Enfermedad de Crohn

Javier Humberto Riveros Vega
Fellow Gastroenterología
Universidad Nacional de Colombia
ENFERMEDAD DE
CROHN

INTRODUCCIÓN
• Inflamación focal, asimétrica y transmural del Tracto
gastrointestinal
• Dolor abdominal, diarrea, síntomas sistémicos
• Etiología incierta
• Curso impredecible
• Tratamiento varia de acuerdo a la severidad
• Curso crónico, caracterizado por recaídas frecuentes
• Progresión a complicaciones locales o sistémicas
Curr Gastroenterol Rep (2011) 13:465–474

EPIDEMIOLOGÍA
• Aumento del diagnóstico temprano
• Incidencia varia de acuerdo a la región
• Estudio Danes 1997 aumento de incidencia para
hombres de 3,3 X 100.000 en 80s a 4,1 en los 90s.
Para mujeres 4,6 a 6,2
• Tasa de incidencia pico entre los 15 – 29 años
• Finlandia (2000 – 2007) incidencia de 9,2 X 100.000
World J Gastroenterol 2012 April 21; 18(15): 1723-1731

• Prevalencia en Europa varia de menos de 10 a 150 X
100.000
• Corea del Sur prevalencia de 11,2 X 100.000
• Estudio prospectivo Dinamarca 54% muejeres con
edad media de 31 años
• IBSEN (Noruega) predomino de mujeres radio 0,95,
edad media 30 años
• Tabaquismo aumenta el riesgo
EPIDEMIOLOGÍA

• Revisión sistemática 2009 apendicetomía: RR
6,69% IC 5,42 – 8,25
• Incremento del riesgo con apendicetomía 1- 4
años
• Estudio de 1996 incidencia mayor en el norte de
Europa y USA
• Tasas de incidencia 80% mas altas
EPIDEMIOLOGÍA

• Brasil, Puerto Rico, Argentina incidencia de 1,2
a 4 X 100.000
• Protección hispana
• Baja incidencia de la mutación del gen NOD2 en
la población hispana comparada con blancos:
4,4 vs 9,1
• Factor de higiene
EPIDEMIOLOGÍA
Vargas RD. Epidemiology of inflammatory bowel disease (IBD): Why are there differences between North America and
Latin America? Rev Col Gastroenterol 2010; 25: 103-104

Factores de riesgo de recaída y cirugía:
• Edad < 40 años a diagnóstico
• Localización en el íleon terminal con enfermedad
estenosante o penetrante
• Enfermedad perianal
• Requerimiento inicial de esteroides en la primera
recaída
• PCR
EPIDEMIOLOGÍA

Manifestaciones extraintestinales:
• 25 – 45% de pacientes
• CEP más seria
• 60 – 70% hobres
• Artritis periférica 14%
• Espondilitis anquilosante 6%
• Artritis psoriasica 1%
• Fractura de cadera IRR 1,59 IC 1,27 – 2.00
EPIDEMIOLOGÍA

• Metanálisis 2007 mortalidad 50%
• 2010 SMR 1,39 IC 1,30 – 1,50
EPIDEMIOLOGÍA

GENÉTICA
• Estudio alemán 35% en gemelos monocigotos, 3% en dicigotos
• 70% de los monocigotos el primogénito presento la enfermedad
• Mayor prevalencia en judíos askenazi
• 71 locus de susceptibilidad a enfermedad de Crohn
• Cromosoma 17
• Mayor susceptibilidad genética a las manifestaciones extraintestinales
• Factores epigenéticos y ambientales
• ERGM1 autofagia
Lancet 2012; 380: 1590–1605

FACTORES AMBIENTALES
• Industrialización
• Tabaco
• Mycobacterias
• Asociación con infección por virus, Listeria y
Yersinia
• Apendicetomía
Lancet 2012; 380: 1590–1605

MICROFLORA
Lancet 2012; 380: 1590–1605
Bacterioides
Firmicutes
Actinobacterias
Proteobacterias

BARRERA INTESTINAL
• Disminución de la expresión del gen MUC1, MUC19
• Alteración de las uniones estrechas entre células epiteliales
• Incremento en la permeabilidad a antígenos
• Miosina quinasa de cadena ligera
• Células T activadas
• Interferon gamma, TNF alfa
• Mutación NOD2
• Disfunción de células de Panet
• Autofagia
Lancet 2012; 380: 1590–1605

