SlideShare uma empresa Scribd logo

256718554 endokrinologija-skripta

•
•
F
Freid90

Medicinski prirucnik i skripta za oblast endokrinologije.

Saúde e medicina
1 de 133
Baixar para ler offline
1 OPŠTA ENDOKRINOLOGIJA Prof. dr Gordana Cvijić Skripta koja predstavljaju dopunu Udžbeniku ENDOKRINOLOGIJA – Opšta i uporedna V.M. Petrović i G. Cvijić 2010
2 UVOD Razviće višećelijskih organizama započinje oplođenjem jajeta i njegovom deobom. Dalje razviće zavisi od konstantne proliferacije ćelija, rasta i diferencijacije uključujući histogenezu i organogenezu. Integracija ovih događaja, kao i drugih složenih fizioloških procesa metabolizma, disanja, ekskrecije, kretanja, reprodukcije itd, neophodna i zavisi od hemijskih materija koje se sintetišu i izlučuju iz specijalizovanih ćelija u organizmu. Značajno mesto u familiji ovakvih materija imaju hormoni. Hormoni se sintetišu u ćelijama endokrinih žlezda ali i tkivima koja regulišu rad drugih ćelija u organizmu. Nauka koja proučava funkciju endokrinih žlezda i tkiva koja sintetišu hormone naziva se Endokrinologija. Endokrinologija je potdisciplina Fiziologije. Pored izučavanja fiziološke uloge hormona, endokrinolozi izučavaju biosintezu, hemiju, magacioniranje i sekreciju hormona, faktore i mehanizme koji kontrolišu sekreciju hormona, transport i molekularne mehanizme hormonskog delovanja i na kraju patofiziologiju disfunkcije hormonskog sistema. Uporedni endokrinolozi izučavaju i upoređuju endokrini sistem različitih sistematskih kategorija invertebrata i vertebrata. Endokrine žlezde su karakteristične po tome što, za razliku od egzokrinih žlezda, nemaju izvodne kanale već proizvode svoje sinteze, hormone, izlučuju u "unutrašnju tečnu sredinu" organizma ili nervni sistem. Hormoni su organska jedinjenja koja deluju na efektorne "ciljne" ćelije najčešće udaljene od mesta sinteze, kao što su na primer hormoni endokrinih žlezda: hipofize, štitaste žlezde, gonada, kore i srži nadbubrežnih žlezda. Ima međutim hormona koji se sintetišu tkivima nežlezdanog
3 porekla i deluju lokalno, obično blizu mesta sinteze kao štp su na primer sekretin i holecistokinin. Endokrine žlezde i sva tkiva koja sintetišu hormone povezana su u funkcionalni sistem - endokrini sistem, koji kontroliše i prilagođava aktivnost i potrebe organizma i njegovih organskih sistema prema promenama spoljašnje i unutrašnje sredine. To se ostvaruje hormonima koji regulišu mnogobrojne procese u ćelijama i tkivima i ostvaruju biohemijsku integraciju organizma U značajne karakteristike hormonskog dejstva spada mogućnost da isti hormon ostvaruje različite efekte u različitim tkivima jednog istog organizma. Na primer, glukokortikoidi ostvaruju kataboličke efekte u perifernim tkivima i limfnom sistemu. a anaboličke u jetri. Pored toga ima primera da različiti hormoni mogu regulisati istu funkciju u različitim ciljnim ćelijama istog organizma: adrenalin, na primer, deluje na jetru i poprečno prugaste mišiće, dok glukagon deluje samo na jetru, a oba hormona izazivaju isti fiziološki proces, glikogenolizu. Pored toga jedan hormon može da promeni aktivnost drugog hormona pa su neke kompleksne funkcije u živim bićima često regulisane kombinovanom aktivnošću različitih hormona kao što su dijabetogeni faktori: adrenalin, glukokortikoidi, tiroksin i dr. Istorijske perspektive Uvid u istoriju nastanka i razvoja endokrinologije pruža nam mogućnost da zaključimo sledeće: 1 - endokrinologija se snažno razvila uglavnom zahvaljujući interesima medicine u nastojanju da se reše određeni poremećaji zabeleženi u medicinskoj praksi; kao osnovna nauka ona se razvija tek u novije vreme; 2 -
4 hemijskim otkrićima hormona i njihove strukture prethodio je duži period proučavanja i upoznavanja fizioloških efekata hormona; 3 - otkriće novih hormona dovodilo je vrlo često do preterivanja u tumačenju njihove uloge u organizmu; 4 - funkcionalna povezanost nervnog i endokrinog sistema i značaj njihovih interakcija je tek nedavno shvaćena; 5 - korišćenjem savremenih metoda i novih tehničkih dostignuća postignut je napredak u poznavanju unutarćelijskih mehanizama što je dovelo do nove orijentacije u endokrinologiji. U prvi plan se ističe interesovanje za delovanje hormona na ciljne, efektorne ćelije, organele i njihove membrane, kao i samu naslednu osnovu života. Prvi eksperimenti sa endokrinim žlezdama, iako nesvesno, obavljani su još u doba Aristotela koji je posmatrao kastrirane životinje i upoređivao promene u njihovom izgledu i ponašanju sa promenama kod ljudi koji su tragično izgubili testise. Ima pisanih tragova da su odstranjivanja žlezda vršena i u cilju poboljšanja nekih osobina domaćih životinja. Ipak prvi pravi eksperiment izvršio je, znatno kasnije, francuski fiziolog Bertold (1984), koji je zaključio da kastrirani petao nema razvijenu krestu, a takođe ne pokazuje ponašanje karakteristično za mužjake. Ove osobine se ponovo uspostavljaju kada se kastriranim petlovima implantiraju oba ili samo jedan testis. Bertold je zaključio da su testisi sami funkcionalni i ne zavise od nervne aktivacije. Takođe je pokazao da je testis, koji je sam implantiran veći nego kada su oba prisutna – time je udario temelje današnjem shvatanju pojma KOMPENZATORNE HIPERTROFIJE (povećana veličina jednog organa u cilju funkcionalne kompenzacije drugog, koji nedostaje). Takodje je potvrdio da organ jedne životinje (donora) može da bude transplantiran u organizam
5 druge (domaćina) gde postaje funkcionalan. Bertold je, dakle, zaključio da testisi utiču na razvijanje muških sekundarnih seksualnih karakteristika i pretpostavio da: 1. testisi aktiviraju ili modifikuju jednu ili više komponenti u krvi koji dalje deluju na pomenuti način 2. otklanjaju neke inhibitorne supstance 3. sami proizvode i ispuštaju neke materije u krv. Da je treća predpostavka tačna pokazano je mnogo godina kasnije kada je potvrđeno da ekstrakt testisa ostvaruje iste fiziološke efekte u odsustvu ovih organa. Sam proizvod – hormon testosteron je izolovan kao kristalna substanca tek 86 godina kasnije. Bayliss i Sterling (1902) su izveli prvi kritičan eksperiment u endokrinologiji (experimentum cruces) kojim su pokazali prisustvo hormona. Pokazali su da ćelije mukoze dvanaestopalačnog creva oslobađaju neku supstancu koja stimuliše pankreas na lučenje enzima, neophodnih za proces varenja. Njihov eksperiment je pokazao da je lučenje pankreasnog soka regulisano nekim humoralnim faktorom, a ne nervnom stimulacijom. Potvrda za ove tvrdnje bilo je ponavljanje fiziološkog efekta oslobađanja enzima iz pankreasa pod delovanjem ekstrakta izolovanog creva. Aktivna supstanca dobila je ime SEKRETIN. Sterling je kasnije za ove humoralne faktore predložio naziv HORMON od grčkog stimulisati (pobuditi) – mada danas znamo da postoje i inhibitorni humoralni faktori, termin je zadržan za sve supstance koje funkcionišu na ovaj način. Mering i Minkovski (1889) su pokazali da hirurško odstranjivanje pankreasa pasa izaziva simptome slične onim koji se javljaju kod humanog diabetes mellitus-a, veoma visok nivo šećera u krvi. Pankreasni hormon nazvan je INSULIN od strane Shaefera (1912).
