1. Namen: Lilian Mooren (), John Akerman Özgüç (), Nienke van Putten () & Daan Spijker ()
Cursus: Psychofarmacologie
Groep: 9.4
Datum: 23-06-2014
Melanocortine bij Anhedonie
Faculteit Sociale Wetenschappen
B Psychologie
Universiteit Utrecht
Inleiding
In 1896 omschreef de Franse psycholoog Ribot voor het eerst het begrip anhedonie als
het verliesof de vermindering van het vermogen om plezier te beleven(inBerlin, Givry-Steiner,
Lecrubier & Puech, 1998). Anhedonie is een complex fenomeenwaarbij zowel gedragsmatige als
subjectieve aspecten voorkomen. Het kan namelijkeen aspect zijn van
persoonlijkheidsstructuur. Hiermee wordt bedoeld dat het een specifieke staat of symptoom kan
betreffen.Het kan ook gebonden zijn aan bepaalde aspecten van ervaringen zoals plezierin
sociale relaties of plezierin eten (Snaith, 1993). Anhedonie betreft alleenhet verliesvan plezier
in stimuli en gebeurtenissenwaarbij normaal gesproken plezierervaren wordt. Het betreft niet
zozeer het verliesvan interesse, hoewel deze symptomen wel samen kunnen voorkomen.
Daarnaast wordt anhedonie veroorzaakt door eenbelemmering in de plezier respons en niet
door andere redenen,zoals bijvoorbeeldeen angststoornis of fysieke invaliditeitwaardoor
iemand niet meer in staat is tot het vroeger geprefereerde gedrag (Snaith, 1993). Anhedonie kan
bij verschillende ziektebeeldenvoorkomen.Zo wordt het bijvoorbeeldregelmatig gezien bij de
ziekte van Parkinson (Isella,Iurlaro, Piolti,Ferrarese, Frattola & Appollonio,2003) en bij

2. patiënten die afkicken van alcohol (Heinz, Schmidt & Reischies, 1994). Echter komt anhedonie
voornamelijk voor bij depressie en schizofrenie (Snaith, 1993).
Een belangrijkbeloningssysteem in de hersenen zijn de dopaminerge neuronen in het
ventrale tegmentale gebied (VTA) die projecteren naar de nucleus accumbens. Dit systeem is
cruciaal voor het herkennen van beloningen(Russo & Nestler, 2013). Dit beloningssysteem
wordt sterk beïnvloed door verschillende peptiden.Er zijn aanwijzingen dat de peptide en
neurotransmitter melanocortine een belangrijke rol speeltbij het blokkeren van de
plezierbeleving.Zoblijkt de euforische reactie op cocaïne sterk te verminderen door afwijkingen
in melanocortine transmissie in de eerder genoemde nucleus accumbens (Hsu et al., 2005). Het
centrale melanocortine systeem is een complex systeem dat bij veel dingen betrokken is. Het
speelteen fundamentele rol in de controle van voeding en lichaamsgewicht. Knock-out muizen
en genetische studies toonden aan dat melanocortine ook een belangrijke rol speeltin complexe
menselijke systemenwaaronder ook seksueel gedrag (Voisey,Carroll & van Daal, 2003).
Uit onderzoek van Lim, Huang, Grueter, Rothwell & Malenka (2012) is gebleken dat stress
geïnduceerde gedragsmatige anhedonie wordt voorkomen door het blokkerenvan de
melanocortine 4 receptor (MC4r). Hierdoor kan minder melanocortine zich binden aan de MC4r
receptor, en is er minder inhibitie van de plezierbeleving.Hiernaast zouden door het blokkeren
van de MC4r receptoren andere specifieke adaptaties in de circuits teweeg worden gebracht die
andere grote symptomen van door stress veroorzaakte depressie mediëren.
Uit de bevindingenkomt naar voren dat melanocortine betrokken is bij anhedonie. De
vraag komt naar boven wat dan precies deze betrokkenheid van melanocortine op anhedonie
inhoudt. Daarnaast is het interessant om te onderzoeken welke farmaca deze betrokkenheid
kunnen beïnvloeden en hoe dit werkt. In deze paper zal dit nader onderzocht worden.
Beantwoording vraagstelling
Zoals in de inleidinggenoemd kwam uit het onderzoek van Lim et al. (2012) naar voren dat stress
geïnduceerde gedragsmatige anhedonie wordt voorkomen door het blokkerenvan de
melanocortine 4 receptor (MC4r). Dit wijstop een betrokkenheid van melanocortine.