INMUNIDAD INNATA Y AUTOFAGIA
• Receptores de reconocimiento de patrón
• TLR, NOD2, NLR
• Células dendríticas
• Incremento en la expresión de TLR 2 y 4
• Respuesta exagerada a lipopolisacaridos
• Disminución de la tolerancia inmunológica
• Deterioro de la autofagia
Lancet 2012; 380: 1590–1605

INMUNIDAD ADAPTATIVA Y MIGRACIÓN
LEUCOCITARIA
• Disbalance en las células T efectoras
• Predominio de respuesta Th1 o Th17
• Interferon gamma, TFN alfa, IL 17 y 22
• Migración de leucocitos es mediada por
selectinas, integrinas
• ICAM – 1, MAdCAM - 1
Lancet 2012; 380: 1590–1605

DEFINICIONES
Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 7–27
• Términos usados con frecuencia
• Pueden representar decisiones
clínicas

JAMA, May 22/29, 2013—Vol 309, No. 20

Remisión CDAI < 150
después de 12 meses
de terapia

RECAÍDA
• Parámetros de laboratorio, imágenes y endoscopia
• CDAI > 150 con un incremento mayor a 100 puntos sobre el
previo
• Temprana < 3 meses
Patrón de recaída:
• Infrecuente < 1/año
• Frecuente 2/año

ESTEROIDES
Enfermedad refractaria: enfermedad activa a pesar de
venir en tto con prednisolona 0,75 mg/Kg por más de
4 semanas
Enfermedad dependiente de esteroides:
• No puede reducir prednisolona 10 mg/día o
budesonida 3 mg/día luego de 3 meses sin
recurrencia de la enfermedad
• Recaída a los 3 meses de parar esteroides

RECURRENCIA
Morfológica: aparición de lesiones luego de resección endoscópica completa
Endoscópica por criterios de Rutgeerts
• 0: no lesiones
• 1: menos de 5 lesiones aftosas
• 2: 5 o más lesiones con mucosa normal entre las lesiones p
confinadas a la anastomosis íleo – colónica (<1 cm)
• 3: ileitis difusa
• 4: ileitis difusa con ulceras grandes u nódulos
Recurrencia clínica: aparición de síntomas luego de
resección macroscópica

EXTENSIÓN
Localizada: afecta < 30 cm de
extensión
Extensa: afecta > 100 cm en cualquier
localización

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Diarrea crónica (> 6 semanas)
• Dolor abdominal 70%
• Pérdida de peso 60%
• Sangre y moco en las heces 40 a 50%
• Anemia no explicada

HISTORIA Y EXAMEN FÍSICO
• Inicio de los síntomas
• Viajes recientes
• Medicamentos (AINES, antibióticos)
• Historia de apendicectomía
• Historia familiar o de tabaquismo
• Sintomas extraintestinales
• Inspección perineal y oral
• Tacto rectal

American Family Physician Volume 84, Number 12 December 15, 2011

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
American Family Physician Volume 84, Number 12 December 15, 2011

LABORATORIOS INICIALES
• Hemograma: anemia, trombocitosis
• PCR- VSG elevados
• Calprotectina fecal VPP 85 – 90% para distinguir
EII vs SII
• ASCA, p ANCA
• Anti ompC Y CBir1
• Toxina para C difficilie

PROCEDIMIENTOS PARA
ESTABLECER EL DX
• Primera línea: colonoscopia con toma de múltiples biopsias
• Ileoscópia
• Compromiso segmentario, lesiones anales, mucosa en
empedrado
• Criterio de severidad: ulceras profundas, erosión de la capa
muscular
• Riesgo de perforación en enfermedad severa
• Radiografía abdominal

ACTIVIDAD ENDOSCOPICA
World J Gastroenterol 2012 March 7; 18(9): 872-881

ACTIVIDAD ENDOSCOPICA
• Pacientes con lesiones severas necesitan mas
reseccion colonica
• RR 5,43 IC 2,64 – 11,8
• Sub estudio ACCENT : pacientes tratados con
infliximab 68% respuesta endoscópica
• Score de Rutggeerts de recaida
Abdom Imaging (2012) 37:927–932

