nuevo ser. (10)

Los cromosomas son las estructuras en que se organiza la
cromatina nuclear y que tienen una expresión dinámica en las
distintas fases del ciclo celular. En la mitosis estas estructuras
comienzan un proceso de compactación que alcanza su máximo
nivel en la metafase. Los cromosomas se tiñen fácilmente cuando
están condensados y pueden ser individualizados con el
microscopio óptico. Cada cromosoma contiene una molécula de

ADN lineal asociado a distintas proteínas y el contenido de genes
es variable aunque está en relación con su tamaño. Por eso,
cualquier alteración en el número o la estructura de los cromosomas
puede ser causa de enfermedades. Para la detección de estas
alteraciones se desarrollaron numerosas técnicas y todas ellas
requieren de un observador entrenado que las interprete. La
citogenética es la rama de la biología que se encarga del estudio de
los cromosomas y sus anomalías. (10,12)

Los humanos tenemos un número total de 46 cromosomas y este
número varía según las especies. Los 46 cromosomas están
constituidos por 23 pares de homólogos y cada miembro del par
proviene de un progenitor. El cariotipo es la constitución
cromosómica de un individuo y es un estudio de rutina en genética
médica. Los cariotipos se pueden informar presentando todos los
pares cromosómicos ordenados de acuerdo a su tamaño, que en un
principio eran recortados de la fotografía de una metafase, y ahora
se pueden hacer con analizadores automáticos. De los 23 pares, el
par de cromosomas sexuales se señala por separado para indicar el
8

sexo del individuo. Para citar el cariotipo de un individuo se indica
primero el número total de cromosomas y seguidamente los
componentes del par sexual precedido de una coma. Así, el
cariotipo normal de un varón se escribe 46,XY y el de una mujer
46,XX. Las anomalías cromosómicas son una causa más
importante de abortos espontáneos, retardo mental y
malformaciones. (8,9)

MORFOLOGÍA DE LOS CROMOSOMAS

EL CROMOSOMA METAFÁSICO

Todos los cromosomas alcanzan en la metafase su máximo grado
de organización, ordenamiento y compactación. Cada cromosoma
metafásico está constituido por dos cromátides unidas por el
centrómero. Este centrómero o constricción primaria divide al
cromosoma en dos brazos que se designan p (petit) para el brazo
corto y q para el brazo largo. De esa manera, por ejemplo, 7p es el
brazo corto del cromosoma 7 e Yq es el brazo largo del cromosoma
Y. (7) La posición del centrómero permite clasificar a los
cromosomas en tres tipos principales:

Metacéntricos: cuando el centrómero es más o menos central y los
brazos son de aproximadamente igual longitud.

Submetacéntricos: cuando el centrómero está alejado del centro y
los brazos son desiguales.

Acrocéntricos: cuando el centrómero está cerca de uno de los
extremos y uno de los brazos es muy corto. 4

9

Los cromosomas acrocéntricos humanos tienen satélites unidos por
un tallo, excepto el Y. Ellos son los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22
y dichos satélites están constituidos por heterocromatina.

Fig. 1: Morfología de tres tipos principales de cromosomas
humanos.

.

LOS GRUPOS CROMOSÓMICOS

Existen 24 cromosomas humanos distintos: los 22 autosomas, el X
y el Y. Estos se pueden clasificar en 7 grupos, A, B, C, D, E, F y G,
de acuerdo a su morfología y su tamaño de mayor a menor.
10

Estos grupos se conformaron de acuerdo a la tinción standard con
Giemsa que no permitía reconocer a cada cromosoma
individualmente y solo su pertenencia a un grupo. (12)

De todos modos, sigue siendo de utilidad para denominarlos por
grupos cuando hay dificultades con el bandeo.

Tabla 1: Los 7 grupos de cromosomas.

LA NOMENCLATURA CROMOSÓMICA INTERNACIONAL

La terminología básica para el bandeo cromosómico se estableció
en París en 1971 y diseñó en primer ideograma con las bandas
típicas de cada cromosoma a distintos niveles de resolución. En
sucesivas reuniones internacionales se fueron actualizando los
criterios de la nomenclatura cromosómica. La última fue en 1995 y
el informe se conoce como International System for Human
Cytogenetic Nomenclature (ISCN).
11

Las regiones y las bandas se enumeran a partir del centrómero y
hacia los telómeros. El centrómero no constituye una banda. (6,7)

Tabla 2: Algunas abreviaturas de la nomenclatura cromosómica

CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS

GENERALIDADES

Un 2-3% de los recién nacidos tienen una alteración genética que
puede ocasionar discapacidad, retraso mental y, en ocasiones, una
muerte precoz; aunque, en los últimos años, este porcentaje ha
disminuido en relación con el diagnóstico prenatal y las leyes de
interrupción de la gestación. Las anomalías genéticas representan
entre un 10-30% de los ingresos hospitalarios pediátricos con una
estancia superior a la media, son responsables de un 40-50% de la
mortalidad infantil, del 50% de la ceguera y sordera infantiles y de
más del 50% del retraso mental. (13)

12

A los 25 años de edad, un 5-10% de la población presenta
patologías donde el factor genético tiene un importante papel. Estas
cifras incluso están subestimadas si tenemos en cuenta que no se
realiza el despistaje en toda la población de estos defectos, que hay
alteraciones genéticas oligosintomáticas o asintomáticas no
diagnosticadas y que en esta cifra no incluimos la etiología genética
de las pérdidas fetales ni la contribución a las enfermedades
frecuentes del adulto, como el cáncer, la insuficiencia cardiaca
congestiva y la diabetes mellitus. Por lo tanto, una proporción muy
importante de la población puede verse afectada por una
enfermedad con componente genético.

Los avances técnicos y conceptuales en Genética han permitido la
identificación de un número muy extenso de genes implicados en
enfermedades humanas, así como un mejor conocimiento de su
base molecular, que está cambiando nuestra percepción de los
mecanismos de transmisión. (7)

Esto ha permitido un gran progreso en la práctica médica,
especialmente en el diagnóstico, tratamiento, asesoramiento
genético y cribaje de individuos con riesgo de padecer
enfermedades genéticas.

Actualmente, los pediatras, al igual que otros especialistas médicos,
debemos estar familiarizados con las enfermedades de base
genética para, no sólo orientar el diagnóstico, si no se ha realizado
todavía, y el cuidado del niño, sino también para asesorar a la
familia sobre la historia natural del defecto, las posibilidades de
recurrencia en futuras gestaciones y en otros familiares y los
métodos que existen para su diagnóstico prenatal.
13

Es probable que debamos abordar la enfermedad humana de base
genética como un continuo entre los patrones mendelianos y los
patrones poligénicosvo multifactoriales y no como patrones estanco
independientes, aunque desde un punto de vista didáctico
mantengamos la clasificación de estas enfermedades en tres
grandes grupos: cromosómicas, monogénicas y multifactoriales; las
monogénicas, a su vez, se subdividen, según el modo de herencia,
en mendelianas y no mendelianas. (13)

Todos estos grupos pueden manifestarse clínicamente en diferentes
momentos, tanto prenatales como postnatales. Las anomalías
cromosómicas están en un extremo del espectro, con manifestación
prenatal que continúa postnatalmente. El otro extremo del espectro
corresponde a las enfermedades de origen multifactorial donde muy
pocas de ellas tienen manifestación prenatal, como ejemplo, la
fisura labiopalatina, y la mayoría debutan clínicamente a lo largo de
la vida, muy frecuentemente en la edad adulta, por ejemplo la
hipertensión arterial y la diabetes mellitus tipo 2. Las monogénicas
tienen una edad de manifestación intermedia, con un pico poco
después del nacimiento y primeros años de la vida; pensemos,
como ejemplo, en las enfermedades metabólicas congénitas y
muchos patrones malformativos.

Hay un cuarto grupo de anomalías genéticas que no están
presentes desde la concepción y son las adquiridas por las células
somáticas en el curso de los millones de mitosis que tienen lugar
durante nuestras vidas. Estas anomalías tienen un papel muy
importante en el desarrollo del cáncer, así como en la mayor

14

incidencia de ciertas enfermedades con la edad y en el propio
envejecimiento.

CLASIFICACIÓN

Las anomalías cromosómicas se clasifican en numéricas, que
afectan al número de cromosomas, y estructurales, que afectan a la
estructura, manteniendo el número global de 46. Ambas pueden
afectar a todas las células corporales debido a anomalía en las
células sexuales previa a la fertilización, o en mosaico, originada
posteriormente, con líneas celulares afectas y otras no; la
proporción del mosaicismo y los tejidos afectados determinarán la
expresión clínica del defecto.

Las anomalías numéricas se subdividen en poliploidías y
aneuploidías; en las poliploidías, las células contienen un juego/s
extra de cromosomas, múltiplo de 23. La más común es la triploidía
= 69 cromosomas, presente en aproximadamente 1 de cada 10.000
recién nacidos vivos y mucho más frecuente en las pérdidas
gestacionales, pues está presente en el 1-3% de todas las
concepciones y representa aproximadamente el 15% del total de las
anomalías cromosómicas observadas en abortos y también en
molas. Aunque el objeto de esta revisión de clasificación no es
describir los patrones fenotípicos correspondientes a las diferentes
anomalías genéticas, sí comentar que las tripoidías son
incompatibles con supervivencias largas, ocurren de forma
esporádica y en la mayoría de los casos es debido a la fertilización
de un óvulo haploide por dos espermatozoides haploides. (12)

15

Las tetraploidías = 92 cromosomas son menos frecuentes.