Hersengebieden die betrokken zijnbij het beloningscentrum zijn de subcorticaal gelegenbasale
ganglia en het striatum, met name de nucleus accumbens, ventraal-tegmentale gebied,ventrale

3. pallidum, substantia nigra, amygdala en hippocampus. Daarnaast zijn de ventromediale
prefrontale cortex, orbitofrontale cortex, mediale prefrontale cortex en anterior cingulate cortex
betrokken bij het beloningssysteem (Zurita et al, 2000). Deze hersengebiedenvormen samen het
mesolimbische systeem en het striatum.
Een hoog melanocortine gehalte in het mesolimbische systeem zorgt voor blijvend
verhoogde productie van cortisol. Dit heeft tot gevolg dat er verhoogde activiteit is van de
dopamine transporter DAT, en serotonine transporter 5HTT. Hierdoor is er een snellere
heropname van zowel dopamine als serotonine, en blijfteen beloningsrespons uit. Het
melanocortine systeem is echter niet alleenbetrokken bij anhedonie,het is ook nauw verbonden
met het opioïde systeem. Daarom wordt het ook wel het opiomelanocorterge systeem genoemd
(O’Donohue & Dorsa, 1982). Dit systeem zou daarom wellicht ook een rol kunnen spelenbij
anhedonie. Een belangrijke stof in het opiomelanocortinerge systeem is Pro-opiomelanocortine
(POMC). POMC is een precursor voor meerdere peptiden. Het is de precursor voor ACTH, wat de
precursor is voor onder andere stresshormonen cortisol, α-MSH , β-Endorphin, en
[Met]Enkephalin. Een goede mediatie hiervan is belangrijk voor een goed functioneren van de
HPA-as, wat weer belangrijkis voor de stressregulatie (Kassi & Chrousos, 2013). Als in de
opsplitsing van POMC een disbalans optreedt doordat er van een van de derivaten van POMC
veel nodig is,waardoor er bijvoorbeeldteveel ACTH of α-MSH ontstaat, kan dit een overschot
aan cortisol veroorzaken (Cortes et al, 2014). Dit overschot heefteen negatieve invloedop de
dopamine en serotonine transmissie in het mesolimbische systeem. (Bodnar, 2013) Daarnaast
kunnen de andere derivaten door de disbalans van POMC minder gemaakt worden, wat tot
anhedonische symptomen kan leiden.
Dit systeem werkt echter ook in de andere richting. Chronische stress leidttot verhoogde
niveaus van cortisol. Dit kan leidentot eendisbalans in POMC, wat als resultaat eenoverschot
aan onder andere α-MSH kan hebben. α-MSH bindt aan de MC4r receptoren in de nucleus
accumbens, waar het de sterkte van excitatoire synapsen op de D1-Medium Spiny Neuron(MSN)
receptoren van de nucleus accumbens doet afnemen. Activatie in D1-MSN leidttot een
belonend effect,dus een afname van de transmissie zal weer leidentot hogere niveaus van
anhedonie (Lim et al., 2013).
Uit het onderzoek bleekook dat de door stress veroorzaakte toenames in gedragmatige

4. niveaus van anhedonie werden voorkomen door het blokkeren van deze MC4r receptor
gemedieerde synaptische veranderingen. Hierdoor kan de blokkade of partiële blokkade van
MC4r een aanknopingspunt zijn voor eventuele medicatie. AGRP (Agouti Related Protein) is een
inverse agonist van MC4r en gaat cortisol overschot, dat door ACTH of α-MSH is veroorzaakt,
tegen. Doordat dit MC4r receptoren van de D1-MSN receptoren van de NAc inhibeert,kan dit
proteïne wellichtgebruikt worden om gedragsmatige anhedonie tegen te gaan. Dit effectzal
dubbel zijn doordat AGRP zich bindt aan dezelfde receptoren als de α-MSH, wat een agonist voor
MC4r is (Doghman et al., 2004) Een nadeel hierbij zou wel zijn dat AGRP ook verantwoordelijk is
voor het verhogen van de eetlust,het verlagen van de metabolische activiteit en het energie
verbruik. Hierbij zou mogelijk,afhankelijk van de leefstijl van de gebruiker, een toegenomen
eetlust en gewichtstoename als bijwerkingkunnen voorkomen.