6 Banting i Best (1922) su ustanovili da specifične ćelije pankreasa – Langerhansova ostrvca luče materiju ključnu za metabolizam ugljenih hidrata i uspeli su da izoluju ovu materiju, a zatim da je ubrizgaju psima prethodno operisanim- pankreatimisanim i time im značajno spuste nivo šećera u krvi. Sanger (1953) je ustanovio da je ovaj hormon polipeptid sa karakterističnim redosledom amino kiselina. Za ovaj rad dobio je Nobelovu nagradu. Njegova metoda omogućila je rasvetljavanje hemijske strukture mnogih peptidnih hormona. Vincent di Vigneand je prvi sintetisao hormone peptidne strukture i to su bili OKSITOCIN i VAZOPRESIN, za šta su takođe dobili Nobelovu nagradu. Interesantno je da je on takođe sintetisao analog oksitocina – VAZOTOCIN koji je tek kasnije otkriven kod velikog broja vertebrata. Još jedno važno otkriće u endokrinologiji je bilo ono koje je pokazalo da je hipofiza, do tada nazivana “gazdom” među žlezdama kontrolisana materijama poreklom iz moždanog regiona – HIPOTALAMUSA. Geoffrey Harris: “Hipofiza je kontrolisana humoralnim faktorima hipotalamusa”. Posle ovog saopštenja brojni naučnici prionuli su poslu i uključili se u trku za Nobelovu nagradu! Andrew Shally i Roger Guillemin, rade odvojeno ali dobijaju iste rezultate na dve različite eksperimentalne životinje, svinji i ovci. Obradivši više od 250000 hipofiza svinje Shally dokazuje strukturu faktora koji stimuliše oslobađanje TSH i naziva ga TRH. Isti faktor koji deluje na hipofizu ovce identifikuje i Guillemin. U nastavku svoga rada obojca izoluju i GnRH u obe životinje. Guillemin i saradnici prvi otkrivaju i jedan inhibitorni hormone, SOMATOSTATIN, koji sprečava lučenje hormona rasta iz hipofize. Za doprinos u otkrivanju, izolovanju i određivanju strukture hipotalamusnih regulatornih
7 peptida Guillemin i Shally dobijaju nobelovu nagradu 1978. U isto vreme za utvrđivanje i razvijanje metoda za merenje koncentracije peptidnih hormona u krvi Rosalin Yalow je dobila takođe Nobelovu nagradu. Još jedno važno otkriće iz oblasti delovanja hormona zaslužilo je Nobelovu nagradu. Dobio je 1971. godine Earl Sutherland za otkriće cAMP-a i adenilat ciklaze, enzima koji je odgovoran za produkciju ovog cikličnog nukleotida. Sutherland je utvrdio da kada se određeni hormoni inkubiraju sa membranama hepatocita dolazi do produkcije cAMP-a, koji je nazvan sekundarnim glasnikom u fiziološkim efektima hormona na efektorne ćelije. U novije vreme Nobelovu nagradu iz fiziologije i medicine dobili su Rita Levi- Montalcini i Stenley Cohen za otkriće EGF (epidermalni faktor rasta), peptidnog hormona koji reguliše diferencijaciju, rast mnogih epitelijalnih i drugih ćelija. Takođe važno otkriće za razvoj endokrinologije bilo je otkriće Cannon-a koji je utvrdio da određeni hemijski glasnici mogu da se oslobađaju sa krajeva nerava, kako u centralnom tako i u autonomnom nervnom sistemu, u blizini efektorne ćelije na koju deluju – “Postoji autoregulacija fizioloških procesa od strane autonomnog nervnog sistema”! Oto Laewi (1921) je nastavio ove eksperimente i pokazao da hemijske materije oslobođene sa nerava utiču na relaksaciju i kontrakciju srčanog mišića žabe. Supstancu koja se oslobađa sa n. vagusa i relaksira srčani mišić nazvao je ACETILHOLIN, a supstancu koja stimuliše kontrakcije srca NORADRENALIN. Važne nove informacije, koje se svakim danom množe u oblasti endokrine fiziologije, a u vezi su sa mehanizmom delovanja peptidnih i steroidnih hormona, mogu da budu novi kandidati za Nobelovu nagradu.
