1. Цистиноз 2013:
диагноз, лечение, исход
Елена Левченко, доктор медицины,
доктор наук
Moscow, October 23, 2013

2. Первое описание цистиноза
Ранний тест на
беременность
Тест для диагностики рака
Тест на раннее слабоумие
Эмиль
Абдерхальден
1877 - 1950
Abderhalden E.
Familiäre Cystindiathese.
Z. Physiol Chem 38: 557-561, 1903

3. Цистиноз
– Аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное
лизосомальным накоплением цистина ввиду нарушения
оттока цистина из лизосом
– Орфанное заболевание: частота ~1:100,000-200,000
(кластеры в некоторых популяциях)
– Наиболее распространенная причина врожденной
генерализованной проксимальной канальцевой дисфункции
(почечный синдром Фанкони)

5. Структура гена CTNS (17p13, 23 kb)
TAG
ATG
1
2
3
c
4
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Цистинозин: предполагаемая структура
YFPQA
GYDQL
Chergui et al. 2001
5
Наиболее частая мутация в популяции
Северной Европы: делеция 57 kb (Town et
al. 1998)

6. ядро
цистин
цистин
H+
цистеин
цистин
C
цистеин
N
цистинозин
H+
цистин
цистеин
лизосома
Распад белка
цитоплазма
6

7. Накопление цистина при цистинозе
Почки:
норма 200 - 400 x
Печень:
норма 80 - 1000 x
Мышца:
норма 40 -
70 x
Головной мозг:
норма 5 -
20 x
Gahl et al. 2001

8. Нефропатический цистиноз
Clinical forms
• Инфантильная форма (>90%):
– Синдром Фанкони ~ 3-6 месяцев
– Терминальная стадия почечной
недостаточности (ESRD) ~ 10 лет
• “Поздняя” (ювенильная) форма (~5%):
– Поздняя (часто в пубертатный период)
– Легкая тубулопатия, более выраженная
протеинурия (даже в нефротическом
диапазоне)
– Более позднее прогрессирование до ESRD
• Окулярная форма
• Переход между окулярной и ювенильной
формами
(Servais et al. 2008)
8

9. Clinical case
Продолжите
льность
•
•
•
•
•
Рождена в результате 40-недельной
нормальной беременности
Вес при рождении 3200г
Отсутствие симптомов до 6 месяцев
6-9 месяцев: отсутствие прибавки в
весе, рвота, замедленное развитие
9 месяцев: диагноз почечного
диагноза Фанкони по причине
ЦИСТИНОЗА
Вес

10. Постепенное развитие синдрома
Фанкони на фоне цистиноза
Почечные симптомы
Резко
выраженный
синдром Фанкони
Выведение бикарбоната почками
фосфатурия
глюкозурия
аминоацидурия
1
2
3
4
5
6
возраст (месяцы)
7
8
Levtchenko et al. 2006

11. Биохимические симптомы резко
выраженного синдрома Фанкони
•
Генерализованное нарушение функции проксимальных
почечных канальцев:
– Полиурия
– Аминоацидурия
– Глюкозурия
– Фосфатурия
– Потеря Na+, K+ , HCO3
– Гиперкальциурия
– Низкомолекулярная протеинурия, альбуминурия
– Гиперурикозурия
– Карнитинурия
– Иные растворенные вещества, реабсорбированные в
проксимальные почечные канальцы

12. Клинические симптомы
почечного синдрома Фанкони
•
•
•
•
•
•
Отсутствие прибавки в весе/задержка роста
Рвота
Запор
Дегидратация
Гиповитаминоз
Задержка развития/гипотония

13. Диагноз цистиноза
•
Предполагаемая клиническая картина
– цистиноз – наиболее частая причина синдрома Фанкони
•
Определение повышенного содержания цистина в гранулоцитах :
– Контроль < 0,3 нмоль ½ цистин/мг белка
– Гетерозиготы < 1 нмоль ½ цистин/мг белка
– Пациенты на момент постановки диагноза > 2 нмоль½ цистин/мг
белка
– Пациенты, получающие цистеамин < 1 нмоль ½ цистин/мг белка
– Значения вашей собственной лаборатории!
•
Кристаллы цистина в роговице глаза (>1 год)
•
Молекулярный анализ гена цистиноза
13