Een kritische aanmerking bij het onderzoek van Lim et al. is dat het alleenuitgevoerd is
op muizen, het is nog nietin het stadium gekomen dat het ook onderzocht is bij mensen. Deze
onderzoeken worden wel vaak op muizen uitgevoerd doordat de chemische reacties in de
hersenen erg overeenkomenmet die van mensen. De organisatie van de hersenenis echter
anders, waardoor resultaten niet vollediggeneraliseerbaar zijn naar mensen. Er zou daarom na
dit onderzoek ook een preklinisch onderzoek gedaan moeten worden onder patiënten waar
nagegaan wordt wat er precies plaatsvindt in de menselijke hersenen(Kenemans, 2011). Ook is
er een ongelijke verhouding van controle cellenen experimentele cellenvan de hersenen van de
muizen. Van elke 2 tot 4 experimentele cellenis er maar 1 controlecel. Dit maakt de resultaten
van de controle cellenminder betrouwbaar dan de resultaten van de experimentele cellen.Een
positieve aanmerking bij dit onderzoek is dat het construct anhedonie op twee manieren is
gemeten, door de sucrose preferentie taak en door een cocaïne beloningstaak. Hierdoor gaat de
validiteitomhoog.
Bindingen van α-MSH aan de MC4r met als gevolg dopaminerge afwijkingenleidentot
anhedonische verschijnselen en mogelijktot anhedonische depressie, waarbij er een
onvermogen tot het belevenvan plezieris ontstaan. De nucleus accumbens is onderdeel van het
belonings- en pleziersysteem,en is verantwoordelijk voor het initiërenen inhiberen van gedrag
doordat eenmens op zoek is naar plezieren het belevenvan zijnlusten (Russo & Nestler,2013).
Bij afwijkende lagere niveaus van dopamine in de nucleus accumbens is deze beloningverstoord
waardoor er minder tot geen plezierbeleefdwordt aan activiteitendie voorheen als plezierig

5. werden ervaren doordat er geen belonende reactie in werking wordt gezet bij het denken over,
of ondergaan van deze activiteit(Ikemoto, 2007).
Hierdoor kunnen mogelijk medicamenten die bij verschillende psychische afwijkingen,
waarbij er problemen zijn met de dopamine huishouding, gebruikt worden om anhedonie aan te
vechten. Gezien er sprake is van te lage niveaus zouden ofwel partiële agonisten of agonistische
medicamenten hier kunnen helpen.Voorbeelden hiervan zijn NDRIs of norepinephrine-
dopamine reuptake inhibitors. Een voorbeeld uit deze groep is buproprion (Treadway & Zald,
2011). De werking van deze middelen werkt via het remmen van de heropname van
norepinephrine en dopamine. Als gevolg ontstaat een verhoogde concentratie van beide stoffen
in de synaptische spleet.Hierdoor zal de belonende reactie via de nucleus accumbens
terugkeren en mogelijkde anhedonische verschijnselenopheffen(Treadway et al, 2011). Dit
effect komt ook in zekere mate naar voren uit het onderzoek van Tomarken, Dichter, Freid,
Addington & Shelton (2004) .
Een positieve kanttekening bij dit onderzoek is dat het al op patiënten is uitgevoerd.In
dit onderzoek kreeg de experimentele groep buproprion toegediend en de controlegroep een
placebo. De mate van anhedonie werd gemeten met eenvragenlijst. Een vragenlijst alleenis
echter niet valide genoeg om het construct validiteitte meten, omdat vragenlijsten anders
kunnen worden ingevulddan het werkelijkis.Het zou meer valide zijnals er ook een
gedragstaak bijgevoegd zou worden zodat het construct anhedonie beter gemeten wordt.
Naast NDRIs is ook gebleken dat tweede generatie antipsychotica effect hebben op
anhedonie. Een voorbeeld van zo’n middel is Quetiapine. Quetiapine,een antipsychoticum dat
onder de dibenzothiazepinenvalt, heeft een grotere affiniteitvoor de serotonine 5HT-2
receptoren dan voor de dopamine D2 receptoren. Hiernaast heeft het een effect op de
histamine H1 receptoren en de A1 en A2 adrenergische receptoren. Dit effectkomt voort uit de
competitieve antagonistische aard van het middel, waardoor het via de effecten van endogene
neurotransmitters op deze receptoren de gedragsmatige niveaus van anhedonie kan verlagen.