En las aneuploidías, existe un número de cromosomas que no es
múltiplo del número haploide de cromosomas = 23, esta ganancia o
pérdida de cromosomas puede suceder tanto en los autosomas
como en los cromosomas sexuales. La adición de un único
cromosoma se llama trisomía y la pérdida de un único cromosoma,
monosomía.

Por lo tanto, una célula con trisomía 18 se caracteriza por tener 47
cromosomas, incluyendo tres copias del cromosoma 18; una célula
con monosomía 6 tendría 45 cromosomas con sólo una copia del
cromosoma 6. La causa más frecuente de aneuploidía es la no
disyunción meiótica; son muy frecuentes en los abortos
espontáneos. Sólo la ganancia de unos pocos cromosomas
específicos, la más frecuente la trisomía 21, o de los cromosomas
sexuales es compatible con la vida. (15)

La única monosomía viable sin ser en mosaico es la pérdida de un
cromosoma sexual, dando lugar a un individuo con 44 autosomas y
un cromosoma X. Este hecho confirma una regla genética válida, no
sólo para este tipo de anomalías, y es que se tolera mejor el exceso
que el defecto de material genético.

Las aneuploidías de los cromosomas sexuales tienen
consecuencias menos graves que las de los autosomas, siendo su
frecuencia mayor en los recién nacidos vivos, aproximadamente 1
de cada 400 varones y 1 de cada 650 mujeres y, a excepción de la
monosomía completa del X que en ocasiones es letal, originando
abortos frecuentes, el resto es compatible con la vida. De ellas, las

16

más frecuentes son la referida monosomía X con una frecuencia de
1/2.500-5.000 nacidos vivos, aunque sólo aproximadamente el 50%
de los casos son monosomías completas; la trisomía X (47,XXX),
con una frecuencia de 1/1.000 mujeres, que produce poca
repercusión clínica con frecuente infertilidad, y los cariotipos
47,XXY, y 47,XYY con una frecuencia cada uno de ellos de
aproximadamente 1/1.000 varones.

Las alteraciones numéricas generalmente tienen un origen
espontáneo y su riesgo de recurrencia es mínimo.

El riesgo de tener un recién nacido con trisomía aumenta con la
edad materna aunque no todas las aneuploidías se asocian con la
edad materna; la causa más frecuente de monosomía X es la
pérdida del cromosoma X paterno y ocurre en el 1% de las
concepciones, aunque el 97- 98% acaban en pérdidas fetales.

Durante la formación de los gametos pueden ocurrir, no sólo
ganancias o pérdidas de cromosomas completos, sino que pueden
producirse roturas con un subsiguiente reordenamiento en una
configuración diferente con pérdida(s) o duplicación de partes del
cromosoma o alteración de su disposición. Estas alteraciones
estructurales pueden presentarse de forma balanceada, el
reordenamiento se produce sin pérdida o ganancia de material
genético, o no balanceada, donde el reordenamiento origina una
ganancia o pérdida de material cromosómico. (12,13,14)

Los reordenamientos balanceados generalmente no producen
repercusión clínica, excepto los pocos casos donde los puntos de
rotura afectan a un gen funcional importante; sin embargo, los

17

portadores sanos de estos reordenamientos balanceados tienen
frecuentemente un riesgo elevado de producir gametos no
balanceados con consecuencias clínicas en su descendencia.

Las anomalías estructurales pueden aparecer espontáneamente, de
novo, o ser heredadas.

Las anomalías cromosómicas estructurales más frecuentes son:
translocaciones, inversiones, deleciones, inserciones, uplicaciones,
cromosomas en anillo, cromosomas marcadores e isocromosomas.

Translocaciones

Se producen por intercambio de material entre dos cromosomas no
homólogos. En las recíprocas se producen roturas en dos
cromosomas con intercambio mutuo de los fragmentos, dando lugar
a dos cromosomas resultantes llamados derivados.

18

La frecuencia en la población general es de 1 cada 500. Los
portadores de las mismas son, en la mayoría de los casos, sujetos
sanos, sobre todo si son heredadas y los progenitores son sanos.

Es importante este dato para el asesoramiento genético, cuando
son de novo el riesgo debemos estimarlo en 2-3 veces el
poblacional, esto es debido a la posibilidad de la existencia de
pérdidas o ganancias submicroscópicas no detectables en el
cariotipo, a un posible mosaicismo o a un punto de rotura
intragénico.

El riesgo de las translocaciones recíprocas balanceadas es para la
descendencia por su comportamiento en la segregación meiótica,
pudiendo originar gametos no balanceados con consecuencias de
pérdidas fetales o niños con anomalías múltiples.

La translocación robertsoniana es un tipo especial de translocación
recíproca donde los puntos de rotura cromosómicos están situados
en o cerca de los centrómeros de dos cromosomas acrocéntricos
con la fusión subsiguiente de sus brazos largos; la pérdida de los
brazos cortos acrocéntricos no tiene significado clínico por no
localizarse ahí material génico esencial. Se trata, pues, de un
reordenamiento balanceado, aunque el número de cromosomas de
estos individuos es 45; su incidencia en la población general es
1/1.000. Como en las translocaciones recíprocas, el riesgo está en
la segregación meiótica, con formación de gametos no
balanceados, con un porcentaje muy alto de monosomías y
trisomías cromosómicas que, en el caso de afectar a cromosomas
con trisomías viables como, por ejemplo, el 21, suponen un riesgo

19

muy elevado de hijos afectos porque los no viables acabarán en
abortos. (15)

Inversiones

Se producen dos roturas en un mismo cromosoma con reinserción
en su lugar original pero en sentido inverso. Si el segmento afecta al
centrómero se denomina pericéntrica, si sólo afecta a un brazo
cromosómico, paracéntrica. Son reordenamientos balanceados que
raramente originan problemas a los portadores a no ser que uno de
los puntos de rotura haya originado la disrupción de un gen
importante funcionalmente. Existe una inversión pericéntrica del
cromosoma 9, frecuente en la población, que es una variante
estructural común o polimorfismo sin importancia funcional. Sin
embargo, otras inversiones pueden dar lugar a disbalances en la
descendencia, con consecuencias clínicas importantes debido a los
sobrecruzamientos meióticos dentro de los segmentos invertidos
con posible duplicación o pérdida de material en los cromosomas
recombinantes. El riesgo se puede estimar en un 5-10% de tener un
niño con una anomalía cromosómica viable si ya se ha tenido un
hijo previo patológico, el riesgo es menor si la inversión se ha
detectado por una historia de abortos de repetición y es también
muy bajo en la descendencia de portadores de inversiones
paracéntricas. (1)

Deleciones

Suceden cuando existe pérdida de parte de un cromosoma. La
consecuencia es la monosomía génica para ese segmento
cromosómico que, en la mayoría de los casos, origina

20

repercusiones clínicas, desde ser incompatible con el nacimiento a
término en casos de deleciones muy 546 grandes hasta nacidos
con malformaciones y retraso mental. Pueden estar localizadas en
los extremos cromosómicos = terminales o en segmentos
intersticiales.

En ocasiones, no se presentan como simples deleciones sino
asociadas a duplicaciones de otro segmento cromosómico
originadas en el reordenamiento meiótico en un portador de una
translocación; en este caso, el fenotipo responderá tanto a la
monosomía como a la trisomía parcial.

Según el tamaño de las deleciones, éstas pueden verse al
microscopio en un cariotipo convencional, pueden ser sólo visibles
en cariotipos de alta resolución realizados en pro-metafase (unas 3-
4 megabases de resolución) o pueden ser submicroscópicas y sólo
detectarse por técnicas de citogenética molecular.

Las deleciones más frecuentes en humanos son las que afectan a
la pérdida de material terminal del brazo corto de un cromosoma: 4
(4p-), 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p- y 18 q-, que se asocian con
patrones fenotípicos bien conocidos. (1)

Las microdeleciones también se denominan síndromes de genes
contiguos y se definen por el conjunto de manifestaciones clínicas
originadas por una pequeña deleción cromosómica que afecta a dos
o más genes adyacentes. La más frecuente es el síndrome de
DiGeorge/velocardiofacial originado por la deleción 22q11, con una
incidencia de 1/3.000-4.000 recién nacidos. Otras microdeleciones
son el origen del síndrome de Williams (deleción 7q11.23), los

21

síndromes de Prader-Willi y Angelman (deleción 15q11-q13), el
síndrome de Smith-Magenis (deleción 17p11.2), el síndrome de
Rubinstein-Taybi (deleción 16p13.3), el síndrome de Miller-Dieker
(deleción 17p13.3), el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia,
anomalías genitourinarias y retraso de crecimiento y desarrollo con
deleción 11p13) y la ictiosis ligada a X asociada a condrodisplasia
punctata e hipogonadismo (deleción Xp22.3). Es importante la
sospecha clínica para poder orientar el estudio diagnóstico hacia la
zona posiblemente afectada mediante técnicas de citogenética
molecular. (12)

Las microdeleciones subteloméricas, áreas cromosómicas muy
ricas en genes con elevado reordenamiento, se asocian a casos de
retraso mental inespecífico con malformaciones menores; en
diversas series se han encontrado en alrededor de un 3-5% de
estos pacientes.

Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y son una
causa frecuente de esterilidad masculina. Globalmente, las
deleciones son el grupo más frecuente de anomalías cromosómicas
con significado clínico después de las aneuploidías.

Inserciones

Cuando un segmento cromosómico se inserta en otra parte de un
cromosoma.

La mayoría origina cariotipos balanceados; el riesgo es elevado
para la descendencia por la producción de gametos no balanceados

22

en la segregación meiótica (50% con deleción o duplicación, no
ambas).

Duplicaciones

Presencia de material cromosómico extra de un cromosoma, origina
una trisomía parcial del segmento duplicado; generalmente, son
consecuencia de la segregación anómala en portadores de una
translocación o inversión y suelen producir efectos menos graves
que las deleciones.

Cromosomas en anillo

Se originan cuando existen roturas en los dos extremos de un
cromosoma con deleción de los segmentos terminales y unión de la
porción central en forma de anillo. Son poco frecuentes, aunque
están descritos en todos los cromosomas.

Las consecuencias fenotípicas son muy variables y dependen del
material perdido; clínicamente, su expresión va desde la normalidad
hasta rotura central con malformaciones congénitas. Existe un
riesgo muy elevado para la descendencia debido a la inestabilidad
de estos cromosomas en anillo, que originan gametos con trisomía
o monosomía parcial.

Cromosomas marcadores

Es la existencia en un cariotipo de material cromosómico extra en
principio no identificable. Son producto de reordenamientos de las
regiones satélite y/o centrómeros y hay que recurrir a técnicas de
citogenética molecular para su identificación.

23

El riesgo de efecto deletéreo viene marcado por la presencia de
eucromatina (material cromosómico que contiene genes con efecto
conocido), aunque también hay que tener en cuenta si en la región
afecta existe impronta genética conocida o la presencia de disomía
uniparental.

Cuando se encuentra en un estudio prenatal, debemos realizar
cariotipo a los padres, pues el riesgo es mínimo si uno de los
progenitores es portador sano. En los cromosomas marcadores de
novo (aproximadamente 13%), es muy importante la identificación
por citogenética molecular del material extra para conocer la
presencia o no ausencia de eucromatina que nos dará el pronóstico.
El cromosoma marcador más frecuente es debido a la duplicación
invertida de la región centromérica del 15, ocasionando una
tetrasomía parcial del segmento duplicado; en muchas ocasiones,
ésta es pequeña y sólo afecta a heterocromatina pericentromérica

sin repercusión clínica; cuando es más grande y afecta a regiones
adyacentes, por ejemplo, la del Prader-Willi/Angelman, produce
patología. (13)

Isocromosomas

Es un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y ninguna del
otro, son consecuencia de una división anómala del mismo,
transversal en lugar de longitudinal.

Existe una alteración sustancial del material genético, trisomía de
un brazo y monosomía del otro, que suele ser letal en los
autosomas. El más frecuente con mucho en los recién nacidos es el

24

isocromosoma que contiene dos brazos largos del cromosoma X:
46,X,i(Xq) responsable de un 15-20% de los casos de síndrome de
Turner.

TÉCNICAS DIAGNÒSTICAS

EL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIAL

Para el estudio cromosómico se debe realizar el cultivo un tejido del
individuo donde las células crezcan y se dividan rápidamente. El
tejido más accesible para ese fin es la sangre y las células que
crecen son los linfocitos. La técnica comienza con la toma de una
muestra de sangre periférica por venopuntura con heparina como
anticoagulante. (2)

Se siembran alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y se
incuba a 37ºC durante 72 horas. La estimulación de la división
celular se logra con la adición de un factor mitogénico como es la
fitohemaglutinina. Pasado ese tiempo, se agrega una solución de
colchicina al medio para detener la división celular y evitar que las
células completen la mitosis. La colchicina actúa inhibiendo la
formación del huso mitótico y las células que alcanzan la metafase
se acumulan en el cultivo.(2)

Luego se agrega una solución hipotónica que hace que las
células se hinchen y se las hace estallar con una técnica de goteo
sobre un portaobjeto y los cromosomas se liberan. Posteriormente
el material se fija y se tiñen de acuerdo a las diferentes técnicas.

25

EL BANDEO CROMOSÓMICO

Con la técnica convencional de tinción con Giemsa los cromosomas
se tiñen intensamente y en forma homogénea y se los puede contar
y agrupar por su aspecto general y eso era lo único que se podía
hacer en los primeros cariotipos. La identificación de cada
cromosoma vino posteriormente con las técnicas de bandeo. Estas
técnicas que generan bandas transversales permiten definir a cada
cromosoma y estudiar su estructura. Cada cromosoma tiene del
patrón de bandas característico y existen varias técnicas de tinción
con fines específicos (1)

. El bandeo G es el más utilizado en citogenética clínica.

El bandeo G se logra con un tratamiento controlado con tripsina
antes de la coloración con Giemsa y produce bandas claras y
oscuras en los cromosomas. Las bandas oscuras contienen ADN
rico en bases A-T que replica tardíamente y son pobres en genes
constitutivos y las bandas claras contienen ADN rico en G-C que
replica tempranamente y tienen muchos genes constitutivos Cuando
un cromosoma está más elongado puede mostrar un mayor número
de bandas y esto se aprovecha para estudiarlo con mayores
detalles. Esta metodología que permite buscar alteraciones
estructurales mínimas se conoce como bandeo de alta resolución
y se logra sincronizando el cultivo y con preparaciones hechas en
profase o prometafase, es decir, antes que los cromosomas
alcancen su compactación máxima. Los cromosomas en la mitad de
la metafase muestran un nivel de resolución de 400 bandas
mientras que los de alta resolución alcanzan niveles de resolución
de 550 y hasta de 850 bandas.

26

Los estudios cromosómicos, cuya representación visual en
metafase se denomina cariotipo, son importantes para el pediatra,
porque anomalías en el número y estructura de los cromosomas
conducen a la presencia de determinados patrones de defectos
congénitos. Hoy en día disponemos para visualizar los cromosomas
no sólo de técnicas de citogenética que, si se realizan con alta
resolución, detectan hasta más de 850 bandas (segmentos claros y
oscuros en que se dividen los cromosomas al teñirlos con diferentes
sustancias) que corresponden a una resolución de 3-4 megabases,
sino la posibilidad de combinar con técnicas moleculares que
mejoran sustancialmente la resolución, como la hibridación
fluorescente in situ (FISH en sus siglas inglesas), la hibridación
genómica comparada (CGH) y la multiplex ligation-probe
amplification (MLPA). (1)

Para representar todas las anomalías cromosómicas, existe una
nomenclatura de consenso (International System for Human
Cytogenetic Nomenclature: ISCN) para escribir el cariotipo sin
necesidad de visualizar las imágenes; su revisión más reciente

27

corresponde al año 1995. El código ISCN escribe primero el número
de cromosomas del individuo, seguido por sus cromosomas
sexuales y, posteriormente, por la descripción de cualquier
anomalía si la hubiera; el punto de rotura se describe por una
numeración estándar basada en el patrón de bandas Giemsa de los
cromosomas, subdividido en subbandas, este número es más alto
según se aleja del centrómero.

28

SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS

SINDROME DE DOWN

INTRODUCCIÒN

El síndrome de Down es una discapacidad del desarrollo que se
caracteriza por retraso mental, rasgos específicos de la cara, y con
frecuencia, defectos cardíacos, infecciones y problemas visuales y
auditivos.

Se presenta aproximadamente en un niño de cada 1,000.

CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO

Las causas del Síndrome de Down son genéticas y la más común
es la presencia de un cromosoma de más. Sin embargo, existen
tres tipos de este síndrome:

Trisonomía 21. Lo padecen el 95% de las personas con este
síndrome y se refiere a la presencia de tres cromosomas del
número veintiuno en lugar de dos. Cuando se juntan el óvulo y el
espermatozoide se forman 23 pares de cromosomas, pero a veces
se produce un accidente en la formación del óvulo.

Traslocación. Este tipo del síndrome se hereda del padre y
sucede en sólo el 4% de los casos cuando parte del cromosoma 21
adicional se adhiere a otro cromosoma.

29

Mosaiquismo. Es la menos común y sucede cuando las personas
tienen algunas células con un cromosoma 21 adicional y otras con
la cantidad normal.

Entre algunos factores de riesgo están:

1) Familias cuyos miembros presentan alguna característica
aislada de este síndrome.

2) Por enfermedades infecciosas, crisis morales, y psíquicas
durante el primer trimestre de gestación.

3) La edad de la madre al parecer también es un factor de
riesgo:

La incidencia global en todo el mundo está alrededor de 1 en
600-700 RN pero esto puede variar en función de la madre
(17,18,19).

CARACTERÌSTICAS FENOTÌPICAS

La mayoría de los niños con síndrome de Down presenta algunas
de estas características, pero no todas.