8 Organizacija i principi regulacije endokrinog sistema a) Uloga hormona u održavanju homeostaze Jedna od osnovnih funkcija endokrinog sistema je održavanje stalnosti unutrašnje sredine i adekvatno reagovanje na promene u spoljašnjoj sredini. Stabilnost unutrašnje sredine organizama, homeostaza, je uslov njihovog opstanka jer im obezbeđu- je izvestan stepen funkcionalne slobode u odnosu na spoljašnju sredinu. Fiziološki procesi (metabolizam, nadražljivost, razmnožavanje, razviće, sposob- nost prilagođavanja) se javljaju strogo organizovano vremenski i prostorno. Organizova- nost fizioloških sistema nije stanje već proces međusobno zavisnih kompatibilnih procesa razgradnje i izgradnje. Živi sistemi su “otvoreni” sistemi, u stalnoj materijalnoj, odnosno energetskoj razmeni sa spoljašnjom sredinom. Stabilnost unutrašnje sredine životinja, in- tegracija organizma i adekvatno reagovanje na promene u spoljašnjoj sredini postižu se prvenstveno regulatornom aktivnošću fizioloških sistema među kojima su najznačajniji nervni i endokrini sistem. U slučaju nervnog sistema informacije se prenose nervnim im- pulsima, pri čemu je prenos informacija brz i u znatnoj meri lokalizovan. U slučaju en- dokrinog sistema prenosioci specifičnih informacija su hormoni i taj proces je sporiji i dugotrajniji. Velike varijacije u spoljašnjoj sredini izazivaju podjednako snažne odgovore kontrolnih sistema sa krajnjim ciljem da ublaže “uznemiravanje” životinja. Neto efekat tih velikih promena u spoljašnjoj sredini je znatno ublažen u organizmu što znači da je homeostaza uspostavljena. Retko koji organizam živi u uslovima gde spoljašnji faktori ne variraju što znači da se pokretanjem fizioloških mehanizama bore da u tim uslovima odr- žavaju stabilnost unutrašnje sredine. Ukoliko se faktori sredine značajno promene i siste-
9 mi ne mogu više da održe ravnotežno funkcionalno stanje tada nastaju krupni fiziološki poremećaji praćeni nizom patoloških stanja odnosno bolesti. Claud Bernard – 1872 – Ravnoteža unutrašnje sredine organizma (miilieu interier) je uslov života Walter Cannon – 1900 – definisao pojam homeostaze (Nobelova nagrada) Evolucija fizioloških sistema koji održavaju homeostazu bila je ključni faktor za prilagođavanje životinja novim uslovima okoline. Povratna kontrola fizioloških procesa je osnova u održavanju homeostaze. Regulacija homeostaze se zasniva na principima povratne sprege: negativne i pozitivne povratne sprege. Najvažnija odlika povratne sprege u biološkom smislu je da je podsticaj za njenu aktivaciju obično promena koncentracije neke supstance, a da je reakcija obično brzina dalje promene koncentracije. Povećanje koncentracije neke supstance X dovodi do povećanja A a povećanje A dovodi do povećanja B, što dalje izaziva smanjenje A - to je negativna povratna sprega. U drugom slučaju povećanje X dovodi do povećanja A a to dalje dovodi do povećanja B i ponovno povećanje A što predstavlja pozitivnu povratnu spregu. Pozitivna povratna sprega može značajno da dejstvuje u okviru ograničenih delova sistema i da oscilatorno delovanje prenese na sistem u celini. To je posebno važno za "kaskadne" ili autolitičke pojave kao što su koagulacija krvi ili regulacija glikogenolize i sinteze glikogena. Negativna povratna sprega je osnovni put regulacije endokrinih procesa. Aktivnost endokrinog sistema je potpuno integrisana. Poremećaj do koga dolazi usled disfunkcije jedne žlezde dovodi do poremećaja funkcija drugih žlezda i remećenja ispoljavanja aktivnosti drugih hormona. Ciljne ćelije na koje hormoni deluju imaju sopstvene autoregulacione mehanizme koji funkcionišu i u odsustvu hormona ali brzina i veličina odgovora su malih vrednosti. Na primer, funkcija tireoidnih ćelija zavisi od koncentracije jodida u plazmi koji su neophodni za sintezu njenih hormona. U
10 nedostatku joda žlezda ne sintetišu hormone. Razlika je samo u intenzitetu sinteze kada na žlezdu deluje ili ne deluje tireostimulišući hormon (TSH). Primer negativne povrat- ne sprege je regulacija funkcije štitne žlezde – tireoidne žlezde. Primer za pozitivnu po- vratnu spregu su tzv. kaskadni fiziološki procesi, kao što je već pomenuti proces zgrušavanja krvi. U tom procesu učestvuje veliki broj različitih materija i svaka podstiče nastanak one druge i povratno, nastanak druge podstiče na još intenzivnije lučenje pret- hodne materije. Regulacija sekrecije hormona koja podrazumeva da fiziološki efekat koji ostvaruju pojedini hormoni utiče na njegovu dalju sintezu i sekreciju postoji između insulina i šećera u krvi, hormona paratireoidne žlezde i kalcijumovih jona u plazmi. Za ove regulatorne procese, koje nazivamo “horizontalnim”, karakteristično je odsustvo kontrole od strane hipotalamusa i hipofize. U ovom sistemu negativna povratna veza deluje kao relativno zatvorena petlja na koju utiču neki drugi nervni ili humoralni faktori koji mogu da je menjaju. Endokrinu “horizontalnu” kontrolu, oslobađanjem prekursora hormona (hormonogen) i njegove aktivacije enzimom iz drugog organa nalazimo u sistemu angiotenzinogen - angiotenzin - aldosteron. I ova kontrola je bez učešća hipotalamusa. Snažna hijerarhijska podređenost ostvarena je u slučaju hipotalamusne kontrole prednjeg režnja hipofize, a preko nje i drugih endokrinih žlezda. Radi se o složenom sistemu koji se odvija po principu negativne povratne sprege u obliku tzv. “vertikalne povratne regulacije”, regulatorni mehanizmi nisu na nivou endokrine žlezde već je mesto kontrolnog delovanja hipotalamus. Primer za jednu vrstu ovakve regulacije (“kratka”) je kontrola hormona rasta od strane adenohipofize, vazopresina od strane