Zo kwam uit het onderzoek van Orsetti, Canonico, Dellarole,Colella,Brisco & Ghi (2007) dat de
toedieningvan Quetiapine bij muizen het ontstaan van anhedonie bij muizen kon voorkomen
nadat zij waren blootgesteld aan een zes weekschronisch stress protocol. Ook bleek dat een
preventieve toedieningvan de stof anhedonische symptomen als gevolg van acute stress wist te
voorkomen. Een kanttekening bij dit onderzoek is wel dat er enkel met milde stressoren gewerkt

6. is. Hierdoor kan het zijn dat het middel een verminderd tot geen effectheeft bij sterke
stressoren. Hiernaast bleekuit onderzoek van Czerwensky, Leucht & Steiner (2013) dat het
gebruik van deze tweede generatie antipsychotica met het hebben van een polymorfisme op het
rs17782313, wat codeert voor de MC4r, mogelijk kon leidentot een verandering in de expressie
van de MC4r. Hierbij werd geen richting aangegeven, enkel dat er afwijkingenkonden ontstaan
in beide richtingen.
Dit onderzoek van Czerwensky et al. bestond uit 345 patiënten. In tegenstellingtot de
onderzoeken die alleenzijn uitgevoerd op muizen, kunnen hier dus meer gegeneraliseerde
uitspraken gedaan worden. In totaal is éénpatiënt uitgevallenuit het onderzoek. De patiënten
werden onderverdeeld in drie groepen, die elkeen andere behandelingkregen. Hierdoor kon het
gebruik van de tweede generatie antipsychotica gemanipuleerd worden. Deze groepen zijn
echter van verschillende grootte, dus daardoor zijn ze minder goed te vergelijken.Ook kreeg
elke groep een medicijn,er was geen placebogroep aanwezig. Hierdoor kunnen verwachtingen
ook eenrol hebben gespeeldop het resultaat.
Een andere manier om het gewenste effectte krijgen is om de aanmaak en transmissie
van melanocortine te belemmeren.Een effectief middel hierbij is Nemifitide,eenanaloog van
melanocyte-inhiberende-factor. Dit zorgt ervoor dat α-MSH, wat eenbelangrijke rol bij de
transmissie van melanocortine speelt,geïnhibeerd wordt. Daarnaast is het ook een allosterische
modulator van dopamine D2 en D4 receptoren en versterkt de melatonine transmissie,
waardoor stress verlaagd wordt. Dit middel heefteen significante antidepressieve werking
binnen 5 dagen volgens onderzoek van Overstreet, Hlavka, Feigner, Nicolau en Freed (2004).
Het opiomelanocorterge systeem zou dus een rol kunnen spelenbij anhedonie, omdat
het opioïde en melanocortine systeem nauw verbonden zijn. Echter zijn endorfinesbelangrijke
factoren bij plezierbelevingen de daaraan gerelateerde opioïde receptoren. Er zijndrie soorten
opioïde receptoren, de Kappa-opioid-receptor (KOR), Delta-opioid-receptor (DOR) en Mu-opioid-
receptor (MOR). Aan deze receptoren binden endorfinesin verschillende mate voor elke
receptor. Activatie van deze receptoren leidttot verschillende effecten.Zo is bekend dat
anhedonie en het stoppen van angst-extinctie door Kappa Opioid Receptor (KOR) activatie
geïnduceerd wordt (Muschamp & Van ‘t Veeret al, 2011). Aan KOR bindt dynorphine, aan DOR
enkephaline,en aan MOR endorfine. Dynorphine is gerelateerd aan afhankelijkheidvan

7. middelen(verslaving),en met name dopaminerge stimulanten zoals cocaïne en amphetamine.
Het is ook een KOR agonist, wat anhedonie inducerend werkt (Knoll & Carlezon Jr, 2010).
