hematopoyesis hematologia basica

1. HEMATOPOYESIS

2. MORFOLOGIA Y FUNCION DE LOS
COMPONENTES CELULARES

5. TEORIA HEMATOPOYETICA

6. Es un proceso dinámico de proliferación,
diferenciación y maduración de las células
sanguíneas, a partir de un grupo de células germinales
primitivas (Stem Cell Hematopoyética), asegura la
producción permanente y adecuada de elementos
maduros.
23/08/2013
Lic. TM Juan Jose Velasquez Alvarado

7. Diariamente se producen en nuestro organismo
cantidades extraordinarias de células sanguíneas. Por
ejemplo, en un adulto de 70 kg de peso, se producen 2
x 1011 eritrocitos, 2 x 1011 plaquetas y 7 x 1010
Granulocitos . Lo anterior compensa la perdida diaria
de dichas células de tal manera que , en condiciones
normales, los niveles en circulación de eritrocitos,
leucocitos y plaquetas se mantienen constantes. El
proceso a través del cual se generan las células de la
sangre se denomina hematopoyesis y ocurre bajo
condiciones muy especificas en el interior de los
huesos, en la llamada medula osea
23/08/2013

8. COMPARTIMIENTOS CELULARES
El sistema hematopoyético puede ser dividido en base al
grado de madurez de las células que lo conforman y a los
distintos linajes celulares que de el se generan. De acuerdo al
grado de maduración celular, se han identificado cuatro
compartimentos.
El primer compartimiento corresponde a las células mas
primitivas,
llamadas
.
Estas células tienen dos características funcionales que las
distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo
menos una de las células hijas conserva las propiedades de la
célula madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los
distintos linajes sanguíneos).
23/08/2013

9. • Las CTH corresponden al 0.01% del total de células
nucleadas presentes en la medula osea, por lo que su
estudio puede verse limitado desde el punto de vista
practico. Sin embargo, gracias a los estudios
realizados hasta ahora sabemos que estas células
tiene una morfología linfoblastoide, las cuales
expresan antígenos como CD34, CD90, CD117 y
CD133, y que carecen de la expresión de antígenos
de linajes específicos, como CD3, CD4, CD8, CD19,
CD20, CD33, CD38,CD45, CD57, CD71, Glicoforina A,
etc.
23/08/2013

10. • Las
a
, las cuales han perdido su
capacidad de auto-renovacion, pero conservan su potencial
proliferativo.
• Estas pueden ser multipotenciales, o bien, pueden estar
restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo linaje
(monopotenciales). Las
constituyen el segundo
compartimiento del sistema hematopoyetico, el cual
corresponde a <0.5% del total de celulas de la medula osea;
comparten ciertas caracteristicas inmunofenotipicas con las
CTH, como la expresion del antigeno CD34, sin embargo,
presentan patrones de expresion de marcadores celulares muy
particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen
23/08/2013
CTH
dan
origen

11. Las
CPH
dan
lugar
a
, las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden
ser identificadas en frotis de medula osea a través de
microscopia de luz. Las celulas precursoras constituyen la gran
mayoría de las celulas de la medula osea (>90% de las células
hematopoyéticas residentes en la cavidad medular).
Finalmente, los precursores hematopoyéticos al madurar,
generan a las
23/08/2013

12. Diferenciación
• Se define por Diferenciación, al proceso que involucra los
mecanismos genéticos y fenotípicos que hacen que una clona
celular se comprometa o se limite a especializarse a un solo tipo
celular.
23/08/2013

13. Maduración
• Maduración, es el proceso y cambios que la célula
tiene en su genotipo y fenotipo para llegar a su
estado final para cumplir la función que le
corresponde.
• Se le ha dado mayor relevancia a los cambios
citomorfológicos y funcionales.
23/08/2013

14. Supervivencia
• Capacidad de sobrevida en un tiempo
determinado.
• Regulación de la vida media y apoptosis de células
madres y maduras.
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15. Formación de las células sanguíneas:
•
•
•
•
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Eritropoyesis
Trombopoyesis
Leucopoyesis
Linfopoyesis