11 neurohipofize i adrenalina od strane srži nadbubrežnih žlezda. Naime hormon rasta je regulisan oslobađajućim hormonom poreklom iz hipotalamusa (growth hormon releasing hormon - GHRH ili Ghrelin), vazopresin koji se izlučuje iz neurohipofize se sintetiše u samom hipotalamusus, a oslobađanje adrenalina iz srži nadbubrežnih žlezdi je takođe pod nervnom kontrolom koja potiče iz hipotalamusa. U ovom slučaju fiziološki efekti hormona su ti koji povratno zaustavljaju njihovo dalje oslobađanje posredstvom odgovarajućih hormona iz hipotalamusa i hipofize. Na primer, kada vazopresin ostvari svoj fiziološki efekat na svom efektornom tkivu, ćelijama bubrežnih tubula gde utiče na zadržavanje vode u organizmu, promena koncentracije ćelijskih tečnosti u pravcu smanjenja osmotskog pristiska - razblaženja, zaustaviće njegovo dalje oslobađanje. Na najvišem stupnju složenosti je sistem u kome centralno mesto ima prednji režanj hipofize koga kontroliše hipotalamus u okviru tzv «duge vertikalne» povratne sprege. Takva je regulacija tireoidne, adrenokortikalne i gonadne aktivnosti. Tipičan primer je regulacija tiroidne aktivnosti. Iz adenohipofize koja se nalazi u bazi lobanje pu- tem krvi do nje dospeva TSH (tireostimulišući hormon-tirotropin) koji podstiče sintezu i sekreciju hormona tiroksina (T4) i trijodtironina (T3). Na TSH stimulatorno utiče TRH (tireotropni oslobađajući hormon) poreklom iz hipotalamusa, koji do hipofize dospeva lokalnim krvotokom. On do hipofize dospeva takođe putem krvi koja cirkuliše u lokal- nom krvotoku. Kada se TSH izluči u perifernu cirkulaciju, to negativno deluje i na hipo- talamus da luči TRH i na hipofizu da luči TSH. Slična je regulacija sekrecije polnih hormona. Iz hipotalamusa se izlučuju gonadotropni oslobađajući hormoni (GrnRH) koji putem lokalnog portalnog krvotoka dospevaju do hipofize gde utiču na oslobađanje gonadotropina (FSH-folikulostimulišući hormon i LH-luteotropni hormon) koji putem
12 peroferne cirkulacije dospevaju do polnih žlezda, testisa i ovarijuma gde utiču na oslobađanje muških polnih hormona androgena i ženskih estrogena i progestina. Međutim, pored ovog primera u regulaciji aktivnosti gonada postoji i petlja pozitivne povratne sprege koja ima ulogu u usklađivanju redosleda u oslobađanju hipofiznih i polnih hormona a koja zavisi od koncentracije oslobođenih hormona. U regulaciji gonadne funkcije, krajnji proizvodi su estradiol i progesteron koji deluju i kao negativni i kao pozitivni efektori povratne sprege i usklađuju redosled sekrecije hipofiznih i hipotalamusnih faktora. Ravnoteža sistema može biti poremećena pod uticajem faktora izvan zatvorene petlje. Međutim bitni odnosi povratne sprege ostaju nepromenjeni. Hormoni i stres Promena faktora sredine, van granica normale, deluje stresogeno na živi organi- zam. Izmenjeno, poremećeno ravnotežno stanje fizioloških procesa nazivamo stresnim stanjem ili stresom. Cannon i Selye (1936), rodonačelnici teorije stresa, tvrde da je stres nespecifični odgovor organizma na izmenjene uslove sredine koji prvenstveno aktivira koru nadbubrežnih žlezda da luči glukokortikoidne hormone (kortizol) i srž nadbubrežnih žlezda da luči hormone kateholamine (adrenalin). Novija istraživanja ukazuju da odgovor organizma na stres može da bude itekako specifičan i da zavisi od vrste stresora. O stresogenim faktorima iz okoline organizam se informiše preko čula i krvotoka. Njih prepoznaju i integrišu nervni centri u mozgu i prenose ih direktno ili posle obrade u neuroendokrini centar – hipotalamus. Od njega se dalje informacije prenose na hipofizu i druge endokrine žlezde, koje svojim hormonima utiču na kardiovaskularne, metaboličke i druge fiziološke funkcije.
13 ▼Endokrini i nervni sistem imaju važnu ulogu u regulaciji ovih procesa Svet u kome živimo je daleko od idealnog i živi organizmi se konstatno suočavaju sa izazovima koje okolina pred njih postavlja. Svaki od faktora sredine ukoliko je prekomeran po jačini i dovoljno dugo traje predstavlja stresor i izaziva stresne reakcije u organizmu ili stres. Tokom evolucije stvoreni su mehanizmi kojim se organizmi štite od štetnih uslova sredine. Takva zaštita zahteva mnoge promene u različitim fiziološkim sistemima u organizmu, a hormoni koordinišu funkcionisanje ovih veoma brojnih i raznovrsnih reakcija. Kada opasnost za organizam prođe smanjenje nivoa hormona signalizira da je »sve u redu« i organizam reaktivira druge fiziološke procese kao što su ishrana, reparacija istrošenih tkiva, reprodukcija. Ali ako se kriza za organizam produžava, ili smo ubeđeni da kriza nije prošla, hormoni nastavljaju da stimulišu »očajničke« mere, neophodne za stvarnu krizu, i neminovno nastaju različiti poremećaji i bolesti (čir na želucu, pad imuniteta, infarkt miokarda, povećan nivo šećera u krvi itd). Svaki od faktora sredine ukoliko je prekomeran po jačini i dovoljno dugo traje predstavlja stresor i izaziva stresne reakcije u organizmu ili stres. Naše telo je fiziološki tako organizovano da može da odgovori na ove izazove stalno težeći ravnotežnom stanju – homeostazi. Zadivljujuće ali i zbunjujuće deluje činjenica da organizam reaguje na veoma različite stresore istim utvrđenim reakcijama, kao što je, na primer, lučenje hormona, glukokortikoida-kortizola i adrenalina. I zebra, koju juri lav, i sam lav su u istom,
14 fiziološki posmatrano, stresnom stanju. Strah i eventualna povreda su stresori za zebru, a glad i napad, stresori za lava. Iako različiti, ovi stresori izazivaju isti efekat, izbacuju su iz ravnotežnog stanja-homeostaze i zebru i lava , i jedna i druga životinja moraju ponovo da uspostave fiziološku ravnotežu. Za to im je neophodna energija. Za vraćanje u stanje ravnoteže organizmu je potrebna energija i kiseonik. Energiju u stresu obezbeđuju hormoni – glukokortikoidi i adrenalin. Oni mobilišu energetske rezerve pretvaraju ih u lako dostupne oblike, one koje u svakom trenutku mogu da se iskoriste. Takav je šećer koji se krvotokom brzo prenosi u mišiće i druga tkiva gde se obilato koristi. Pored šećera u stresu je za obavljanje biohemijskih procesa neophodan i kiseonik (zato se u stresu ubrzano diše da bi se unelo više kiseonika). I kiseonik se krvotokom doprema do svih tkiva kojima je potreban. Izlučeni adrenalin omogućava ubrzanu cirkulaciju krvi tako što intenzivira rad srca, a ubrzava i proces disanja. Da bi se organizam u stresu rasteretio drugi, energetski skupi a u tom trenutku nepotrebni fiziološki procesi, se zaustavljaju. Uzimanje hrane, reprodukcija, rast, obnavljanje tkiva nemaju prioritet u stresu, tada se organizam bori za život. (Kada očekujete da vaš grad zahvati uragan, onda ne farbate kuhinju ili ne presađujete lale u bašti). Odbrambeni, (imunski) sistem organizma je takođe suprimiran. Setimo se primera zebre, u normalnim okolnostima posle povrede noge, došlo bi do niza fizioloških procesa, kao što je širenje krvnih sudova, dopremanje krvi u povređeni deo i sa njom odbrambenih elemenata kao što su bela krvna zrnca, došlo bi do zapaljivih procesa (upale), noga bi otekla, bila bi bolna i to bi opominjalo životinju da miruje, odmara se i tako pomogne iscelenju rane. Ali u trenutku dok joj preti smrtna opasnost od lava, zebra nema vremena za ovakav luksuz i ceo sistem je suprimiran, zaustavljen. I kod ljudi je pokazan fenomen