Verder blijkt bij gen-knockout van muizen dat er depressie ontstaat als het gen dat
codeert voor DOR uitgeschakeld wordt, en dat na uitschakeling van MOR depressiviteit
vermindert (Torregrossa et al, 2006). Bij verhoogde activiteit van DOR blijkt er meer brain
derived neurotropic factor (BDNF) aangemaakt te worden in de hippocampus door verhoogde
gen-expressie van BDNF (Torregrossa et al, 2006), wat een deel van de antidepressieve werking
verklaart. BDNF is een neurotrofine, dus zorgt voor bescherming van neuronen en zorgt er voor
dat de cellenlanger blijvenfunctioneren (Kenemans, 2011). Bij depressieve mensen is BDNF
verlaagd in de hippocampus en verhoogd in de NAc (Krishnan & Nestler,2010), wat leidt tot
minder bescherming van neuronen dus kan het leidentot beschadiging van neuronen. Waarom
BDNF hoger is in de NAc is nog niet duidelijk.Wel is uit onderzoek van Bessa en collega’s
(2013) bekend dat onderdrukking van BDNF in het mesolimbische systeem, waar ook de NAc
onder valt, leidttot hogere exciteerbaarheidvan dopaminerge cellenen meer beloningsrespons.
Daarnaast bleekook dat selectieve knockout van BDNF in het mesolimbische systeem ratten
ongevoeligmaakte voor depressie door sociale uitsluiting.
Het onderzoek van Torregrossa et al. werd ook uitgevoerd op muizen. Hier werd wel bij
vermeld dat dit werd goedgekeurd door de Universiteit van Michigan Committee voor het testen
met dieren. Ook werd het gebruik van de medicijnengoedgekeurd door het Nationale Instituut
voor medicijngebruik.De onderzoeken konden hier worden uitgevoerd door het inplanteren van
een canule in de rechter laterale ventrikel en een catheter. Om te kijkennaar de BDNF expressie
werden injectiesgegeven in de canule. Een kritische aantekening hierbij is dat een aantal muizen
uit het onderzoek vielendoordat sommige implantaties inaccuraat waren geplaatst. Hierdoor
waren er meer muizen in de controlegroep dan in de experimentele groep en kunnen de
groepen minder goed met elkaar vergeleken worden.
Uit onderzoek van Oude Ophuis, Boender, van Rozen & Adan (2014) kwamen nieuwe
bevindingennaar voren aangaande hoe opioïde receptoren zich verhouden in verschillende
hersengebieden.Dit onderzoek is ook uitgevoerd op muizen. Dit is ook goedgekeurd door het
Animal Ethics Committee van het UMC Utrecht. De onderzoekers gebruikten fluoriserende in
situ hybridizatie (FISH) om de co-expressie van de mRNA’s van dopamine D1 en D2 receptor te

8. onderzoeken met transcripten van de G-proteïne gekoppelde eiwittenvan cannabinoïde,
melanocortinerge en opioïde neurotransmitter systemen. Er werd onderzoek gedaan naar 11
verschillende genen. Hier kwam naar voren dat MOR eenverhoogde expressie heeftin de NAc,
wat een indicatie zou kunnen zijn voor de relevantie voor beloningsimpulsen.Deze opioïde
receptoren hebben allemaal affiniteitmet de dopamine receptoren. DOR heeftbijna exclusieve
co-expressie met Dopamine D2, en KOR en MOR met de Dopamine D1 receptor (Oude Ophuis et
al, 2014). Dit zou het positieve effect van DOR en negatieve effect van KOR en MOR mogelijk
verklaren. KOR activatie vermindert dopaminerge transmissie, en DOR activatie versterkt
dopaminerge transmissie, wat in lijnis met de bevindingenmet betrekking tot activatie van deze
receptoren en depressie.Hierdoor zou een DOR agonist of een KOR en MOR antagonist dus een
mogelijkheidkunnen bieden.
Een voorbeeldvan een DOR agonist is Deltorphin, en zou een mogelijkfarmacon tegen
anhedonie kunnen zijn. Daarnaast is Naltrexone eenopioïde receptor antagonist, met name voor
KOR. Dit middel wordt al gebruikt tegen de ontwenningsverschijnselenbij heroïne verslaving,
waaronder anhedonie.Heroïne stimuleert de opioïde receptoren, en mogelijkdraagt de activatie
van de opioïde receptor die bij stress plaatsvindt bij aan het ontstaan van anhedonie. Naltrexone
kan stress-geïnduceerde anhedonie volledigterugdraaien volgensZurita, Martijena, Cuadra,
Brandao & Molina (2000). Ook ander onderzoek wijst uit dat het de antidepressieve werking van
andere farmaca zoals paroxetine kan versterken en therapie resistente depressie kan oplossen.