14. Светлая кожа и
волосы
14
Гиповитаминоз на
момент первичного
осмотра
Кристаллы цистина в
роговице глаза

15. Лечение цистиноза
• Симптоматическая терапия:
– Свободный доступ к воде и туалету
– Восполнение потерь с мочой по причине почечного
синдрома Фанкони
– Индометацин
– Гормонозаместительная терапия, по мере
необходимости (тироксин, инсулин, тестостерон)
– гормон роста у детей с задержкой роста
• Специфичное лечение цистеамином

16. Симптоматическое лечение (1)
• Калий:
– Калий цитрат (могут потребоваться высокие дозы)
– KCl
• Щелочи:
– Калий цитрат
– (натрий бикарбонат)
• Фосфат:
– Фосфат натрия и калия
– Фосфат компании Sandoz (1табл: P 16 ммоль, Na 20
ммоль, K ммоль)
– доза фосфата < 50 мг/кг/сутки (<1,6 ммоль/кг/сутки)
• (NaCl) требуется в редких случаях

17. Симтоматическая терапия (2)
• 25(OH)вит D
• 1,25(OH)2витD (по мере необходимости)
• Карнитин < 50мг/кг/сутки x3
– Отслеживать плазменную концентрацию и профиль
• Индометацин 0,5-1мг/кг/сутки x2
– Отслеживать функции почек
– Прекратить лечение при возрасте > 2-3 лет
– Избегать комбинации с ингибиторами АПФ

18. Действие цистеамина
цистинозин
цитоплазм
а
cytoplasm
цистин цистеами
н
NH2
цистеин
COOH
CH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH
HS
S
+
S
CH2
NH2
NH2
CH
COOH
COOH
SH
CH2
NH2
lysosome
NH2
CH
лизосом
цистеин –
цистеамин
cystine
COOH
+
S
S
CH2
CH2
NH2
Переносчик
цистеина
18
Переносчик
системы c

19. Применение Цистеамина
•
Доза: 1,3 г/м2/сутки x4 (макс. 1,9 г/м2/сутки, взрослые 2г/сутки)
•
Применение каждые 6 часов
•
Начальная суточная доза1/6 – ¼ - постепенно увеличивать дозу в
течение 6-8 недель
•
В случае тошноты, абдоминальной боли: снизить дозу в течение 1
недели и затем попытайтесь вновь увеличить дозу
•
По мере необходимости, использовать ИПН
•
Мониторинг лечения: дети x4 р. в год, взрослые x2р. в год; значение 6
часов после дозирования в гетерозиготном диапазоне

20. Мониторинг терапии цистеамином
0.5
50
0.25
25
1
2
3
4
5
6
ч
Цистин при уровне лейкоцитов < 0,5 нмоль/мг белка (=1/2 нмоль цистина/мг
белка)

21. n= 67
n=
32
n = 17
Markello et al. 1993

22. 20
11.4 1979-1984
1979-1984
8.8
8.8
15
30
10
20
5
10
0
0
40
20
1985-1990
8.7
8.7
15
30
10
20
5
10
0
20
0
40
1991-1996
9.9
9.9
15
10.5
30
10
20
5
10
0
20
0
40
10.3
10.3
15
10.9
1997-2002
10.9
30
10
10
0
1997-2002
20
5
0
40
20
12.7
12.7
15
2003-2008
10.2
10.2
30
18-19
16-17
14-15
12-13
10-11
8-9
6-7
18-19
16-17
14-15
12-13
10-11
8-9
0
6-7
0
4-5
10
2-3
5
2003-2008
20
0-1
10
Van Stralen et al. CJASN 2011
1991-1996
10.5
4-5
Возраст при начале заместительной
почечной терапии
1985-1990
9.3
9.3
2-3
n = 245 (1-19 лет)
Контрол
Control patients
ь
11.4
40
0-1
Данные из регистра
ESPN/ERA-EDTA
Цистиноз
Cystinosis patients

23. Регистр по цистинозу Eunefron 2012
Декада рождения
Средняя выживаемость при
заболевании почек (года)
1970-е
11,8
1980-е
12,9
1990-е
16,6
10-летняя выживаемость пациента, рожденного в 1990-х,
достоверно выше, чем у пациента, рожденного в 1980х (p =
0,0313; относительный риск выживаемости = 2,4, 95% CI = 1,13
– 4,90).
Van’t Hoff et al. EUNEFRON conference 2012