30

Entre las principales tenemos:

Ojos inclinados hacia arriba

Macroglosia

Cardiopatías

Hipoacusia

Subluxación

Hipotiroidismo

Cataratas y glaucoma

Malformaciones del tracto digestivo

Orejas pequeñas y ligeramente dobladas en la parte superior

Boca pequeña, lo que hace que la lengua parezca grande

Nariz pequeña y achatada en el entrecejo

Cuello corto

Manos y pies pequeños

Baja tonicidad muscular

Baja estatura en la niñez y adultez

El grado de discapacidad intelectual varía considerablemente. En la
mayoría de las personas afectadas, las discapacidades
intelectuales son de leves a moderadas y, con la intervención
adecuada, pocos padecerán discapacidades intelectuales graves.

31

No hay manera de predecir el desarrollo mental de un niño con
síndrome de Down en función de sus características físicas. (20)

Tratamiento

Cirugía en caso que se necesite, ya sea del corazón, del intestino o
de los ojos. (16,17)

Dieta. Muchos niños con síndrome de Down tienden a subir de peso
con el tiempo; se les puede tratar con una dieta controlada y un
programa de ejercicio.(16,17)

Los niños con síndrome de Down deben de ser sometidos a
exámenes al nacer o antes de los 3 meses para detectar la pérdida
de la audición.

Todos los niños con este síndrome deben ser sometidos a
exámenes de visión y audición de forma regular para evitar
problemas en el desarrollo del habla.

También deben recibir atención médica regularmente, incluidas las
vacunas infantiles normales, ya que pueden desarrollar
bronquitis,neumonía, tiroides y leucemia.

Terapias: La intervención temprana es un programa de terapia
física, ejercicio y actividad diseñada para tratar los atrasos en el
desarrollo. El programa es individualizado para cumplir con las
necesidades de cada niño en las áreas del desarrollo psicomotriz.

Consejos útiles

32

Una vez que a los padres se les ha confirmado el diagnóstico,
los padres deben ser dirigidos a un programa de desarrollo
infantil e intervención temprana. (16)

Se ha comprobado que la educación continua, la actitud
positiva del público y un ambiente estimulante dentro del
hogar toman parte en promover el desarrollo completo del
niño.(16)

Es muy importante que los padres y miembros del equipo
escolar del niño no impongan limitaciones en cuanto a las
capacidades intelectuales del niño. (16)

SINDROME de EDWARDS

CONCEPTO

Síndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance
cromosómico debido a la existencia de tres cromosomas 18. Su
frecuencia se calcula entre 1/6000-1/13000 nacidos vivos. Se da en
todas las razas y zonas geográficas. (21)

ETIOLOGÍA

Trisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de
casos corresponden a trisomía completa producto de no-disyunción,
siendo el resto trisomía por traslocación. La trisomía parcial y el
mosaicismo para trisomía 18 suelen presentar un fenotipo
incompleto, con ausencia de algunas de las anomalías típicas del S.
de Edwards. (21,22)

33

No se ha identificado una región cromosómica única, crítica,
responsable del síndrome. Parece que es necesaria la duplicación
de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el fenotipo
típico de S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte
influencia en el retraso mental. (23)

CLÍNICA

– Retraso de crecimiento pre y postnatal (Peso medio al nacer:
2340 g)

– Nacimiento postérmino

– Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer

– Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía

– Craneofacial: microcefalia, fontanelas amplias, occipucio
prominente* con diámetro bifrontal estrecho, defectos oculares
(opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuras
palpebrales cortas, orejas displásicas de implantación baja,
micrognatia*, boca pequeña, paladar ojival, labio/paladar hendido
(23,24, 31)

– Extremidades: mano trisómica (posición de las manos
característica con tendencia a puños cerrados, con dificultad para
abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto
sobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas, limitación a la
extensión (>45º) de las caderas, talón prominente con primer dedo
del pie corto y en dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial, sindactilia
2º-3er dedos del pie, pies zambos

34

– Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó
inguinal, espacio intermamilar aumentado, onfalocele

– Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con
clítoris prominente, malformaciones uterinas, hipospadias, escroto
bífido

– Malformaciones renourológicas: riñón en herradura, ectopia renal,
hidronefrosis, duplicidad ureteral, riñón poliquístico

– Cardiovascular: cardiopatía congénita presente en 90% de casos
(comunicación interventricular con afectaciónvalvular múltiple,
conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación de
aorta, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot, arteria
coronaria anómala)

– Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel, páncreas ectópico,
fijación incompleta del colon, ano anterior, atresia anal.

– Sistema Nervioso Central: hipoplasia/Aplasia de cuerpo calloso,
agenesia de septum pellucidum, circunvoluciones cerebrales
anómalas, hidrocefalia, espina bífida

– Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente – Signos
radiológicos: esternón corto con núcleos de osificación reducidos,
pelvis pequeñas, caderas luxadas. (25,26)

35

DIAGNÓSTICO

Demostración, en el estudio citogenético, de trisomía del
cromosoma 18 (22)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Clínicamente puede plantearse con:

– Trisomía 13: Holoprosencefalia con fisura labial central, fisura
palatina, frente en declive, microftalmia, coloboma de iris,
hipotelorismo, puente nasal prominente, ulceraciones tipo aplasia
cutis en cuero cabelludo, cuello corto, uñas estrechas e
hiperconvexas, polidactilia en manos y pies, mamilas hipoplásicas,
pies "en mecedora", talón prominente, hemangiomas capilares,
dextrocardia. [Cariotipo: trisomía 13] (22)

– Secuencia de akinesia fetal [Síndrome de Pena-Shokeir I ó S. de
Moessinger]: Polihidramnios, movilidad fetal escasa, cordón
umbilical corto, hipertelorismo, fisura palatina, contracturas
articulares múltiples (camptodactilia, pies zambos...), hipoplasia
pulmonar, testes no descendidos, pliegues de flexión palmo-
plantares hipoplásicos, escasa movilidad postnatal. [Cariotipo:
normal] (22,25)

Es una entidad heterogénea. Deben investigarse anomalías
neuromusculares.

36

EVOLUCIÓN

Mortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suele
sobrevivir más tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivientes
es del 2% a los 5 años de vida). (31)

Las niñas presentan mayor tasa de supervivencia. Causa principal
de fallecimiento: cardiopatía congénita, apneas, y neumonía.

Problemas más frecuentes en los supervivientes:

– Dificultades en la alimentación: La mayoría necesitarán
alimentación por sonda. Puede ser necesario recurrir a la
gastrostomía. No obstante algunos consiguen tomar bien el biberón,
y se ha conseguido lactancia materna en casos aislados. Muy
pocos serán capaces de comer solos. (22,31)

– Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de los
supervivientes. No parecen ser de utilidad los aparatos ortopédicos,
lo mejor y más cómodo es usar almohadones o respaldos de
madera que se coloca en la cuna ó en el carrito para modificar la
postura del niño (22,27)

– Estreñimiento: Precisarán enemas

– Infecciones: Neumonía, otitis media, e infecciones urinarias
Desarrollo psíquico/motor: Importante retraso. En un grupo de
supervivientes con edad media cronológica de 8 años, la edad de
desarrollo media fué de 6.8 meses.

Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4 ó 5 palabras

37

INFORMACIÓN A LOS PADRES

La trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otra
parte normales. En estos casos el riesgo de recurrencia estimado
es del 0.55%. En los casos de trisomía por traslocación, los padres
deben ser remitidos a un Servicio de Genética para estudio
citogenético. Es más frecuente en madres de edad avanzada. A
partir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde
1/2500 nacidos vivos a los 36 años hasta 1/500 a los 43. En
mujeres de edad >35 años, ó con hijo anterior con trisomía 18 debe
ofrecerse diagnóstico prenatal mediante amniocentesis en los
siguientes embarazos. (22, 29)

Existe gran variabilidad en el desarrollo físico y psíquico en los
supervivientes a medio-largo plazo. Los pocos pacientes que
alcanzan largas supervivencias tienen marcadas limitaciones
psicomotoras.

SÍNDROME DE PATAU

CONCEPTO

Síndrome cromosómico congénito polimalformativo grave, con una
supervivencia que raramente supera el año de vida, debido a la
existencia de tres copias del cromosoma13. (32)

ETIOLOGÍA

El 75% de los pacientes presentan una trisomía de todo o de una
gran parte del cromosoma 13. Al igual que otras trisomías humanas,
se debe a una no-disyunción cromosómica durante la meiosis,
principalmente en el gameto materno. En estos embarazos la edad
38

materna y paterna media están algo incrementadas (31,3 y
33,7años respectivamente).Aproximadamenteun20%de casos se
deben a traslocaciones, siendo la t(13q14) la más frecuente. (32,33)

También se han descrito casos de mosaicismo (5%) de la trisomía
13, estos pacientes presentan un amplio rango fenotípico, que
puede ir desde las malformaciones típicas hasta un fenotipo
cercano a la normalidad, el grado de retraso mental es variable. En
estos casos la supervivencia es mayor.