(Amiaz et al, 1999)
Het onderzoek van Zurita et al. werd ook uitgevoerd op muizen, echter zijn deze
procedures ook goedgekeurd door het Animal Care Committee van de faculteit Ciencas
Quimicas. De variabele stress werd hier gemanipuleerd door het schudden van de grond, hard
geluid,zes muizen in eenhok te plaatsen, dat bedoeldis voor een enkele muis, en uiteindelijk
sociale isolatie.Dit werd in zeven opvolgende dagen uitgevoerd. De anhedonie werd hier
gemeten met de sucrose voorkeur taak. Hierbij was er een flesgevuld met alleen water of ook
met sucrose. Deze taak wordt vaker gebruikt om anhedonie te meten. Deze voorkeur werd
echter bij 90 procent van de muizen geconstateerd na drie dagen en de overige 10 procent is
geëlimineerd.Hierdoor is de experimentele groep bij dit onderzoek ook afgenomen ten opzichte
van de controlegroep, wat ten koste gaat van de betrouwbaarheid.

9. Conclusie
Anhedonie is het verliesof de vermindering van het vermogen om plezierte beleven(Berlin,
Givry-Steiner, Lecrubier & Puech, 1998). Meerdere systemen in de hersenenhebben te maken
met het vermogen om plezierte beleven.Zo spelen het mesolimbisch systeem en het striatum
een belangrijke rol in het beloningssysteem(Zurita et al, 2000). Een stof die betrokken is bij
anhedonie is melanocortine. Een hoog melanocortine gehalte in het mesolimbische systeem
zorgt er uiteindelijkvoordat een beloningsrespons uit blijft. Daarnaast bleekdat gedragsmatige
anhedonie wordt voorkomen door het blokkeren van de melanocortine 4 receptor (Lim et al.,
2012). Onderdeel van ditzelfde systeem is het proteine AGRP. Dit is een inverse agonist van de
MC4r. Er is echter nog meer onderzoek nodig naar een farmacon die invloedheeft op dit
proteïne en zo ook op anhedonie.
Het melanocortine en opioïde systeem zijn nauw verbonden en dit wordt het
opiomelanocortinerge systeem genoemd. Een stof die belangrijk is in het opiomelanocortinerge
systeem is POMC, een precursor voor meerdere peptiden. Een disbalans in de opsplitsing van
POMC kan leidentot een negatieve beïnvloeding van het mesolimbische systeem, waardoor
anhedonie kan optreden. Ook bleekdat bindingen van 𝛼-MSH aan de MC4r zorgen voor
dopaminerge afwijkingendie leidentot anhedonische verschijnselenen mogelijktot
anhedonische depressie. Door deze dopaminerge afwijkingenkunnen mogelijkmedicamenten
die bij verschillende psychische afwijkingen,waarbij er problemen zijn met de dopamine
huishouding, gebruikt worden om anhedonie aan te vechten. Een voorbeeld hiervan is
burproprion (Treadway & Zald, 2011). Verder kwam naar voren dat het gebruik van tweede
generatie antipsychotica bij individuenmet een polymorfisme op MC4r, mogelijkkon leidentot
een verandering in de expressie van de MC4r. Dit kan voor veranderingen zorgen in
anhedonische verschijnselen (Orsetti et al., 2007). Ook bleekdat de stof Nemifitide een
belemmerend effectheeft op de aanmaak en transmissie van melanocortine wat zorgt voor een
vermindering in anhedonie binnen 5 dagen, een stuk snellerdan de meeste huidige medicatie
(Overstreet et al., 2004).
In het opiomelanocortinerge systeem zijn endorfines belangrijke factoren bij
plezierbelevingen daaraan gerelateerde opioïde receptoren. Er zijn drie soorten opioïde
receptoren, KOR, DOR en MOR. Deze opioïde receptoren hebben allemaal affiniteitmet de
dopamine receptoren. KOR activatie vermindert dopaminerge transmissie, en DOR activatie

10. versterkt dopaminerge transmissie (Oude Ophuis et al, 2014). Hierdoor zou een DOR agonist of
een KOR en MOR antagonist dus een mogelijkheidkunnen biedentot medicatie voor anhedonie.