Abdom Imaging (2012) 37:927–932

PROCEDIMIENTOS PARA
ESTABLECER EL DX
• Radiografía de abdomen: evaluación inicial
• Dilatación colónica
• Cálculos calcificados
• Sacroileítis
• Masa en fosa iliaca derecha

PROCEDIMIENTOS PARA ESTABLECER
LA EXTENSIÓN
• Afectación del íleon fuera del alcance del endoscopio
• Intestino delgado proximal 10%
• Al dx 15,5% tienen lesiones penetrantes
• TAC y RM
• Adelgazamiento de la pared, incremento del contraste
• Complicaciones extramurales
• Requiere enteroclisis para contraste intraluminal

World J Gastroenterol 2012 March 7; 18(9): 872-881

• Ecografía abdominal
• Enfermedad limitada al íleon
• Contraste y el doppler incrementan la sensibilidad y
especificidad
• Variabilidad interobservador
• Dificultad para visualizar segmentos profundos
• Sensibilidad de 85% especificidad 91%
LA EXTENSIÓN
Abdom Imaging (2012) 37:927–932

• Gammagrafía con leucocitos marcados
• Segura, no invasiva
• Evalúa la extensión y la actividad
• Cápsula endoscópica: alta sensibilidad
• Lesiones pequeñas y superficiales
• Enteroscopia de doble balón
LA EXTENSIÓN
Abdom Imaging (2012) 37:927–932

CÁPSULA ENDOSCÓCPICA
• Sensible para detectar anomalías de la mucosa en el
intestino delgado
• Contraindicada en obstrucción intestinal
• Estenosis o fístulas
• Marcapasos u otros dispositivos electro – médicos
• Desordenes de la deglución
• Examen normal alto VPN

• Ileocolonoscópia
• RM y TAC
• Enteroclisis es superior para demostrar
estenosis de bajo grado
• US dilatación pre estenótica
PROCEDIMIENTOS PARA
ESTABLECER ESTENOSIS

EVDA
• Biopsias gástricas
pueden ser útiles en
pacientes con colitis
inespecífica
• Gastritis activa focal en
presencia de ulceración

CRITERIOS HISTOLÓGICOS
• Biopsias de áreas comprometidas y no
comprometidas
• Post quirúrgico biopsias del neo íleon
terminal
• Tomar biopsias de 5 sitios diferentes
• Dos muestras por cada sitio

CRITERIOS HISTOLÓGICOS
• Acompañar las bx con información
clínica
• Fijadas con formol
• Secciones múltiples de cada
muestra examinada

CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS
• A través de la lamina propia
• Incremento anormal de la celularidad con intensidad variable

CARÁCTERÍSTICAS MICROSCOPIAS
• Irregularidad criptica en mas del 10%

• Granulomas no caseificantes
• Colección de histiocitos
CARÁCTERÍSTICAS MICROSCOPIAS

• Toma entre 6 a 10 muestras
• Diferentes sitios del colon
• Intervalos de 10 cm
• Requieren 33 biopsias para tener un 90% de
precisión
• Cromoendoscopia
DISPLASIA Y NEOPLASIA
INTRAEPITELIAL

CLASIFICACIÓN DE LA
ENFERMEDAD
• Clasificación de Montréal
• CDAI
• Respuesta a la terapia

CLASIFICACIÓN DE
MONTRÉAL
• Revisión de 2005 de la
clasificación de Vienna
• Localización
• Comportamiento

CLASIFICACIÓN POR PCR Y
MARCADORES FECALES
• Niveles de PCR
• Calciprotectina
• Lactoferrina
• VPP 90% para enfermedad endoscópica

MANEJO MÉDICO DE
LA ENFERMEDAD
ACTIVA

ENFERMEDAD ILEOCECAL CON ACTIVIDAD
LEVE
• IBSEN: 843 pacientes 1990 – 1994 un cuarto con inmunomoduladores
• 4% con anti TNF
• Minnesota 43% tratados con esteroides
• Budesonida 9 mg día
• RR 1,96 IC 1,19 – 3,23
• Menos efectos adversos comparada con prednisolona
• RR 0,64 IC 0,54 – 0,76
• Es menos efectiva para inducir la remisión en paciente con enfermedad
severa
• Mesalazina no tiene utilidad
• No se recomiendan antibioticos