HISTORIAPRENATAL

Los fetos afectados de trisomía 13 presentan anomalías múltiples
que pueden ser detectadas antenatalmente por medio de la
ecografía. Entre ellas destacan las anomalías del sistema nervioso
central (SNC), especialmente la holoprosencefalia, malformaciones
faciales, cardiacas y renales. Es frecuente el retraso de crecimiento
intrauterino. La asociación de dichas anomalías es indicación
obligada de cariotipo fetal a través de amniocentesis o vellosidades
coriales. Aproximadamente un 30% de embarazos de trisomía 13
presentan polihidramnios u oligohidramnios. (40,41,42)

PREVALENCIA

Se trata de la tercera trisomía autosómica en cuanto a frecuencia
después de la trisomía 21 (Síndrome de Down) y la trisomía 18
(Síndrome de Edwards). La prevalencia se estima
aproximadamente entre 1:12.000 y 1:29.000 nacidos vivos. La tasa
de abortos espontáneos es elevada y representa alrededor del 1%
del total de abortos espontáneos reconocidos. (32)

39

Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto al
masculino.

CLÍNICA

Los recién nacidos con síndrome de Patau muestran un conjunto de
malformaciones características que permiten la sospecha clínica

en el momento del nacimiento (Tabla 3).

40

Los hallazgos clínicos más frecuentes son las anomalías de las
estructuras de la línea media, que incluyen holoprosencefalia (con
diferentes grados de desarrollo incompleto de los nervios olfatorios
y ópticos),labio leporino con o sin fisura palatina (60-80% de los
pacientes) y onfalocele. El 80%de los pacientes presentan
malformaciones cardiacas, como por ejemplo comunicación
interventricular. (32)

También son comunes las anomalías de las extremidades
(camptodactilia, polidactilia, pies zambos), alteraciones en la visión
(microftalmia, coloboma de iris, displasia retinal), malformaciones
renales, criptorquidia en varones y útero bicorne en las mujeres o la
presencia de arteria umbilical única. Otra característica típica de
estos individuos es el retraso de crecimiento postnatal. El retraso
psicomotor grave es prácticamente constante y es evidente desde
los primeros meses de vida. (35,36)

Existen otras anomalías menos frecuentes que afectan al sistema
nervioso central(hipertonía, hipotonía, agenesis del cuerpo calloso,
hidrocefalo, hipoplasia cerebelar, meningomielocele), defectos del
cuero cabelludo, microcefalia, micrognatia, anomalía de Dandy
Walker, aumento de tamaño de la cisterna magna, trombocitopenia,
defectos oculares (ciclopia, microftalmia con hipotelorimo ocular,
ausencia de cejas) y exceso de piel en la zona posterior del cuello
debido a edema o higroma quístico antenatal. Se ha descrito
displasia pigmentaria (phylloid hypomelanosis) clasificada como de
tipo 3 de Happle) en un paciente con mosaicisimo.

41

Los individuos con la traslocación t(13q14) presentan una nariz
larga, con un labio superior pequeño, retromicrognatia, clinodactilia
del 5º dedo y generalmente presentan un retraso mental grave.

DIAGNÓSTICO

En el 80% de los fetos se detecta, mediante ultrasonidos prenatal,
la holoprosencefalia, característica de este síndrome. Por ello,
aunque el fenotipo de los fetos y recién nacidos con trisomía 13
suele ser sugestivo de este diagnóstico, es imprescindible la
realización de un cariotipo (pre- o postnatal) para confirmarlo. La
mayoría de los pacientes mostrarán una trisomía 13 regular, aunque
puede haber traslocaciones en cuyo caso es obligado el estudio
cromosómico de los progenitores. (37,38)

Además de estos se han descrito casos de mosaicismo, en
concreto se han descrito un par de paciente con un mosaicismo
inusual, en el que se han encontrado dos y tres líneas celulares con
distintas alteraciones en las que está involucrado uno de los
cromosomas 13. En este último paciente algunas células
presentaban monosomía del cromosoma 13, lo que podría explicar
que la clínica no sea tan grave como es normal en este síndrome.

DIAGNÓSTICODIFERENCIAL

El cuadro típico de la trisomía 13 es bastante sugestivo, aun así es
preciso distinguirla principalmente del síndrome de Edwards
(trisomía 18), con el que comparte numerosos hallazgos clínicos.
También hay que considerar algunos síndromes que incluyen
holoprosencefalia y polidactilia como el síndrome de Meckel-Gruber

42

(que se distingue por la presencia de malformaciones renales y
encefalocele) y el síndrome de PallisterHall. La forma severa del
síndrome de Smith-Lemli-Opitz o el síndrome hidroletalus también
comparten hallazgos aislados, pero presentan menos posibilidades
de confusión.

PRONÓSTICO

La principal causa de fallecimiento en estos pacientes son las
complicaciones cardiopulmonares. Alrededor del 50% fallecen
durante elprimermesdevidayalos6meseshanfallecido el 70% de los
nacidos vivos. La supervivencia de estos individuos por encima del
año de vida suele ser inusual, y sobrepasar los 10 años
excepcional. Hasta la fecha sólo se han descrito siete pacientes por
encima de esta edad, tres de los cuales tenía más de 18 años.

En la literatura el caso de mayor supervivencia publicado es una
mujer de 39 años. Se ha observado que la supervivencia es mayor
en los casos de mosaicismos y traslocación cromosómica.

En todos los casos el retraso psicomotor es grave, impidiendo la
adquisición de las funciones básicas del desarrollo (sedestación,
deambulación, lenguaje, etc.). El cociente intelectual medio de los
pacientes con trisomía 13 es muy bajo, y tiende a disminuir con la
edad. A pesar de todo, la mayoría suelen ser capaces de ir
aprendiendo cosas a lo largo de su vida, e incluso algunos
pacientes logran adquirir funciones como caminar o pedir sus
necesidades. (32, 38)

43

RIESGO DE RECURRENCIA.

CONSEJO GENÉTICO

Es bajo y se sitúa por debajo del 1% en los casos de trisomía 13
regular. En los pacientes contraslocación el riesgo de un nuevo
descendiente afectado es algo superior, llegando al 5%, siendo más
frecuente la aparición de abortos espontáneos (20%).

TRATAMIENTO

Los recién nacidos con trisomía 13 suelen necesitar asistencia
médica desde el mismo momento del nacimiento debido a que 2/3
de los casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de
Apgar al primer minuto, cifra que desciende a 1/3 a los 5 minutos de
vida. Dado que las anomalías cardiacas representan la causa
principal de mobimortalidad de la trisomía 13, se plantea el
problema ético de si su reparación quirúrgica está indicada dado el
pésimo pronóstico del cuadro tanto desde el punto de vista físico
como intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son dados de
alta y precisan de atención especializada en el domicilio,
requiriendo la intervención de un equipo multidisciplinario. Los
padres han de ser previamente entrenados para la realización de
determinadas tareas y maniobras que pueden ser de importancia
vital para la supervivencia del paciente. Actualmente existen tablas
de crecimiento percentiladas para niños con trisomía 13 hasta los 3
años de vida. (32)

44

SINDROME DE KLINEFELTER

CONCEPTO

El síndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismo
masculino debido a esclerohialinosis testicular con atrofia y
azoospermia, ginecomastia, y tasa elevada de gonadotropinas. Es
debido a una anomalía de los cromosomas sexuales, de hecho, la
primera que fue descrita en humanos, y que tiene una incidencia de
1 de cada 1000 varones nacidos. (42)

ETIOLOGÍA

Las aneuploidías de los cromosomas sexuales son relativamente
frecuentes, y las variaciones en los cromosomas sexuales son las
más habituales de las anomalías genéticas en humanos. El SK
ocurre sólo en varones y se debe a la presencia de un cromosoma
X extra. Un 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47,XXY.

Aproximadamente un 20% son mosaicos cromosómicos, siendo el
más frecuente el 46,XY/47,XXY. También existen variantes
incluyendo 48,XXYY, 48,XXXY, y 49,XXXXY en un 5% de casos. En
aproximadamente la mitad de las ocasiones se debe a errores en la
meiosis I paterna, y el resto a errores en la meiosis I ó II materna.
(47)

Las alteraciones de los cromosomas sexuales suelen aparecer
como fenómenos aislados, aparentemente sin factores
predisponentes, a excepción de la edad materna avanzada que
parece jugar un papel en los casos debidos a errores en la meiosis I
materna.

45

CLÍNICA

Aunque existe una gran variabilidad clínica en las aneuploidías de
los cromosomas sexuales, existen unas características diferenciales
con los varones cromosómicamente normales. Fenotípicamente son
individuos altos y delgados, con piernas relativamente larga.
Físicamente no hay ningún dato anómalo hasta la pubertad, en que
pueden objetivarse signos de hipogonadismo, con tendencia a la
obesidad. En las variantes de SK que tienen más de dos
cromosomas X el fenotipo es más anormal, el desarrollo sexual es
más deficiente y el déficit intelectual más grave. Curiosamente se
ha encontrado un sorprendente parecido entre los individuos con
cariotipo 49,XXXXY y las personas con síndrome de Down. (42)

Los hallazgos más frecuentes en los preadolescentes con SK son
los genitales externos pequeños y las extremidades inferiores
largas. En los adultos la característica más común es la esterilidad.

DIAGNÓSTICO

El SK puede presentarse como:

1. Niño con retraso leve en las adquisiciones y comportamiento
inmaduro.

2. Adolescente con testículos pequeños y de menor consistencia

3. Adulto con hábito eunucoide, ginecomastia y escaso desarrollo
muscular

4. Adulto con infertilidad

46

Sin embargo en los últimos años muchos casos se diagnostican
prenatalmente.