Een voorbeeldvan een DOR agonist is Deltorphin. Daarnaast is Naltrexone een opioïde receptor
antagonist, met name voor KOR. Naltrexone kan stress-geïnduceerde anhedonie volledig
terugdraaien volgens Zurita et al. (2000).
Uit het literatuuronderzoek bleekde betrokkenheid van melanocortine complexer dan
verwacht. Zo heeft melanocortine zelf invloedop anhedonie,maar ook verbonden met het
opioïde systeem heefthet invloed op anhedonie. Daarnaast hebben verschillende opioïde ook
invloedop anhedonie. Er zijn farmaca die de gevolgen van een ontstane disbalans tenietdoen en
hierdoor anhedonie tegengaan, zoals burproprion. Ook zijn er verschillende opioïde receptoren
betrokken in het opiomelanocortinerge systeem die op hun beurt weer invloedhebben op
anhedonie. Ook hier zijnverschillende farmaca mogelijk om de invloedenvan deze opioïde
receptoren te verminderen zoals de agonist Deltorphine en de antagonist Naltrexone.
Referenties
Amiaz, R., Stein, O., Danon, P.H., Grunhaus, L., Schreiber, S. (1999). Resolution of
treatment-refractory depression with naltrexone augmentation of paroxetine – a case
report. Psychopharmacology 143(4):433-434. DOI:10.1007/s002130050969.
Berlin, I., Givry-Steiner, L., Lecrubier, Y., & Puech, A.J. (1998). Measures of anhedonia and
hedonic responses to sucrose in depressive and schizophrenic patients in comparison
with healthy subjects. European Psychiatry, 13, 303-309. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0924-9338(98)80048-5.
Bessa, J. M., Morais, M., Marques, F., Pinto, L., Palha, J. A., Almeida,O. F. X., Sousa, N.(2013).
Stress-induced anhedonia is associated with hypertrophy of medium spiny neurons of
the nucleus accumbens. Translational Psychiatry 3, e266; DOI: 10.1038/tp.2013.39.

11. Bodnar, R.J.(2013). Endogenous opiates and behavior. Peptides Volume 50,, Pages 55–95. DOI:
10.1016/j.peptides.2008.09.007.
Cortes, R., Navarro, S., Agulleiro,M.J., Guillot, R., Garcia-Herranz, V., Sanchez, E. Cerda-
Reverter, J.M. (2014). Evolution of the melanocortin system. General and Comparative
Endocrinology. DOI: 10.1016/j.ygcen.2014.04.005.
Czerwensky, F., Leucht, S. & Steiner,W.(2013). Association of the Common MC4r rs17782313
Polymorphism With Antipsychotic-Related Weight Gain. journal of Clinical
PsychopharmacologyVolume 33 - Issue 1 - p 74–79. DOI:
10.1097/JCP.0b013e31827772db.
Doghman, M., Delagrange, P., Blondet, A., Berthelon, M.C., Durand, P., Naville,D., Begeot, M.
(2004). Agouti-RelatedProtein Antagonizes Glucocorticoid Production Induced through
Melanocortin 4 Receptor Activation in Bovine Adrenal Cells: A Possible Autocrine
Control. Endocrinology, Volume 145 Issue 2 - February 1, 2004. DOI:
http://dx.doi.org/10.1210/en.2003-0605
Heinz, A., Schmidt, L.G., & Reischies, F.M. (1994). Anhedonia in schizophrenic, depressed,or
alcohol dependent patients – neurobiological correlates. Pharmacopsychiatry, 27, suppl,
7-10. DOI: 10.1055/s-2007-1014317
Hsu, R., Taylor, J.R., Newton, S.S., Alvaro, J.D., Haile, C., Han, G., Hruby, V.J., Nestler,E.J. &
Duman, R.S. (2005). Blockade of melanocortin transmission inhibitscocaine reward.
European Journal of Neuroscience, 21, 2233–2242. DOI: 10.1111/j.1460-
9568.2005.04038.x.
Ikemoto, S. (2007). Dopamine reward circuitry: Two projection systems from the ventral
midbrain to the nucleus accumbens–olfactory tubercle complex. Brain Research Reviews,
56. DOI: 10.1016/j.brainresrev.2007.05.004.
Isella,V., Iurlaro, S., Piolti,R., Ferrarese, C., Frattola, L., & Appollonio, I. (2003). Physical
anhedonia in Parkinson’s disease. Journal of Neurological and Neurosurgical Psychiatry,
74, 1308-1311. DOI: 10.1136/jnnp.74.9.1308
Kassi, E.N., Chrousos, G.P. (2013). The central CLOCK system and the stress axis in health and
disease. Hormones, 12(2):172-191. DOI: http://dx.doi.org/10.14310/horm.2002.1402
Kenemans, L. (2011). Psychofarmacologie: de effecten van drugs en geneesmiddelen op
het menselijk brein en gedrag. Amsterdam: Boom.