16. • Mieloide:
• Eritrocitos (hematíes)
• Leucocitos (excepto linfocitos)
• Plaquetas.
• Linfoide
• Linfocitos T y B.
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17. Mielopoyesis. La Célula Troncal Hematopoyética
(CTH), da lugar a Progenitores Multipotente
(PMP),los cuales pierden capacidad de autor
renovarse pero generan al Progenitor Linfoide Común
(PLC) y al Progenitor Mieloide Común (PMC). Este
último es capaz
de generar Progenitores
Granulocito/Monocíticos (PGM) y a Progenitores
Eritroides/Megacariocíticos (PEM), los cuales
continúan con su vía de diferenciación, y dan lugar a
las células maduras circulantes
23/08/2013

18. Diferenciación Eritroide. El progenitor eritroide-megacariocítico (PEM), da
lugar a Unidades Formadoras de Brote Eritroide (BFU-E), quienes a su vez
originan Unidades Formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E), para
posteriormente dar lugar a proeritroblastos (PE), eritroblastos basofílicos (EB),
eritroblastos policromatofílicos (EPC), eritroblastos ortocromáticos (EO),
reticulocitos (RET) y células eritroides maduras. El progenitor
eritroidemegacariocítico también puede dar lugar a Células Formadoras de
Brotes Megacariocíticos (Meg-BFC), los cuales, a su vez, generan Células
Formadoras de Colonias Megacariocíticas (Meg-CFC), que posteriormente
generaran megacariocitos inmaduros (Meg-I) y maduros (Meg-M), que
finalmente liberaran a las plaquetas.
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19. Diferenciación Mieloide. Los progenitores gránulo-monocito o Unidades
Formadoras de Colonias Gránulo-monocíticas (CFU-GM), dan lugar
Unidades Formadoras de colonias Granulocíticas (CFU-G) y Unidades
Formadoras de Colonias Mielocíticas (CFU-M). Una vez encaminadas en la
vía de diferenciación las CFU-G dan lugar a mieloblastos (MIEL),
promielocitos (PM), mielocitos (MIEL), metamielocitos (MM) y células
maduras (basófilos, neutrófilos y eosinófilos). Mientras que las CFU-M dan
lugar a monoblastos (MONOB), promonocitos (PMON), monocitos (MON),
y finalmente macrófagos.
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20. •
•
•
•
•
•
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Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes
nucleados
Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento
Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento
Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años
Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto
de la vida
Timo (LT)

21. • Roja
• Amarilla (grasa)
• Es uno de los órganos más voluminosos
del cuerpo humano.
• Estroma y células sanguíneas
• 75% leucocitos
• 25% eritrocitos
• 1 célula madre/104 células
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22. Producción celular
• Células sanguíneas: 2x1011 / día
• Epitelio intestinal : 1011 / día
• Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides
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23. • nucleadas : leucocitos
• no nucleadas : eritrocitos
• partículas celulares: plaquetas.
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24. Célula madre
(pluripotente)

Células progenitoras

Células diferenciadas

Muerte (programada
o por envejecimiento) en días o
meses
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
23/08/2013

25. Es una célula del embrión o
del adulto que
tiene la
capacidad, en circunstancias
determinadas, de dar lugar a
células iguales a ella, o a
células especializadas que
originan los distintos tejidos y
órganos.
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
23/08/2013

26. Célula madre totipotente
Es la que tiene capacidad de
originar mesodermo, endodermo y
ectodermo: sólo pueden obtenerse
de embriones (blastocisto) y de las
gonadas de fetos
• Célula madre embrionaria
• Célula germinal fetal
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Masa celular
interna

27. • célula diferenciada presente en un tejido diferenciado,
que se renueva y que puede dar lugar a células
especializadas: Médula ósea
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sangre
Córnea
Cerebro
Músculo
Pulpa dental
Hígado
Piel
Tubo digestivo
Páncreas
Célula progenitora o precursora:
23/08/2013
da lugar a células especializadas

28. • Localización célula madre ML: Factores locales “nicho
adecuado”. Factores derivados del estroma, factores
derivados de los osteoblastos
• Estimulación proliferación: citoquinas
• Clásicas (IL1, IL3; IL6)
• Específicas: Factores estimuladores de colonias (CSF)
• Hormonas-citoquinas: EPO, trombopoyetina
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29. • Factores Estimuladores
• SCF (Stem cell factor, CD117)-cKit
• Eritropoyetina (EPO)
• Factores estimuladores de colonias (CSF)
• CSF-GM (granulocitos-monocitos)
• CSF-G (granulocitos)
• CSF-M (monocitos-macrofagos)
• Trombopoyetina
• Citoquinas
• Interleuquinas
• Quimioquinas
• Hormonas: tiroideas, insulina..
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30. Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
CD34+,
CD38-,
c-kit+ (CD117)
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CD34+,
CD38c-kit+
CD38+,
CD3,
CD4,
CD8,…….