15 “stresom izazvane analgezije-bezbolnosti”, vojnik u borbi ne oseća bol od rane dok opasnost traje. Znači, kada je organizam izložen fizičkom stresu, zahvaljujući nervnom i endokrinom sistemu, aktiviraju se fiziološki procesi koji mobilišu energiju iz rezervi, šalju ih u delove tela kojima je potrebna, zaustavljaju nepotrebne procese, umanjuju bol i zapaljenja, sve ono što pomaže organizmu da preživi stresne uslove i vrati se u ravnotežu. Sistem izgleda idealan. Međutim, odmah je bilo jasno i rodonačelniku teorije stresa, Hans Selye-u da sistem nije savršen. Njegove eksperimentalne životinje izlagane stresu, dobile su čir, oslabio im je odbrambeni sistem. Ovakav način reagovanja na ekstremne uslove sredine, izgrađen tokom evolucije, je stimulatoran i idealan za organizam kada se on bori sa stresorima sa kojima se povremeno i kratko suočava. A šta se dešava onda kada se organizam, naročito čovek, sreće sa velikim brojem različitih stresora, koji dugo traju i ponavljaju se (hronični stresori), koji nisu samo fizičke prirode nego mnogo češće psihološkog-sociološkog porekla, a svi izazivaju pomenute odgovore organizma. Sa ponavljanjem i produženim delovanjem stresora, odgovor organizma može da bude isto tako štetan kao i sam stresor. Tada fiziološki sistemi ne mogu da vrate organizam u ravnotežu i nastaju razni poremećaji koji se manifestuju u vidu bolesti. Šećer, za koji smo videli da je nephodan u stresu, a koji nastaje zahvaljujući delovanju različitih hormona (glukokortikoida, adrenalina, glukagona) ostaje stalno povišen u krvi, što ima negativne efekte. Izlučivanje insulina, hormona koji smanjuje količinu šećera u krvi se u stresu zaustavlja. Povećanje zapremine krvi i sužavanje krvnih sudova, nastali u stresu pod uticajem kateholamina,
16 izaziva visok pritisak, koji oštećuje srčani mišić, slabi zidove krvnih sudova, na njima se nagomilavaju masne naslage, što sve povećava rizik za infarkt. (Potvrđeno je da osećanja nestrpljenja, stalnog nadmetanja, mržnje i neprijateljstva predstavljaju snažan hroničan stres sa visokim rizikom za oboljenja krvnih sudova i srca). U organima za varenje stres izaziva pojavu čira, zato što brojni mehanizmi kao što je snabdevanje ovih organa krvlju, stvaranje zaštitnog, sluzavog omotača na zidu želuca i duodenuma se smanjuju i oni postaju osetljivi na kiselinu koja ih nagriza. Danas se zna da je uzročnik nastanka čira bakterija (Helicobacter pylory), koja enzimima oštećuje ćelije zadužene za stvaranje sluzavog omotača, a u uslovima oslabljene odbrambene moći organizma ubrzano se i razmnožava. Stresori mogu na različite načine da umanje reproduktivnu moć, ili izazovu trenutnu sterilnost, ali ipak retko ostavljaju trajne posledice. Stresno stanje smanjuje procese obnavljanja postojećih tkiva u organizmu. Glukokortikoidi, koji se izlučuju u stresu u smanjuju ugrađivanje kalcijuma kosti i tako one postaju osetljive na prelome. Najzad, hormoni koji se izlučuju kao odgovor organizma na stres mogu na različite načine da utiču na mozak, odnosno na učenje, pamćenje, podložnost depresivnim stanjima, agresivnom ponašanju itd. Od funkcionalnog stanja, odnosno sposobnosti sistema hipotalamus-hipofiza-nad- bubrežne žlezde da odgovori na signale iz okoline, zavisi odgovor čitavog organizma. In- formacije o pojedinim stresorima (na primer, hipoksija - smanjena koncentracija kiseoni- ka; hemijske substance koje se udišu) koji su označeni kao “sistemski” i predstavljaju ne- posrednu opasnost za fiziološke sisteme (respiratorni, kardiovaskularni ili imunološki), šalju se direktno u hipotalamus a odatle u hipofizu i nadbubrežne žlezde. Drugi signali
17 psihološko-sociološke prirode predthodno prolaze obradu u posebnim delovima mozga – limbičkom sistemu, pa se potom prenose na hipotalamus i hipofizu. UNUTRAŠNJA STABILNOST ORGANIZMA JE VAŽAN ČINILAC OPSTANKA ŽIVOTINJA A RAZLIČITI FIZIOLOŠKI PROCESI TO OMOGUĆAVAJU PRIRODNA SELEKCIJA JE DOVELA DO RAZVOJA FIZIOLOŠKIH ADAPTA- CIJA KOJE SU NASTALE I NASTAJU KAO ODGOVOR ORGANIZMA NA STALNE IZAZOVE OKOLINE. Osnovni problemi sa kojima se svaka životinja susreće je šta valja učiniti ili ne u datoj situaciji koju određuje životna sredina, ili KAKO SE PONAŠA ŽIVOTINJA. Šta reguliše i određuje specifično ponašanje životinja. Nervni i humoralni sistem su ključni faktori u regulaciji ovog fiziološkog fenomena. Hormoni i ponašanje Etolozi su naučnici koji izučavaju ponašanje životinja u njihovom prirodnom okruže- nju. Konrad Lorenc i Niko Timbergen su ustanovili da je repertoar ponašanja životinja izgleda konstruisan od elementarnih motornih i senzornih “jedinica”. Motorne jedinice ponašanja su označili kao fiksne, utvrđene načine ponašanja (Sl. 20), a odgovarajuće sen- zorne jedinice ključnim stimulusima ili “znacima”. Utvrđeni fiksni načini ponašanja ima- ju šest karakteristika: 1. predstavljaju kompleksne motorne radnje, a ne jednostavne re- flekse; 2. aktiviraju se delovanjem specifičnih ključnih stimulusa a ne opštim; 3. inicira ih ključni stimulus ali ako je jedanput inicirana ne prestaje sa prestankom dejstva stimulusa; 4. reakcije na stimulus koji inicira utvrđene načine ponašanja zavise od fiziološkog stanja životinje. Na primer, odmah posle kopulacije neke životinje ona ne može istim stimulu- som biti potdstaknuta na novu kopulaciju, osim ako stimulus nije izuzetno jak; 5. na isti