El diagnóstico definitivo lo dará el estudio de los cromosomas. (42)

RECURRENCIA

El riesgo de recurrencia, en el caso de una pareja con un hijo
47,XXY es del 1%. Este riesgo aumenta en mujeres por encima de
los 40 años.

SEGUIMIENTO

Se debe tener en cuenta que no todos los varones con cariotipo
47,XXY manifestarán todas estas características.

SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

La masa muscular es poco desarrollada, por lo que el cansancio es
más fácil. Pueden presentar una displasia leve a nivel de la
articulación del codo, y clinodactilia del 5º dedo de las manos. La
osteoporosis aparece sobretodo en los individuos que no reciben
testosterona. Los adolescentes presentan escoliosis con más
frecuencia que la población general. Los individuos con cariotipo
48,XXXY pueden tener talla baja y sinóstosis radio-cubital. (42)

DESARROLLO SEXUAL

La pubertad aparece a una edad normal, pero los testículos no se
desarrollan y permanecen pequeños. Los caracteres sexuales
secundarios se desarrollan poco. El vello corporal es escaso y la
distribución puede ser ginecoide. El tejido celular subcutáneo
47

también puede adoptar una distribución femenina sobre todo a nivel
de las caderas, y pueden presentar ginecomastia. La actividad
sexual generalmente es normal o levemente deprimida. Debido al
exceso de gonadotropina se produce de forma progresiva una
hialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos, con una
inadecuada producción de testosterona y azoospermia en la
mayoría de casos, requiriendo por ello tratamiento con testosterona
a largo plazo. (42)

La mayoría de ellos son infértiles.

Ocasionalmente pueden presentar criptorquídia e hipospadias.

CAPACIDAD INTELECTUAL

El coeficiente intelectual de estos individuos es, ligera pero
significativamente, inferior que el de los varones con cromosomas
normales. Dos tercios tienen problemas de aprendizaje,
especialmente dislexia. El lenguaje expresivo, la capacidad de
procesamiento auditivo y la memoria auditiva son deficientes, lo
cual conlleva una menor habilidad para leer y escribir.

CARÁCTER

Los trastornos del comportamiento son frecuentes, especialmente
inmadurez, inseguridad, timidez, y poca capacidad de juicio. Les
cuesta relacionarse con individuos de su grupo de edad y pueden
tener problemas de adaptación social. La depresión es frecuente en
estos individuos.

SITEMA NERVIOSO
48

Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50% pueden tener un
temblor intencional.

SISTEMA VENOSO

La enfermedad varicosa y las úlceras de extremidades inferiores
pueden ser los primeros síntomas de los varones 47,XXY.

ENFERMEDADES AU T O I N M U N E S

Existe un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes
como diabetes, artritis reumatoide, tiroiditis y el lupus eritematoso.

NEOPLASIAS

Los varones XXY con ginecomastia tienen mayor riesgo de cancer
de mama. Se ha descrito una mayor incidencia de tumores
germinales extra gonadales con afectación principalmente
mediastínica.

TRATAMIENTO

Sin tratamiento estos niños tienen un mayor riesgo de presentar
problemas en el desarrollo. Sin embargo con una intervención
precoz facilitándoles un ambiente positivo en casa y en la escuela,
con soporte cognitivo y psicológico, métodos de estudio adaptados,
y seguimiento médico que incluya el tratamiento hormonal, estos
varones pueden desarrollarse de forma normal. El tratamiento
sustitutivo con testosterona debe empezarse cuando se inicia la
pubertad, alrededor de los 12 años. Éste promoverá el desarrollo de
los caracteres sexuales secundarios masculinos, el crecimiento

49

testicular (pero no la función) y el aumento de la masa muscular
siendo el resultado una apariencia más masculina. (42)

Ello conlleva un aumento de la autoestima, y mayor energía y
concentración. El tratamiento debe ser monitorizado por un
especialista para individualizar la dosis en cada caso, y también
vigilar la aparición de posibles efectos secundarios como
hipercolesterolemia y poliglobulia.

La esterilidad no se beneficia de ningún tratamiento pero se ha
descrito algún caso de varón 47,XXY que ha podido tener
descendencia.

SÍNDROME DE TURNER

DEFINICIÓN

El síndrome de Turner (ST) es un trastorno cromosómico que se
caracteriza por talla corta, disgenesia gonadal con infantilismo
sexual, pterigium colli, disminución del ángulo cubital, implantación
baja del cabello y monosomía parcial o total del cromosoma X. (43)

PREVALENCIA

La prevalencia al nacimiento es de 1/2.000 a 1/5.000 recién nacido
(RN) vivos mujeres. Cerca de1a2% de todas las concepciones
presentan una monosomía X .De ellas la mayoría terminan en
abortos espontáneos, generalmente durante el primer trimestre del
embarazo. (43)

50

FENOTIPO-CLÍNICA

La mayoría de los pediatras están familiarizados con las
características clínicas clásicas del ST, por lo que el diagnostico se
sospecha sobre todo por la talla baja, linfedema de manos y pies,
cuello alado, línea de implantación del cabello baja en el cuello y
cúbito valgo. Podemos encontrar un amplio rango de anomalías
clínicas que quedan reflejadas en la siguiente tabla:

(43)

La presentación clínica varía con la edad. En el 10-25 % de los RN
con ST aparece el linfedema de manos y pies, el pterigium colli y el
exceso de piel en el cuello. En la infancia, es característico la
presentación de un soplo cardiaco debido a la coartación de aorta,
estenosis aórtica valvular o válvula aórtica bicúspide. Además, es

51

de el periodo de la infancia a la niñez, es muy característico la talla
baja, motivo por el que en toda niña con talla corta debe
considerarse en el diagnóstico diferencial el ST, sobre todo si se
acompaña de soplo cardiaco. Durante la adolescencia son
frecuentes un retraso de la pubertad o detención de la pubertad,
con escaso desarrollo mamario y/o amenorrea primaria. El retraso
de la menarquia con talla corta debe considerarse como ST
mientras no se demuestre lo contrario. La presencia de vello axilar y
púbico no debe considerarse como evidencia de pubertad, pues se
deben a la presencia de andrógenos de origen adrenal. (45,46)

No obstante algunas mujeres con ST tienen menarquia. En las
mujeres adultas con talla corta, con infertilidad o irregularidades en
la menstruación debe descartarse ST.

La mayoría de las pacientes con ST no tienen retraso mental,
aunque pueden existir trastornos de aprendizaje, sobre todo en lo
que se refiere a la percepción espacial, coordinación visual-motora
y matemáticas. Por ello el resultado del cociente intelectual (CI)
manipulativo es inferior al CI verbal.(45,46)

Las características clínicas varían según la anomalía citogenética
que presenta la paciente con ST. Los hallazgos clínicos
característicos los presentan las pacientes con monosomía X, y de
la variedad con isocromosoma del Xq; los pacientes con deleción
del Xp presentan sobre todo estatura corta y malformaciones
congénitas y aquellas con deleción de Xq a menudo solo presentan
disgenesia gonadal.

52

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se sospecha por las diversas características clínicas
que hemos descrito anteriormente. Cuando se sospecha el
diagnóstico de ST, debe realizarse un cariotipo. Existe una gran
variedad de anomalías cromosómicas en el ST. Cuando realizamos
el estudio cromosómico convencional en cultivo de sangre
periférica, cerca de un 50% de los casos muestran una monosomía
X (45,X). Otros cariotipos que se encuentran en el ST, son
mosaicismos con otras líneas celulares, tales como 46,XX o 46,XY
ó 47,XXY. Las anomalías estructurales del cromosoma X son
también frecuentes tales como isocromosoma de brazos largos del
cromosoma X, deleciones, anillos o translocaciones. En los casos
de mosaicismo, es muy importante investigar la presencia de una
línea celular que tenga el cromosoma Y. Una vez que hemos
realizado el diagnóstico de S. de Turner, debemos realizar estudios
molecular es para descartar que la paciente tenga material
cromosómico del Y. Cuando un cromosoma Y está presente en
mosaicismo en las pacientes con ST, existe un riesgo incrementado
de 7-10% para desarrollar un gonadoblastoma y disgerminoma en
la glándula disgenésica, por lo que se recomienda gonadectomía
profiláctica. (42,43,44)

TRATAMIENTO

El tratamiento de las pacientes con ST requiere la valoración y
seguimiento periódico a diferentes edades. Debemos siempre
considerar los siguientes puntos:

53

1. Examen de los pulsos periféricos y toma de TA. No debemos
olvidar que la hipertensión se presenta en el ST y deben
descartarse causas cardiacas o renales.

2. Valorar en cada visita la posibilidad de otitis media y otitis serosa
que son causas frecuentes de hipoacusia.

3. Tratamiento hormonal del fallo gonadal, es decir el tratamiento
estrogénico para el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios.