31. • CD34+, CD38-, c-kit+
• Alta capacidad regenerativa
• Criopreservable
• Regenera (trasplante): eritrocitos,
plaquetas, leucocitos, macrófagos
tisulares, osteoclastos, células de
Langerhans de la piel
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32. ENVEJECIMIENTO
ERITROCITOS
F. ESTIMULADORES
F. APOPTÓTICOS
LEUCOCITOS
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33. citoquinas
PM
ORIGEN
DESTINO y ACCION
IL-1
15
APCs
LTH: colaboran activación
LB: Proliferación
Pirógeno
Hígado: PFA
Efectos endocrinos
IL-2
15
LTH1
LT act.ivadas . NK, LB estimula proliferación
IL-3
25
LTH
C. HEMATOPOYESIS: estimula proliferación
IL-4
20
LTH2
LB: estimula proliferación y cambio a IgE e IgG1
IL-5
20x2
LTH2
E0S : proliferación y maduración
LB (sinergia con IL4.IL2) : Activan secreción Ig
IL-6
25
MACROFAG
OS
LB activado (factor crecimiento)LT : activación
Hígado: Fibrinógeno
IL-7
Estroma M.O
Estroma
Timo
Diferenciación LB y LT
IL-8
NEU>ESO>
BAS>fibrob>
Plaquetas
Quimiotaxis neutrófilos
IL-9
LTH
Activa proliferación TH
LTH2
Disminucion MHC II: Inbidor respuesta inmune
IL-10
IL11-18
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X2

34. citoquinas
PM
ORIGEN
DESTINO y ACCION
IFN-
16-27
MAC>LB>NK
Disminución replicación virus
Disminución proliferación cel.
Aumento actividad NK
Fibroblastos
Cel. Epitel.
Mac.
IFN-
IFN-
25 (x2)
LTH2
LTc
NK
Macrófagos:
TNF-
17 (x3)
MAC (LPS)
monoc.
Queratinocit.
LB, LT, NK
NEU,
La acción depende de los niveles:
Adhesión fagocitos a endotelio: diapedesis
Inducción de IL1, IL6, IL8
Pirógeno
Procoagulante, Hipotensor
Caquectizante
TNF-
X2
LT
Estimula neutrófilos (potenciación IFN-)
TGF-
28 (x2)
LT, condrocitos,
monocitos
Inmunosupresor
LT
Quimioquina para TCD4+
LT
Quimioquina para Monocitos
Rantes
MCP1
23/08/2013
7,5

35. 23/08/2013

36. • Proteína 165 aa. muy glicosilada. P.M.= 27 kD
• Cromosoma 7
• Circulación: 10-20 mU/mL (depende PO2 tisular)
• Vida media corta
• Producción:
• Riñón: células intersticiales peritubulares
• Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular
23/08/2013

37. La Epo se produce en las células intersticiales de los
túbulos renales, en respuesta a los niveles de oxígeno
periféricos.
Estas células sienten los niveles de oxígeno a través de una
enzima, prolilhidroxilasa dependiente de oxígeno, que
regula la estabilidad de HIF1α (factor 1α inducible por
hipoxia), el FT primario para Epo. La forma hidroxilada de
HIF1α se une a la proteína VHL (von Hippel-Lindau).
De esta unión resulta la destrucción de VHL, cuya función
principal es la de inducir la producción de Epo. En
condiciones de baja tensión de oxígeno, la hidroxilasa es
inactiva y, por tanto, HIF1α no se une a VHL, y VHL
mantiene la producción de Epo.
23/08/2013