ENFERMEDAD ILEOCECAL CON ACTIVIDAD
MODERADA
• Cochrane: esteroides fueron más efectivos que el
placebo RR 1,99 IC 1,51 – 2,64
• Prednisolona es mas barata pero con más efectos
adversos
• Reducción rápida de la dosis se asocia con recaída
temprana
• Introducción temprana de anti TNF
• Refractarios a esteroides, dependientes a esteroides
• Más efectivo el tto ifliximab + azatioprina

ENFERMEDAD ILEOCECAL CON
ACTIVIDAD SEVERA
• Prednisolona o hidrocortisona
endovenosa
• Infliximab y adalimumab recude la
cirugía y hospitalización
• Combinar terapia con azatioprina

ENFERMEDAD COLÓNICA
• Esteroides sistémicos en especial la
prednisolona
• Inmunosupresores en recaída
• Anti TNF
• Sulfasalazina

ENFERMEDAD EXTENSA DEL
INTESTINO DELGADO
• Extensión mayor a 100 cm
• Tratamiento con esteroides
• Introducción temprana de inmunosupresores
• Paciente con pobre pronostico introducción
temprana de anti TNF
• CHARM trial: adalimumab tasa de remisión del
60% < 2 años

ENFERMEDAD ESOFÁGICA Y
GASTRODUODENAL
• Inhibidor de bomba de protones
• Terapia convencional
• Esteroides e inmunosupresores
• En casos severos anti TNF

PREDICTORES DE INTRODUCCIÓN
TEMPRANA DE TERAPIA BIOLÓGICA
• Tabaquismo
• Pacientes jóvenes (<40 años) con enfermedad extensa del
intestino delgado
• Terapia con esteroides (mas de 2 ciclos)
• Enfermedad perianal
• Forma estenosante
• Pérdida de mas de 5 Kg antes del diagnóstico
• Recaída temprana

ENFERMEDAD REFRACTARIA
A LOS ESTEROIDES
• Excluir otras causas de
síntomas persistentes
• Inicio de terapia biológica
• Cirugía

AMINOSALICILATOS
• Sulfasalazina 3 – 6 g /día es útil para la enfermedad
colónica solamente
• Metaanálisis de 3 estudios mesalazina 4 g día por 16
semanas
• Reducción del CDAI de 63 puntos vs 45 del placebo
• No pueden ser considerados más efectivos que el
placebo

ANTIBIÓTICOS
• Metronidazol no es mejor que placebo en inducir
remisión
• Ciprofloxacina tiene eficacia similar a mesalazina
• Complicaciones infecciosas
• Terapia antimicobacteriana no puede ser recomendada

CORTICOSTEROIDES
Am J Gastroenterol 2011; 106:590–599

Glucocorticoides estándar vs placebo en inducir remisión en enfermedad
activa
RR falla para inducir la remisión 0,46 IC 0,17 – 1,28
NNT 3
Budesonida vs placebo en inducir remisión en enfermedad
activa
RR falla para inducir remisión 0,73 IC 0,63 – 0,84
NNT 5
Glucorticoides estándar vs budesonida en inducir remisión
Diferencia significativa a favor de los glucocorticoides
RR falla para inducir remisión 0,82 IC 0,68 – 0,98
Más efectos adversos en el grupo de glucocorticoides

Eficacia de budesonida vs placebo en prevenir la
recaída de la enfermedad quiescente
RR 0,93 IC 0,83 – 1,04
Incluir metaanálisis
RR 0,88 IC 0,78 – 1.00
NNT 11
6 mg vs 3 mg RR 0,91 IC 0,71 – 1,15

TERAPIA BIOLÓGICA

Eficacia de anti TNF vs placebo en inducir remisión
RR para falla de tratamiento 0,87 IC 0,80 – 0,94
NNT 8
SONIC: poco impacto RR 0,89 IC 0,83 – 0,96
Infliximab NNT 4
Adalimumab NNT 7
Anticuerpos anti alfa 4 integrina vs placebo en remisión
Natalizumab RR 0,88 IC 0,83 – 0,94
NNT 11