4. Tratamiento del retraso de crecimiento con hormona de
crecimiento (GH).

5. Considerar realizar cirugía plástica del cuello si el paciente
presenta rasgos dismórficos marcados.

6. Vigilancia de la dieta y control de peso para evitarla obesidad.

7. Vigilancia anual de glucosa en orina para descartar la intolerancia
a la glucosa y/o diabetesmellitus.

8. Apoyopsicológico.

9. Estimular la colaboración con las asociaciones de enfermos
correspondientes.

10. Como comentamos anteriormente, cuando existe una variedad
de mosaicismo y en algunas de las líneas celulares existe el
cromosoma Y, hay que extirparla glándula disgenésica, por riesgo
de malignización (riesgo de gonadoblastoma). (42,43,44)

54

SEGUIMIENTO

El seguimiento de los pacientes será diferente dependiendo de la
edad de las pacientes con S.deTurner. Así, tenemos:
Periodoprenatal

a) Confirmar el diagnóstico: una vez que se ha sospechado el
diagnóstico mediante la ecografía prenatal (higromaquístico,
linfedema, cardiopatía congénita) debe confirmarse por estudio
cromosómico en líquido amniótico. Otras veces, el diagnóstico es

casual, al haber realizado cariotipo por otro motivo (edad materna
elevada, triple screening alterado, etc.).

b) Realizado el diagnóstico mediante cariotipo, debe darse un
consejo genético adecuado a la familia, en el que además del
pronóstico se consideren las diversas posibilidades de tratamiento,
terapia hormonal,etc.

Periodo de recién nacido:

a) Confirmar el diagnóstico y revisar el cariotipo.

b) Información a los padres: debe realizarse una información
correcta y completa a los padres, valorando el cariotipo, los
hallazgos clínicos, el seguimiento y los problemas que se puede
presentar en el futuro, comentarla infertilidad y las posibilidades
terapéuticas disponibles.

c) Manejodelpaciente:

55

Valoración cardiaca completa incluyendo ecocardiografía. Profilaxis
de endocarditis bacteriana si existe una cardiopatía congénita.

• Realizar ecografía renal.

• Valoración cuidadosa de las caderas para descartar luxación de
las mismas.

• Considerarlos problemas frecuentes de alimentación que
presentan estos pacientes (reflejosdesucciónytragadosdeficientes).

Periodo de 1-12meses

a) Información a los padres: debe vigilarse el crecimiento de forma
más estricta. Debemos recordar que el linfedema desaparece y
disminuye durante la lactancia, y que se asocia con una diuresis
más elevada. Debemos considerar los grupos de apoyo y
asociaciones con la familia.

b) Manejo del paciente:

• Valoración oftalmológica, para descartar anomalía ocular
asociada.

• Valoración audiológica para descartar hipoacusia.

• Descartar luxación de caderas.

• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil si existe
cardiopatía o nefropatía.

Periodo de 2-3 años
56

a) Información a los padres: vigilancia del crecimiento y desarrollo,
de la dieta para prevenirla obesidad. Es importante en este periodo
volver a comentar con los padres las condiciones asociadas al ST
para favorecer su detección precoz.

b) Seguimiento:

• Seguimiento del crecimiento en las tablas para niña con ST.
Seguimiento por endocrinólogo infantil.

• Seguimiento anual de la TA.

• Valoración anual de la audición.

patología.

Estudio de función tiroidea, para descartar hipotiroidismo
(generalmente causado portiroiditis).

Periodo de 4 a 6 años

a) Información a los padres: vigilancia del crecimiento y desarrollo,
de la dieta para prevenir la obesidad. Considerar los problemas del
lenguaje y de aprendizaje que pueden presentarse a esta edad.

b) Seguimiento:

Seguimiento por endocrinólogo infantil.

57

• Valoración anual de la audición.

patología.

• Estudio de función tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.

• Evaluación por especialista en terapia del lenguaje.

• Descartar dificultades de aprendizaje, sobre todo problemas de
percepción espacial.

• Valoración de posible mal oclusión dental.

• Descartar anomalías de columna vertebral sobre todo escoliosis.

6) Periodode7 a10 años:

a) Información a los padres: debemos seguir el crecimiento y
desarrollo y es el momento para plantearse el tratamiento hormonal
con GH para favorecer el crecimiento.

b) Seguimiento:

Seguimiento por endocrinólogo infantil. Inicio de tratamiento con
GH.


• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil (si existe
patología).

58


• Valoración de posible mal oclusión dental.


• Descartar dificultades de aprendizaje, déficits de atención y
concentración escolar, hiperactividad y desarrollo de las relaciones
sociales.

Periodode11 años a la edad adulta

a) Información a los padres: es el momento en el que los padres
deben hablar con su hija sobre el ST. Debe considerarse explicarla
infertilidad y los aspectos psicosexuales de estas pacientes.
Considerar la ayuda psicológica por profesionales con experiencia.
Plantearse el seguimiento por médico internista.

b) Seguimiento:

Seguimiento por endocrinólogo infantil. Seguimiento con tratamiento
con GH.Determinar niveles de FSH y LH. Iniciar terapia estrogénica.


• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil (si existe
patología).


• Descartar la presencia de nevus pigmentarios.
59


• Seguimiento de la adaptación escolar y de comportamiento.

• Valoración de adaptación social.

• Valoración de las opciones reproductivas considerando consejo
genético y diagnóstico prenatal.(42,43,44,45,46)

SÍNDROMEDEPRADER-WILLI

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad genética
compleja causada por diferentes mecanismos genéticos que
resultan en la ausencia física o funcional de genes que se expresan
solo a partir del cromosoma 15 paterno, y que no pueden ser
complementados al estar estos mismos genes silenciados en el
cromosoma15 materno. (47)

El SPW no es un trastorno monogénico, sino un síndrome de genes
contiguos, no hay ningún individuo afecto de SPW en que se haya
identificado la mutación de un solo gen de la región PW como
responsable del cuadro clínico.

La región 15q11-q13 está sometida a un sistema de control de
expresión genética denominado impronta genómica.

La impronta genómica es una marca epigenética reversible que
implica la inactivación de determinados genes en función de su
origen parental. (47)

60

SNURF-SNRPN, gen complejo, forma parte del centro regulador de
la impronta. Dentro de la unidad de trascripción se han identificado
un conjunto de ARN pequeños nucleolares (snoARN), que pueden
ser importantes en el fenotipo del SPW.

• NECDIN (NDN), se expresa en los tejidos neuronales en particular
a nivel hipotalámico.

• MAGEL2, se expresa en el sistema nervioso central (SNC), como
el anterior, intervienen en la diferenciación y supervivencia de
neuronas postmitóticas.

• MKRN3,factor de transcripción de dedo de zinc.

• Otros, IPW,WI-15897,WI-15028,WI-1379, y nuevos genes
identificados con impronta y transcritos de función desconocida.

• En esta región 15q11-q13 también incluye genes de expresión
bialélica, no sometidos a impronta, el gen P (gen albinismo
oculocutáneo tipo II) y subunidades de los receptores del ácido a-
aminobutírico (GABA): GABRB3, GABRA5 y GABRG3 que
contribuyen a algunos aspectos fenotípicos de los pacientes.(53)

MECANISMOS GENÉTICOS Y CONSEJO GENÉTICO

El SPW puede originarse por deleción de la región 15q11-q13,
disomía uniparental (DUP), defecto de la impronta (DI) y, en baja
frecuencia por reorganizaciones cromosómicas.

1. Deleción paterna de la región 15q11-q13.

61

Se observa en el 70-75% de los pacientes SPW. Implica la perdida
en el cromosoma 15 paterno de un fragmento de ADN de 4Mb que
contiene genes responsables del SPW. Las deleciones entre los
puntos de rotura BP1 y BP3 se denominan de clase I y ocurren en
el 40% de los pacientes, las deleciones entre BP2 y BP3 se
denominan de clase II y ocurren en el 60% de los pacientes. El
riesgo de recurrencia es bajo, inferior al1%. (51,52,53)

2. Disomía uniparental materna. Se observa en el 20-25% de los
pacientes. Implica la herencia de dos cromosomas 15 de la madre y
ninguno del padre. Ocurre por error en el reparto de cromosomas
durante la división celular. El riesgo de recurrencia es bajo, inferior
al1%. (51,52,53)

3. Defecto de impronta. Se observa en el 1- 5%de los pacientes.
Implica la herencia de un cromosoma 15 paterno con impronta
materna. Ocurre por error en el mecanismo de cambio de impronta
materna a paterna en la línea germinal masculina. Impide que se
expresen genes que deberían haberse activado en la región SPW.

Hay casos esporádicos y familiares, siendo el riesgo de recurrencia
muy variable, menor al 1% hasta el 50% respectivamente. La
mayoría de los defectos de impronta (85%) son los que presentan
una impronta incorrecta con ausencia de expresión paterna pero sin
alteraciones en el ADN, debida a errores epigenéticos,
considerados esporádicos con un riesgo menoral 1%. El
15%restanteseoriginanpordelecionesenel centro de impronta (CI),
que mayoritariamente son casos familiares con un riesgo
recurrencia del 50%. (51,52,53)

62

4. Reorganización cromosómica de la región 15q11-q13. Se
observa en <1%, el riesgo de recurrencia se estima en un 5-50%,
en función de la reorganización y su origen parental.

En todos los casos se ofrece un diagnóstico prenatal que puede
realizarse a partir ADN extraído de una biopsia corial o de una
amniocentesis. La técnica de elección y que permite diagnosticar el
99% de los casos es el test de metilación del exón alfa del gen
SNRPN mediante la técnica de M-PCR. Para determinar el tipo de
alteración se aplicarán técnicas específicas. (51,52,53)

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO

Para un laboratorio es necesario disponer de un protocolo de
estudio genético para confirmar el diagnóstico clínico y conocer la
etiología.