18 stimulus sve jedinke iste vrste, starosti i pola reagovaće na skoro identičan način; 6. ovi načini ponašanja su tipični i kod životinja koje su prvi put izložene nekom stimulusu. UTVRĐENI NAČINI PONAŠANJA SE NASLEĐUJU, GENETSKI PRENOSE Međutim, postoje dokazi da oni mogu biti modifikovani iskustvom životinje. Što je neka životinja na višem stupnju razvoja, nagoni, genetski determinisani, “zapamće- ni” i kontrolisani brojnim fiziološkim i molekulskim mehanizmima mogu da se modifiku- ju novim iskustvima. Na primer, kokoška koja je tri puta za redom polagana na pačja jaja, prvi put je bila iznenađena kada su pačići pošli u vodu, drugi i treći put se sasvim navikla. Čak je, kada je četvrti put izlegla svoja jaja, uporno nastojala da piliće natera u vodu. Susrećući se sa zahtevima koje je životna sredina postavljala pred organizme tokom evolucije oni su razvili mnogobrojna i raznovrsna fiziološka rešenja, sa ciljem da se što bolje prilagode tim uslovima, održe u životu i nastave postojanje vrste kroz ostavljanje potomstva. Ali životna okolina ne prestaje da se menja i jedinke moraju ne samo evolutivno posmatrano nego i trenutno da svoje fiziološke procese prilagode promenama životne sredine. Stimulusi iz okoline “uznemiravaju” fiziološku homeostazu tako što delujući na jedan deo sistema, uslovljavaju prenošenje informacija o tim promena u sve delove sistema, što izaziva adekvatne odgovore, kompromise, prilagođavanja. Ponekad kada su stimulusi jaki (stresori) odnos između dva ili više fizioloških sistema može da bude poremećen, i organizam ovakvo stanje može da podnosi samo određeno vreme. U početku pokušava da posledice nadoknadi aktiviranjem nekih drugih fizioloških sistema, ali ovakva rešenja mogu da traju ograničeno vreme, posle toga nastaju trajni poremećaji i na kraju smrt. Na primer, ako u životnoj okolini dođe do smanjenja kiseonika, vode, hrane, toplote, životinja će moći da toleriše nove
19 nepovoljne uslove samo određeno vreme, a vreme tolerancije se razlikuje za svaki od pomenutih faktora. Životinje duže mogu da izdrže bez hrane i vode nego bez kiseonika ili toplote. Stepen tolerancije na promene faktora u okolini razlikuje se i od vrste do vrste. Na primer čovek može da preživi bez kiseonika svega nekoliko minuta, kornjača više sati, a neki mikroorganizmi znatno duže. Veoma je važno, u izučavanjima odnosa organizama prema životnoj sredini posmatrati interakcije između različitih fizioloških sistema u odgovoru na te promene, a ne samo izolovanu reakciju pojedinog sistema na određeni faktor. Treba uvek nastojati da se posmatra organizam kao celina. Ovakav integrativni pristup neophodan je kako tokom izučavanja funkcionisanja fizioloških sistema tako i u ekološkoj fiziologiji i u evoluciji. Različiti uslovi sredine zahtevaju različitu fiziološku strategiju u različito vreme. Osnovno pitanje je kako se organizam informiše o uslovima koji vladaju u okolini i kako se oni dalje prenose do različitih fizioloških sistema od kojih se zahteva da adekvatno reaguju. Kako se vrši transdukcija signala? Uloga neuroendokrinog sistema od presudnog je značaja za prenošenje, trandukciju ovih signala iz okoline do različitih delova fizioloških sistema u organizmu. Neuroendokrinologija je nauka koja proučava interakcije između nervnog i endokrinog sistema. Ova dva sistema su međusobno povezana na nivou hipotalamusa. Njihova interakcija obezbeđuje efikasno funkcionisanje homeostatskih regulacionih sistema jedinke i održavanje vrste. Pažnju privlače dva aspekta: jedan se odnosi na ulogu nervnog sistema u kontroli endokrinih funkcija, a drugi na delovanje hormona na centralni nervni sistem.
20 U toku embrionalnog razvoja prisustvo Y hromozoma transformiše polno neodređene gonade u testise, a ukoliko ovaj hromozom nije prisutan razviće se ovarijumi. Ostale polne karaktersitike zavise od intenziteta sinteze i količine sekrecije muških, odnosno ženskih hormona. Polni steroidi mogu da deluju na mozak, kako tokom njegovog razvoja, utičući na organizaciju i razvoj mozga, tako i kasnije modulišući funkcionisanje već razvijenog mozga što se manifestuje karakterističnim ponašanjem životinja. Međutim, pored unutrašnjih faktora, hormona i nervnog sistema koji utiču na ponašanje i spoljašnji stimulusi su od velikog značaja. Mužjaci prugaste zebe koje žive u pustinjama Australije poseduju visoku koncentraciju testosterona, a ženke održavaju estrusni ciklus preko cele godine. U tim krajevima kiša padne jednom u dve do tri godine i ona samo tada inicira reprodukciju. U toku 10 minuta dolazi do parenja, za 4 časa ptice naprave gnezda, jaja polože u toku nedelju dana. Iz ovog primera je jasno da, iako su neophodni za proces parenja polni hormoni nisu dovoljni, potreban je spoljašnji stimulus. S druge strane sposobnost spoljašnjih faktora (kiša) da aktivira seksualno ponašanje zavisi od prisustva polnih hormona. Ne zna se tačan mehanizam ove veze, posebno kada se zna da je u eksperimentima sa ovim životinjama voda bila uvek prisutna i one su mogle da je koriste. Socijalni stimulusi su takođe važni – kod monogamih ptica u kojima mužjak pomaže ženki da hrani mladunce, visok nivo testosterona je prisutan u krvi samo kratko, a kod vrsta kod kojih se mužjak pario sa više ženki i koji ne pomaže pri ishrani potomstva, visok nivo testosterona i ispoljavanje agresivnog ponašanja se ispoljava tokom cele sezone parenja. Hormoni takođe imaju važnu ulogu u specifičnom ponašanju, koje mnogi smatraju kritičnim za uspešnu reprodukciju, udvaranju. U toku ovog procesa