38. La Epo promueve la proliferación de progenitores
eritroides reduciendo los niveles de inhibidores del
ciclo celular, aumentando los activadores y los
inhibidores de apoptosis. La eliminación del gen de
la Epo o de su receptor causa anemia mortal en
animales. La administración de Epo a animales o a
humanos aumenta las cifras de progenitores
eritroides y de su progenie. Dos semanas después de
la administración de Epo se detecta una
reticulocitosis en sangre periférica
23/08/2013

39. Factores Intrínsecos
• Grupo de factores propios de las células madres, para poder activar
o desactivar genes, que involucran la proliferación , diferenciación,
supervivencia y maduración celular.
23/08/2013

40. Regulación de la Hematopoyesis
Factores Extrínsecos
• Grupo de factores adquiridos externamente que
regulan los diferentes mecanismos de la
hematopoyesis.
• Los principales son:
• Nicho Hematopoyético
• Citoquinas
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41. 23/08/2013

42. 23/08/2013

43. Las citoquinas juegan un papel muy importante en la
estimulación de la hematopoyesis de las células inmunes,
actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su
maduración y proliferación. Otra acción importante de las
citoquinas, es la atracción de los leucocitos a zonas
afectadas. Este es uno de los mecanismos de defensa con
los que cuenta la respuesta inmune tanto natural como
adquirida. Ambas acciones están mediadas por diferentes
citoquinas producidas fundamentalmente por células
inmunes, aunque algunas lo están por células no inmunes.
23/08/2013

44. 23/08/2013

45. Factor estimulador de colonias granulocito macrófago (GM-SF)
Factor estimulador de células precursoras
IL 3
Factor estimulador de macrófagos (M-CSF)
IL 7
Eritropoyetina (Epo).
23/08/2013

46. CITOQUINAS del grupo α
En el grupo α se engloban las citoquinas
con capacidad de atracción de neutrófilos y
linfocitos pero no de monocitos, La citosina
más importante de este grupo es la IL 8 y el
PAF (Factor activador de las plaquetas).
Están producidas fundamentalmente por
macrófagos, linfocitos, granulocitos, células
endoteliales y hepatocitos.
23/08/2013

47. CITOQUINAS del grupo β
El grupo β lo forman las citoquinas con capacidad para la atracción
fundamentalmente de linfocitos T y B y monocitos y algunas de este
grupo también pueden atraer basófilos y eosinófilos. A este grupo
pertenecen las proteínas inhibidoras de macrófagos (MIP) y las que
atraen los monocitos (MCP). Están producidas por macrófagos,
linfocitos T y B y neutrófilos.
23/08/2013

48. CITOQUINAS del grupo γ
El grupo γ también presenta
capacidad de atracción sobre
monocitos y linfocitos, la más
conocida de este grupo es la
denominada linfotactina.
23/08/2013

49. Microambiente Hematopoyético
El microambiente se compone principalmente de cuatro
tipos celulares, macrófagos, fibroblastos estromales,
adipocitos y osteoblastos.
El microambiente hematopoyético regula la proliferación,
sobrevida, maduración, autorrenovación y migración de las
células hematopoyéticas a través de tres mecanismos:
23/08/2013

50. 1) El humoral, a través de la secreción de citocinas y quimiocinas,
2) La interacción a través de matriz extracelular
3) El contacto célula-célula a través de moléculas de adhesión y
morfógenos.
Dentro del microambiente hematopoyético, los osteoblastos
forman el nicho hematopoyético, regulando a las células
troncales hematopoyéticas
23/08/2013

51. Microambiente Hematopoyético. Esquema representativo de los
diferentes tipos celulares que integran el microambiente
hematopoyético y los mecanismos de regulación de la hematopoyesis.
El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos
celulares, macrófagos, fibroblastos estromales, adipocitos y
osteoblastos.
23/08/2013

52. Componente Hematopoyético (Macrofago)
Los macrófagos estromales son los únicos elementos del estroma que
presentan el antígeno CD45.
Dentro de la medula osea estos se localizan en diferentes sitios: como
macrófagos centrales en las islas eritroblasticas, en el endotelio y dispersos
entre las células hematopoyéticas. Estas células llevan a cabo diferentes y
muy importantes funciones, regulando la hematopoyesis mediante
interacciones célula – célula, y por medio de la secreción de citocinas
estimuladoras e inhibidoras de la hematopoyesis.
Dentro de la variedad de citocinas producidas por los macrófagos
encontramos el factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M), de
granulocitos y monocitos (FEC-GM), diversas interleucinas (IL) como la IL-3,
la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)
23/08/2013