Efectos adversos con terapia biológica vs placebo
RR 0,99 IC 0,90 – 1,08
Natalizumab cefalea RR 1,23 IC 1,03 – 1,47
Infecciones RR 1,12 IC 0,97 – 1,30
NNH 17

Eficacia de anti TNF vs placebo en prevenir recaída
RR 0,71 IC 0,65 – 0,76
NNT 4
Infliximab y certolizumab superiores a placebo
Eficacia de anti alfa 4 integrina vs placebo en prevenir
recaída
Natalizumab
RR 0,71 IC 0,61 – 0,84

Eficacia y seguridad de terapia biológica vs placebo en
curar enfermedad fistulizante
Anti TNF RR 0,88 IC 0,73 – 1,05
Infliximab RR 0,62 IC 0,48 – 0,81
Eficacia de terapia biológica vs placebo en prevenir
recaída de enfermedad fistulizante
ACCENT II: Infliximab
RR 0,81 IC 0,68 – 0,96

TIOPURINAS
• Azatioprina 1,5 – 2,5 mg/kg/dia
• Inicio de acción lento
• Inhibe la síntesis de ribonucleótidos
• Modula la apoptosis de las células T
• Cochrane OR 2,36 IC 1,57 – 3,53
• NNT 5
• NNH 14

METOTREXATE
• Metotrexate 25 mg/semanal
• Oral, SC o IM
• Inhibe la dihidrofolato reductasa
• Efectos anti inflamatorios
• Inhibe la síntesis de citoquinas y eicosanoides
• Pacientes con intolerancia a las tiopurinas o
anti TNF

TERAPIA NUTRICIONAL
• No hay estudios controlados con placebo
• Dietas elementales y poliméricas son menos
efectivas que los esteroides
• Cochrane comparo terapia enteral vs esteroides
• Esteroides más efectivos OR 0,3 IC 0,17 – 0,52
• NNT 4

DURACIÓN Y MANTENIMIENTO DEL
TRATAMIENTO
• Recaída a los 1, 3 y 5 años
• 14%, 53% y 63%
• Azatioprina mejora la calidad de vida y la
expectativa de vida
• 4 años

ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3
• Ácido eicosapentanoico EPA
• Ácido decosahexanoico DHA
• Reducción de LT B4
• No hay evidencia significativa

PROBIÓTICOS
• No hay evidencia significativa
• Respuesta en roedores
• No se puede recomendar de forma rutinaria
• Requieren más estudios
J Clin Gastroenterol Volume 45, Supp. 3, November/December 2011

CIRUGÍA
Enfermedad ileal o ileocecal
Síntomas obstructivos, después de tratamiento médico
Absceso concomitante
Tratamiento antibiótico
Drenaje
Plastia de estenosis
Es una alternativa a la resección yeyuno – ileal
Estenosis < 10 cm

RECURRENCIA POST
OPERATORIA
• El 80% de pacientes requieren cirugía en algún
momento
• No es curativa
• Recurrencia POP 65 – 92% a los 12 meses
• 80 – 100% a los 3 años
• Sin tratamiento médico 20 – 25% / año

PREDICTORES DE RECURRENCIA
POP
• Tabaquismo
• Cirugía intestinal previa
• Enfermedad penetrante
• Localización perianal
• Resección de segmento intestinal grande
• Ausencia de tratamiento profiláctico

DIAGNÓSTICO DE RECURRENCIA
POP
• Reactantes de fase aguda
• CDAI no ha sido validado para enfermedad
POP S 30% E 89%
• Lactoferrina y calprotectina
• Ileocolonoscópia al primer año de la cirugía

PROFILAXIS MÉDICA
• Tiopurinas son mas efectivas que 5 ASA
• Más efectivos que antibióticos imidazoles
• Duración de 2 años
• Iniciar 2 semanas antes

MANEJO DE ENFERMEDAD
FISTULIZANTE
• Localizar el origen y la anatomía de la
fístula
• Evaluar el asa intestinal de la que se
origina
• Determinar que órganos están afectados
• Evaluar el estado nutricional del paciente