Knoll,A.T. & Carlezon Jr., W.A. (2010). Dynorphin, stress, and depression. Brain Research

12. Volume 1314, Pages 56–73. DOI: 10.1016/j.brainres.2009.09.074
Lim, K. B., Huang,W. K., Grueter, A. B., Rothwell, E. P. & Malenka, C. R., (2012). Anhedonia
requires MC4r-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens. Nature, 487,
183–189. DOI: 10.1038/nature11160
Muschamp, J.W., Van't Veer, A., Parsegian, A., Gallo, M.S., Chen M., Neve, R.L., Meloni, E.G.,
Carlezon, W.A. Jr. (2011). Activation of CREB in the nucleus accumbens shell produces
anhedonia and resistance to extinction of fear in rats. Journal of Neuroscience 31(8):
3095-3103. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5973-10.2011.
O’Donohue, T.L., Dorsa, D.M.(1982). The opiomelanocortinergic neuronal and endocrine
systems. Peptides, vol.3, pp 353-395. DOI: niet beschikbaar.
Orsetti, M., Canonico, P. L., Dellarole,A., Colella,L. Brisco, F. & Ghi, P. (2007). Quetiapine
Prevents Anhedonia Induced by Acute or Chronic Stress. Neuropsychopharmacology, 32,
1783–1790. DOI: 10.1038/sj.npp.1301291.
Oude Ophuis, R.J.A., Boender, A.J., van Rozen, A.J., Adan, R.A.H. (2014). Cannabinoid,
melanocortin and opioid receptor expressionon DRD1 and DRD2 subpopulations in rat
striatum. Front Neuroanat. 8: 14. DOI: 10.3389/fnana.2014.00014.
Overstreet, D.H., Hlavka, Feighner, J.P. Nicolau, G., Freed, J.S. (2004). Antidepressant-like
effects of a novel pentapeptide, nemifitide, inan animal model of depression.
Psychofarmacology.Volume 175, Issue 3, pp 303-309. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00213-004-1815-9
Russo, S. J. & Nestler, E. J. (2013). The brain reward circuitry in mood disorders. Nature
Reviews Neuroscience, 14. DOI: 10.1038/nrn3381.
Snaith, P. (1993). Anhedonia: a neglectedsymptom of psychopathology. Psychological Medicine,
23, 957-966. DOI: http://dx.doi.org/10.1017/S0033291700026428.
Tomarken, J. A., Dichter, G. S., Freid, C., Addington, S. & Shelton R. C. (2004). Assesing the
effects of buproprion SR on mood dimensionsof depression. Journal of Affective
Disorders Volume 78, Issue 3. DOI: 10.1016/S0165-0327(02)00306-3.
Torregrossa, M.M., Jutkiewicz, E.M., Mosberg, H.L., Balboni, G., Watson, S.J., Woods, J.H.
(2006). Peptidic delta opioid receptor agonists produce antidepressant-like effects in the
forced swim test and regulate BDNF mRNA expressionin rats. Brain Research ; 1069(1):
172–181. DOI: 10.1016/j.brainres.2005.11.005
Treadway, M. T. & Zald, D. H. (2011). Reconsidering anhedonia in depression: lessonsfrom
translational neuroscience. Neuroscience & biobehavioral reviews. Volume 35, issue 3.

13. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2010.06.006
Voisey,J., Carroll, L. & van Daal, A. (2003). Melanocortins and their receptors and antagonists.
Curr Drug Targets, 7, 586-97. DOI: 10.2174/1389450033490858.
Zurita, A., Martijena, I., Cuadra, Brandao, M.L., Molina, V. (1999). Early exposure to chronic
variable stress facilitates the occurrence of anhedonia and enhanced emotional reactions
to
novel stressors: reversal by naltrexone pretreatment. Psychopharmacology, Volume 143, Issue 4,
pp 433-434. DOI: 10.1016/S0166-4328(00)00302-8.