53. Componente Mesenquimal
El componente mesenquimal se encuentra conformado por
distintos tipos de celulas que provienen de una celula troncal
mesenquimal
y que, dependiendo de los factores que se
encuentren en su ambiente, sigue un determinado patron de
diferenciación hacia fibroblastos estromales , adipocitos, y
osteoblastos. Estas celulas estromales de origen mesenquimal
tienen un papel fundamental en la regulacion de la
hematopoyesis
23/08/2013

54. Fibroblastos Estromales
Los fibroblastos Estromales producen y secretan quimiocinas,
como el factor derivado del estroma (SDF-1), el cual regula la
quimiotaxis de las células B y T, la migración de las células CD34+,
así como suprime la apoptosis y promueve la transición G0/G1 de
las células CD34+ (53). Tanto las citocinas, quimiocinas, moléculas
de la matriz extracelular, moléculas de adhesión, son necesarias
para regular la autorrenovación, diferenciación, maduración,
proliferación, muerte (apoptosis) y migración de las células
hematopoyéticas.
23/08/2013

55. Osteoblastos
La función mas conocida de los osteoblastos es la de regular la
reabsorción del hueso induciendo la expansión, maduración y
activación de los precursores de los osteoclastos. Los
osteoblastos son el blanco primario de los estímulos de
reabsorción del hueso, como las prostaglandinas y la 1,25dihidroxivitamina D3
23/08/2013

56. Anatomía
Conceptualmente el nicho hematopoyético está dividido en
tres partes:
1. una zona osteoblástica (localizada cerca de los
osteoblastos).
2. una zona medular de CMHs quiescentes y proliferantes .
3. una zona vascular (cerca de los sinusoides) que permite la
salida a la circulación de las células maduras
23/08/2013

57. El Sistema Cardiovascular Primitivo
23/08/2013

58. 23/08/2013

59. Hematopoyesis Intrauterina y semana
gestacional en donde se inicia.
23/08/2013

60. • La primera localización de la hematopoyesis ocurre, en
los islotes hemáticos del saco vitelino. La hematopoyesis
en este momento se caracteriza por restringirse a la
producción de células eritroides nucleadas, con
hemoglobina
embrionaria.
Posteriormente,
la
hematopoyesis tendrá una localización definitiva
intraembrionaria, primero en la esplacnopleura
paraaórtica y luego en la región denominada AGM
(Aortic-Gonadal-Mesonephros).
23/08/2013

61. • A partir de la sexta semana, el hígado se establece el centro de
hematopoyesis. Entre los cordones de células hepáticas, los
hemocitoblastos proliferan, dando origen a los distintos tipos de
células sanguíneas, donde predomina la eritropoyesis, también se
encuentran megacariocitos en el saco vitelino, además de células en
formación como granulocitos y linfocitos. El hígado es le principal
productor de eritrocitos entre las semanas 9 a 24, sobre el saco
vitelino.
23/08/2013

62. A partir de la 24ª semana, la médula ósea toma el papel primordial en
la eritropoyesis y en la megacaripoyesis y permanece así durante el
resto de la vida fetal. La hematopoyesis hepática va disminuyendo
paulatinamente de tal forma que en el recién nacido a término
prácticamente ya no existe más que hematopoyesis medular.
23/08/2013

63. 23/08/2013

64. Esquema de la Distribución de la Hematopoyesis en
la vida intrauterina y postnatal
23/08/2013

65. • En el adulto, la hematopoyesis tiene lugar en la médula ósea
localizada en los huesos planos del esqueleto axial (cráneo,
costillas, esternón, vértebras y pelvis) y en algunas epífisis de los
huesos largos (fémur, húmero). La cantidad de médula
hematopoyética varía a lo largo de los años, siendo al comienzo de
la edad adulta un 75% del total de la celularidad medular, y
descendiendo hasta un 25% en la vejez, donde la grasa medular
aumenta hasta un 75%. En la médula ósea se pueden distinguir
varios compartimentos morfológico-funcionales.
23/08/2013

66. 23/08/2013