24. Причины более низкой эффективности
цистеамина, чем это предполагалось
•
Задержка диагноза цистиноза (задержка лечения
цистеамином)
•
Некомплаентность терапии цистеамином:
– Сложный дозовый режим (4 раза в сутки):
• < 25% пациенты соблюдают назначенный режим (Levtchenko et al.
2006)
– Жалобы со стороны ЖКТ (Dohil et al. 2003)
– Неприятный запах изо рта и запах пота
•
(Besouw et al. 2007)
Возможно, не все последующие эффекты нарушения
цистинозина (помимо накопления цистина) корректируются
цистеамином

25. Выживаемость при заболевании почек зависит от
деплеции цистина
Van’t Hoff et al. EUNEFRON conference 2012

26. Международный регистр Cure Cystinosis (CCIR):
возраст при постановке диагноза
North America
Europe
South America
43%
39%
33%
31% 32%
27%
26%
18%
17%
14%
11%
7%
2% 1%
0%
0 - 6 mo.
7 - 12 mo.
13 - 18 mo.
19 mo. - 5 yr.
Over 5 yr.
 В Северной Америке и Европе 72% и 81% пациентам ставят диагноз в возрасте
до 18 месяцев, соответственно (N=279)
 43% в южной Америке

27. Возраст при начале терапии цистеамина определяет
прогноз заболевания почек
**
***
***
*
***
*
*
Greco et al. Pediatr Nephrol 2010

28. WBC уровень цистинп
(ммольl ½ цистин/мг белка
Концентрация цистеамина (мг/л))
Улучшение комплаентности:
цистеамин пролонгированного
высвобождения (RP103)
Time (min)
28
Langman et al. CJASN 2012

29. Выживаемость при почечном
трансплантате
Van Stralen et al. 2011

30. Внепочечное поражение
Орган зрения
– светобоязнь
– ретинальная слепота
50%
10-15%
8-12 лет
13-40 лет
Эндокринные органы
– гипотереоз
– сахарный диабет
– гипогонадизм у мужчин
50%
5%
70%
5-10 лет
18-40 лет
18-40 лет
Нейромышечное заболевание
– миопатия
20%
12-40 лет
Неврологические жалобы
2-10%
– эпилепсия
– психическое нарушение
– мозжечковые и пирамидные признаки
– инсульто-подобные эпизоды
21-40 лет
Gahl et al. 2002
Терапия цистеамином не допускает или отсрочивает внепочечные осложения
30
(Nesterova et al. 2008)

31. Лентовидная кератопатия при
цистинозе
Дистальная миопатия при
цистинозе
Ретинопатия при цистинозе
Кортикальная атрофия при
цистинозе

32. Последующее наблюдение
пациентов с цистинозом:
многодисциплинарный подход
• Дети: каждые 3 месяцев
– рост, кормление, биохимические параметры
– коррекция симптоматического лечения
– коррекция дозы цистеамина в соответствии с уровнями
цистина в лейкоцитах
– офтальмологическое обследование: ежегодно
• Взрослые: ежегодно
– коррекция дозы цистеамина в соответствии с уровнями
цистина в лейкоцитах
– особое внимание уделяется внепочечным осложнениям:
• Офтальмологическое обследование, обследование щитовидной железы,
толерантность к глюкозе, мышечная сила, функция легких, костная
денситометрия, генетические консультации/планирование семьи

33. Цистиноз 2013: 110-ая годовщина
• Огромный прогресс был сделан в понимании
молекулярного механизма и лечения цистиноза
• Значительное улучшение прогноза у пациентов с
цистинозом с текущим увеличением
продолжительности жизни после 50 лет
• Появляются новые вида терапии, основанные на более
глубоком понимании физиологии заболевания

34. Выражение благодарности
Nijmegen
L. Monnens
M. Wilmer
R. Masereuw
Rome
F. Emma
A.Taranta
B. van den Heuvel
K. Ivanova
I. Bongaers
M. Besouw
S. Van Aerschot
London
W. van’t Hoff
Paris
P. Niaudet
C. Antignac
S. Parker