21 predstavnik jednog pola proizvodi seriju signala - stimulusa koji podstiču jedinku suprotnog pola na parenje. Kod mnogih vrsta udvaranje je inicirano ponašanjem mužjaka. Interesantno je objašnjenje Trivers-a koji smatra da je razlog zašto se uvek mužjaci bore za naklonost ženke, a ona je u poziciji da bira taj što ženke u procesu stvaranja jajeta troše mnogo više energije (ženke, pored polnih ćelija, stvaraju žuto telo koje rani embrion održava u životu), nego što je potrebno za stvaranje spermatozoida. Karakterističan oblik ponašanja za mnoge vrste je proizvodnja specifičnog zvuka, koje proizvode insekti, žabe, pesme kod ptica, koje nastaju zajedničkom funkcijom pojedinih delova u mozgu i prisustva polnih hormona u cirkulaciji. Testikularni steroidi, svojim delovanjem u ranim fazama razvića (za vreme prva tri meseca trudnoće u ljudi), izazivaju potenciranje maskulinizirajućih efekata u adultnom dobu. Posle tog perioda androgeni postaju značajno manje funkcionalni u odnosu na razvoj muških sekundarnih seksualnih karakteristika. Ako se eksperimentalne životinje u ranom razvoju tretiraju androgenima hormonima one pokazuju izraženije muške polne karakteristike u odraslom dobu, a ako se inhibira efekat androgena u mladosti one u odraslom dobu pokazuju feminizirano ponašanje. Ovaj fenomen nije u potpunosti objašnjen ali određene hipoteze pretpostavljaju da je i nervni sistem osetljiv na maskulinizirajuće efekte steroida samo u kratkom periodu embrionalnog razvoja. Interesantno je da slične efekte maskulinizacije izaziva i tretman estrogenima, ženskim polnim hormonima, primenjen u isto vreme i na isti način. Objašnjenje za to leži u činjenici da su testosteron i estrogen vrlo slične hemijske strukture i da se testosteron vrlo lako transformiše u estrogene aromatizacijom (zamena hidroksilne grupe sa dvogubo vezanim kiseonikom i gubitak vodonikovog atoma i metil grupe) koju katalizuje enzim
22 aromataza. U novije vreme je pokazano da hipotalamus i odraslih i novorođenih pacova sadrži ovaj enzim. Obrnuta reakcija pretvaranja estrogena u testosteron je energetski vrlo skupa te s toga retka i fiziološki bez značaja. Pretvarajući se u estrogene testosteron potencira svoje fiziološke efekte koristeći, pored svojih, i receptore za estrogene u hipotalamusu za prenos signala u ćeliju. Ova hipoteza sugeriše da maskulinizirajuće efekte na mozak izazivaju ustvari aromatizovani estrogeni. Šta onda sprečava da estrogeni, poreklom od majke (koji mogu da prođu kroz placentu u plod) izazovu maskulinizirajuće efekte na mozgu ženskog potomstva. Pretpostavlja se da je to protein α-fetoprotein (AFP). Sa biološkog stanovišta, iz evolucione perspektive agresivno ponašanje životinja predstavlja način kompeticije u odnosu na ograničene uslove sredine (hranu, prostor, jedinku suprotnog pola) i omogućavanje uspešne reprodukcije, ostavljanja potomstva i nastavak vrste. Ovakva definicija logično uključuje i manifestaciju agresivnog ponašanja u smislu odbrane ovih resursa. Kod primata agresivno ponašanje najčešće je instrument za ispoljavanja dominacije unutar grupe. Međutim, vrlo često su odnosi unutar životinjskih grupa tako regulisani da dominantna jedinka ne mora da ispoljava agresivnost u tom pravcu jer potčinjeno ponašanje ostalih jedinki potencira taj odnos. Ove relacije su upravo značajne za endokrinologiju ponašanja jer su dominantno i potčinjeno ponašanje izgleda regulisani funkcijom endokrinog sistema. Jedna od hipoteza o uticaju hormona na ponašanje uopšte, kao što smo ranije videli, pretpostavlja da izlaganje jedinki određenim hormonima u ranoj fazi razvoja utiče na organizacioni razvoj mozga tako da će se određeno ponašanje manifestovati i kod adulta. Ako se ova hipoteza primeni na agresivno ponašanje (a pojedini autori to i čine) to
23 znači da će izlaganje životinja hormonima, koji utiču na agresivno ponašanje u ranom razvoju rezultirati ispoljavanjem agresivnog ponašanja u odraslom dobu. Većina naučnika smatra da hormoni utiču na agresivno ponašanje time što modifikuju osetljivost centara u mozgu, koji učestvuju u transmisiji signala za ispoljavanje agresivnog ponašanja. Hormoni su u stanju da oblikuju agresivno ponašanje na brojne načine: putem sekrecije feromona, povećavanjem pojedinih delova tela, promenama u senzornim i perceptivnim osećajima itd. Ovo potvrđuje da su i testosteron i ranija zapamćena iskustva značajna za nova ispoljavanja agresivnog ponašanja. Izgleda da androgeni hormoni utiču na nervni sistem u organizacionom pogledu, pripremajući ga za agresivno ponašanje u budućnosti. Polni hormoni predstavljaju samo jedan od mnogobrojnih faktora odgovornih za regulaciju pojave agresivnog ponašanja. Ovo se naročito odnosi na čoveka. Statistički podaci govore o mnogo većoj proporcionalnoj zastupljenosti osoba koje su počinile agresivne zločine sa posedovanjem XYY hromozoma nego što se očekivalo. Ove osobe brže sintetišu i imaju značajno viši nivo testosterona u krvi od normalnih osoba iste starosti. Međutim ove osobe su često i retardirane pa zbog toga istitucionalizovane i pokazuju opšte antisocijalno ponašanje. Kod normalnih odraslih osoba nije nađena jasna korelacija između nivoa testosterona u plazmi i agresivnog ponašanja mada primeri korelacije ispoljavanja ovakvog ponašanja srednjoškolaca i visokog nivoa androgena postoje. Ove korelacije ne dokazuju da je testosteron uzrok ovakvog ponašanja, verovatnije je da on povećava motivaciju za agresivno ponašanje u slučajevima kada su osobe predisponirane za ovakvo ponašanje usled delovanja različitih socijalnih faktora.
24 Još jedna grupa hormona - kateholamini, koji se sintetišu u srži nadbubrežnih žlezda i na krajevima simpatičkih nerava, ima značajnu ulogu u agresivnom ponašanju. Oni pripremaju individuu za borbu, javlja se nesposobnost logičkog rasuđivanja, suženje svesti, smanjenje osećaja za bol itd. Pokazano je takođe da postoji bifazičnost delovanja kateholamina u mozgu – blaga aktivacija stimuliše agresivno ponašanje, a snažna smanjuje borbenu reakciju, što omogućava da se potenciraju ili ublaže reakcije i izbegne konflikt, u zavisnosti od snage socijalnog izazova. Enzim monoamino oksidaza (MAO), koji razgradjuje kateholamine i tako ih uklanja iz organizma, indirektno može da utiče na agresivno ponašanje. U retkim slučajevima kada dodje do poremećaja koji izazivaju smanjenje ili potpuni izostanak sinteze ovog enzima, agresivno ponašanja može da se potencira i produži.