• Cariotipo: Se realiza a todos los pacientes con sospecha clínica de
SPW. Permite el estudio de reorganizaciones cromosómicas que
afectan a la región15q11-q13.

• Test demetilación (M-PCR): Técnica de análisis molecular que se
realiza a todos los pacientes, y permite confirmar el diagnóstico del
síndrome causado por una deleción, una disomía uniparental
materna o un defecto de impronta,pero no permite diferenciar entre
estas etiología.

Un patrón de metilación normal será aquel en el que se obtengan
ambos alelos, y un patrón de metilación característico del SPW,
será aquel en el que sólo se obtenga producto del alelo materno, ya
sea porque existe una deleción del paterno, porque ambos son
63

maternos (disomía uniparental) o porque el paterno presenta
metilación, es decir, ambos alelos presentan impronta materna
(defecto de impronta). Para diferenciar entre deleción, disomía
uniparental o defecto de impronta se han de aplicar técnicas de
FISH y/o análisis de microsatélites. (48,49)

• Hibridación in situ por fluorescencia (FISH): Dado que el 70-75%
de los casos con SPW son causados por deleción, en los casos que
presentan un resultado positivo en el test de metilación se prosigue
el estudio mediante la técnica de FISH Análisis de microsatélites:
En los casos que la deleción no está presente se realizará el
análisis de microsatélites. Esta técnica permite diferenciar si ambos
cromosomas provienen del mismo origen parental (los dos
provienen de la madre) o si su origen es biparental (un cromosoma
proviene del padre y el otro de la madre). En el primer caso
podemos confirmar que se trata de una disomía uniparental
materna y en caso de obtener un resultado que confirme herencia
biparental, el diagnostico será, por exclusión, un defecto en la
impronta. (48,49)

CORRELACIÓNGENOTIPO-FENOTIPO

Las diferencias en el fenotipo de los individuos con SPW según el
genotipo son:

• La hipopigmentación asociada apacientes con deleción, se debe a
la pérdida de una de las copias del gen P. El gen P codifica una
proteína integral de membrana del melanosoma transportadora de
tirosina (precursor de melanina) que se implica en el albinismo
oculocutáneo.

64

• Se ha descrito un coeficiente intelectual ligeramente más bajo en
el grupo con deleción respecto al grupo con disomía uniparental, y
más frecuencia y gravedad de ciertas conductas (rascarse la piel,
abandono, agresión, hiperfagia) en individuos con deleción.

• Se ha descrito una asociación entre el desarrollo de trastornos
psicóticos en edad adolescente y adulta, en casos debidos a
disomía uniparental o a defecto en la impronta.

SÍNDROME DE ANGELMAN

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Angelman (SA) es un trastorno de base genética
causado por la falta de funcionamiento de ciertos genes localizados
en el cromosoma 15 de origen materno (15q11-q13). (54)

La primera descripción clínica data de 1965 y la realizó Harry
Angelman, pediatra inglés, sobre tres niños con retraso mental
grave, ataxia, risa excesiva, convulsiones y microcefalia. (54)

La expresión de 15q11-q13 es distinta en el alelo paterno y en el
materno debido al mecanismo de impronta genómica; por ello,
según deje de expresarse uno u otro, aparece el síndrome de rader-
Willi (SPW) o el SA. El SA viene determinado por una falta de
expresión del gen UBE3A, ubicado en el segmento 15q11-q13. La
pérdida física o funcional puede tener cuatro orígenes distintos:

– Deleción de 15q11-q13 de origen materno.

– Disomía uniparental de 15q11-q13 de origen paterno.

65

– Mutación de la impronta.

– Mutación del gen UBE3A.

Existe un quinto grupo de pacientes que presenta una clínica de SA
en el que se desconoce la etiología. Además, en un porcentaje muy
reducido se detectan reorganizaciones cromosómicas. (54)

La impronta es un mecanismo en el que intervienen diversos
factores, entre ellos la metilación, mediante el cual ciertos genes, o
grupos de genes, quedan modificados de forma distinta según el
origen parental; por ello se expresa de forma diferente el alelo
paterno o materno. La regulación de la impronta de la región 15q11-
q13 depende de dos regiones, una que regula la expresión de
genes paternos responsable del SPW y otra región materna
responsable del SA. (54)

Si existe una deleción en el alelo procedente de la madre, la zona
borrada no puede resultar compensada por el alelo paterno a causa
de su impronta. En la disomía uniparental de origen paterno, ambos
alelos llevan la impronta paterna; por este motivo, no puede
expresarse la zona que debería aportar la madre, con efectos
prácticos similares a la deleción de procedencia materna. La
mutación de la impronta materna también genera dos alelos con
impronta paterna, por tanto, en este caso ocurre lo mismo que en la
deleción materna. (54)

Todas las variantes genéticas del SA se expresan clínicamente por
rasgos físicos, por alteraciones neurológicas y por un perfil cognitivo
y conductual. En todos los casos existe una alta especificidad

66

clínica derivada de la implicación de los mismos genes, aunque
existen variaciones sutiles relacionadas con el tipo de defecto
genético. (54)

Los rasgos físicos característicos son: braquicefalia con el occipucio
plano, boca grande, lengua prominente, dientes separados,
microcefalia y manos y pies pequeños. En el ámbito neurológico se
contempla: grave retraso intelectual y motor, epilepsia, ataxia,
trastornos del sueño y ausencia del habla. El patrón de conducta se
caracteriza por ataques de risa sin motivo aparente, apariencia feliz,
fascinación por el agua, personalidad fácilmente excitable e
hiperactividad. Como resultado de diversos estudios en grupos de
pacientes ha sido posible delimitar el complejo sintomático del SA,
tal como se resume en la tabla.

67

Respecto a la correlación genotipo-fenotipo descrita, coincidimos en
la presentación grave de los casos de deleciones. Tres de los casos
con estudio genético normal presentan menos microcefalia y un
mejor desarrollo psicomotor, sobre todo en la marcha. No sabemos
si se debe a una mutación del gen o a otra causa aún no descrita.
La hipopigmentación no sólo está presente en los casos de

68

deleción. El único caso sin epilepsia y el único controlado sin
tratamiento pertenecen al grupo con genética negativa. Son
necesarios más casos para establecer relaciones fenotipos-
genotipos consistentes. (54)

La edad media de diagnóstico del SA ha descendido en los últimos
años; esto sugiere un mejor conocimiento del síndrome y un grado
mayor de sospecha diagnóstica. El diagnóstico precoz es
fundamental para evitar pruebas complementarias innecesarias y
para poder ofrecer una orientación temprana a los padres. Por
debajo de 1 año es más difícil establecer un diagnóstico debido a la
ausencia del fenotipo característico completo.

En cuanto a los problemas de alimentación, fundamentalmente en
la deglución, la frecuencia (38 %) es más baja que en otras
casuísticas publicadas; según las series, entre el 50 y el 77 %. Esta
discordancia podría deberse a que son síntomas que pueden pasar
desapercibidos para los padres.

Las alteraciones del movimiento es uno de los síntomas más
acentuados y constantes a lo largo de la evolución del niño. El
aleteo de manos asociado a la hiperexcitabilidad es el más común,
aunque no es exclusivo del SA, pues también se presenta en el
síndrome del X frágil y el síndrome de Asperger. (54)

Los trastornos de sueño se atribuyen a un déficit de melatonina. Su
frecuencia global (53,8 %) es más baja que en otras series.

69

El retraso en las primeras adquisiciones es considerable; la media
de inicio de sedestación concuerda con otros registros, aunque la
bipedestación es algo más precoz en nuestros datos.

La epilepsia no es condición indispensable para el diagnóstico, sino
que, tal y como se especifica en los criterios diagnósticos, está
presente en el 80 % de los casos; en nuestra serie se constata en el
92 %. Esta elevada frecuencia podría deberse a que 8 de los 9
casos con estudio genético positivo son deleciones. La edad media
de inicio de las crisis es más precoz que en otras publicaciones.
Destaca la prevalencia de mioclonías, que probablemente fueran de
comienzo más precoz a lo referido, ya que con frecuencia pasan
desapercibidas. La frecuencia de crisis mioclónicas coincide con la
de otros registros, aunque se describe una gran variabilidad de
crisis iniciales en el SA. Como dato interesante llama la atención los
3 casos que inician el cuadro con espasmos en flexión; se trata de
síndromes de West que genéticamente están condicionados a
desarrollar un SA. La frecuencia del síndrome de West es algo
superior que en otras casuísticas. Al igual que se refleja en la
bibliografía, no encontramos crisis tónicas, una característica
diferencial con el síndrome de Lenox-Gastaut. A lo largo del
seguimiento encontramos EEG característico y sugestivo de SA en
el 91 % de los casos con epilepsia, un porcentaje mayor de lo que
muestran otras series. El EEG puede ayudar a orientar el
diagnóstico, sobre todo en aquellos casos con genética negativa. La
localización de los paroxismos de puntas o puntas-ondas en zonas
predominantemente posteriores se constata también en otras
series20, y podría estar relacionado con la hipopigmentación de ojos
de estos niños, que los hacen más sensibles a la luz. Asimismo, es

70

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