DIAGNÓSTICO DE FÍSTULA
PERIANAL
• RM pélvica
• Examen directo bajo anestesia
• Ultrasonografía anorectal
• rectosigmoidoscopia

TRATAMIENTO FÍSTULAS SIMPLES
• Absceso drenaje quirúrgico
• Sedal
• Metronidazol 750 – 1500 mg/día
• Ciprofloxacina 1000 mg/día
• Azatioprina
• Tercera opción infliximab

TRATAMIENTO FÍSTULAS
COMPLEJAS
• Tratamiento para la fístula simple
• Antibióticos terapia de primera línea
• Acompañados por terapia quirúrgica y AZA
• Anti TNF

GESTACIÓN
• No afecta la fertilidad
• Sulfasalazina causa infertilidad
• El riesgo de recaída es el mismo que en no
gestantes
• La terapia médica excepto el metotrexate debe
continuar
• El beneficio sobrepasa el riesgo

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES
Lancet 2012; 380: 1590–1605

• 35% de pacientes
• Reportes retrospectivos y de archivos de
pacientes
• Relacionan con la actividad de la enfermedad
• Otras tienen curso independiente
MANIFESTACIONES
EXTRAINTESTINALES

Artropatía
Periférica
Tipo 1 Tipo 2
Axial
Sacroileitis Espondilitis

ARTROPATÍA PERIFÉRICA
Tipo 1
Es relacionada con la actividad de la enfermedad intestinal
Pauciarticular
Afecta grandes articulaciones
Aguda, autolimitada y asimétrica
4 – 17% de pacientes
Tipo II
Poliarticular
Afecta articulaciones pequeñas
Independiente de la actividad de la enfermedad

ARTROPATÍA AXIAL
• Sacroileitis y espondilitis
• Dolor dorsal inflamatorio
• Sacroileitis 25 – 50%
Espondilitis anquilosante (criterios de Roma)
Dolor dorsal inflamatorio
Rigidez matutina
Flexión lumbar limitada
Reducción de la expansión del tórax
Espina de bambú
HLA B27 25 – 75%

TRATAMIENTO
• Artritis periférica: AINES
• Sulfasalazina
• Anti TNF espondilitis anquilosante

ENFERMEDAD OSEA METABÓLICA
• 20 – 50% de pacientes con enfermedad de
Crohn
• T score < 2,5 en mayores de 50 años
• Z score < 2,0 en menores de 50 años
• Calcio 500 – 100 mg/día
• Vitamina D 800 – 1000 UI/día
• Bifosfonatos

Manifestaciones
cutáneas
Eritema nodoso
Pioderma
gangrenoso
Síndrome de
Sweet

ERITEMA NODOSO
• Nódulos subcutáneos
• 1 – 5 cm de diametro
• Color rojo o violeta
• Afecta las superficies extensoras
• Actividad de la enfermedad
• Prevalencia 4,7 a 7,5%
• Casos resistentes AZA y / o infliximab

PIODERMA GANGRENOSO
• Lesiones son precedidas por trauma
• Todo el cuerpo incluyendo genitales
• Necrosis de la dermis
• Ulceraciones profundas con material purulento
• 0,6 a 2,1% de pacientes
• Es paralelo a la actividad de la enfermedad
• Corticosteroides primera línea
• infliximab

SÍNDROME DE SWEET
• Pápulas o nódulos
• Edema y friabilidad
• Miembros superiores, cara y cuello
• Dermatosis neutrofílica aguda
• Predomino en mujeres
• Corticosteroides sistémicos

MANIFESTACIONES OCULARES
• Epiescleritis
• Uveítis
• Tratamiento con esteroides tópicos
• Terapia inmunomoduladora en casos
resistentes

ENFERMEDAD HEPATOBILIAR
• Pruebas hepáticas anormales
• Colangitis esclerosante primaria
• Colelitiasis
• Cirrosis
• Hepatotoxicidad por medicamentos

TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• Profilaxis antiembolica en hospitalizados
• Prevalencia entre 1,2 y 6,7%
• Riesgo 3,5 veces mayor que la población
general
• Tratamiento con antagonistas de la vitamina K
• Profilaxis con HBPM, HNF, fondaparinux

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