25 Podela hormona prema hemijskoj strukturi Hormoni mogu da se grupišu (kategorizuju) na nekoliko načina. Po mestu nastanka: hormoni štitne žlezde; hormoni hipofize – prednjeg i zadnjeg dela; hormoni ovarijuma, hormoni kore nadbubrežnih žlezdi itd. Po funkciji koju obavljaju: hormoni koji regulišu homeostazu kalcijuma i fosfata u organizmu: parathormon (poreklom iz paratiroidne žlezde), kalcitonin (poreklom iz tiroidne žlezde), derivati vitamina D; hormoni koji regulišu rad polnih žlezda i kontrolišu proces reprodukcije: androgeni (poreklom iz testisa), estrogeni (poreklom iz ovarijuma), itd. Najčešća podela hormona u literaturi izvršena je po hemijskoj strukturi. Po hemijskoj građi razlikujemo veliki broj primera među hormonima, od jednostavno izmenjenih aminokiselina (adrenalin) derivata holesterola (estrogeni, kortizol) do proteina (glukagon, insulin, hormon rasta). Među hormonima podeljenih na ovaj način razlikujemo nekoliko kategorija: (a) proteini i polipetidi, (b) steroidi, (c) amini i derivati aminokiselina, (d) eikozanoidi – derivati masnih kiselina (prostaglandini) i (e) feromoni. a) Proteini i polipeptidi U ovu grupu spadaju svi hormoni hipofize, aktivni humoralni faktori hipotalamusa koji kontrolišu funkciju adenohipofize, hormoni pankreasa, neki tkivni hormoni i nekoliko aktivnih faktora koji se sintetišu u nervnom tkivu beskičmenjaka. Danas je molekulska struktura, kao i redosled aminokiselina u ovim hormonima uglavnom poznata. S obzirom na veličinu svojih molekula i činjenicu da se ne rastvaraju u lipidima, ovi hormoni ne mogu da uđu u svoju efektornu ćeliju već se
26 vezuju za odgovarajuće receptore na površini plazma membrane gde iniciraju fiziološki odgovor koji se dalje prenosi u ćeliju preko sistema sekundarnih glasnika. Ćelijska struktura različitih tkiva, koji sintetišu polipeptidne hormone je vrlo slična, što je u vezi sa samom hormonskom sintezom, magacioniranjem i oslobađanjem hormona. Polipeptidni hormoni se sintetišu na granuliranom endoplazmatičnom retikulumu, na istom mestu gde nastaju i drugi proteini čija je namena izbacivanje iz ćelije. Iz ribozoma se nakon sinteze odvajaju i ubacuju u cisternu endoplazmatičkog retikuluma. Nasuprot njima proteini koji se sintetišu u ćeliji i tu ostaju nastaju na slobodnim ribozomima. Polipeptidni molekul koji se ubacuje u cisternu endoplazmatičnog retikuluma ima višak aminokiselina i naziva se PREPROHORMON. Njegov poluživot je vrlo kratak jer ga u lumenu endoplazmatičnog retikuluma brzo razlažu enzimi slični tripsinu. Dalja dorada, izmena i dopuna hormona odvija se neposredno pre njegove sekrecije. Na primer pre sekrecije hormona koji su po svojoj hemijskoj strukturi glukoproteini (TSH, LH, FSH) dodaju im se šećeri. Drugim hormonima se pre izlučivanja odvajaju signalni proteini, međutim ako kod nekih i posle tog procesa ostane višak aminokiselina onda takvi hormoni i nakon sekrecije još nisu aktivni i nazivaju se PROHORMONI. Na primer prohormon za insulin je tzv. proinsulin sa jednim proteinskim lancem, koji ima mogućnost savijanja, približavanja dva kraja, tako da se disulfidna veza unutar lanca može neometano formirati. Na kraju procesa srednja sekvenca proinsulina, tzv. vezujući (C) peptid se ukloni i ostaju dva lanca aktivnog insulina. U nekim slučajevima prohormon može da bude prekrusor za veći broj peptidnih hormon. Primer za to je PRO-OPIOMELANOKORTIN koji se u različitim
27 delovima hipofize i mozga cepa na različite peptide (ACTH, MSH, beta-endorfin). Hormoni se u ćeliji magacioniraju u specifičnim granulama ili vezikulama. Naime posle izbacivanja u lumen endoplazmatičnog retikuluma, hormoni se putem unutarćelijskih mikrotubula transportuju u Goldži kompleks gde se nalaze ove granule. Pomenute promene na hormonskim molekulima (glikozilacija, pretvaranje prohormona u hormon) dešavaju se u toku ovog transporta. U nekim slučajevima zajedno sa hormonom u granulama se čuvaju i ATP, kalcijumovi joni itd. Razlog za čuvanje hormona u granulama ili vezikulama je taj što se oni, po potrebi, iz njih brzo oslobode, dok je za ceo put sinteze potrebno znatno duže vreme. b) Steroidni hormoni Za razliku od polipeptida steroidni hormoni se ne magacioniraju u ćelijama gde se sintetišu već se brzo nakon sinteze vrši njihova sekrecija. Sinteza ovih hormona započinje holesterolom i odvija se u različitim delovima ćelije, citoplazmi, glatkom endoplazmatičnom retikulumu i mitohondrijama. Ćelije koje izlučuju steroide odlikuju se velikim brojem ovih organela kao i lipidnih granula koje sadrže pomenuti prekursor holesterol. Steroidni hormoni nastaju iz acetata i holesterola. Hormoni kore nadbubrežnih žlezda su derivati holesterola, koji kao i žučne kiseline, vitamin D, ovarijalni i testikularni steroidi sadrže ciklopentanoperhidrofenantrensko jezgro. Adrenokortikalni steroidi javljaju se u dva strukturalna tipa, jedan od njih ima bočni lanac od dva ugljenikova atoma na poziciji 17, prstena D i sadrži 21 ugljenikov atom ("C - 21 steroidi"), dok drugi strukturalni tip ima keto ili hidroksilnu grupu na poziciji 17 i sadrži 19 ugljenikovih atoma ("C - 19 steroidi"). Većina "C-19" steroida ima keto grupu na položaju 17, zbog čega se nazivaju
28 C-17 ketosteroidi. Grupa C-21 steroida koji imaju hidroksilnu grupu na poziciji 17 uz dodatak bočnog lanca nazivaju se i 17-hidroksikortikosteroidi. "C-19" steroidi imaju androgenu aktivnost, dok "C-21" steroidi imaju i glukokortikoidnu i mineralokortikoidnu aktivnost. Ipak, među hormonima iz ove dve grupe jedni imaju dominantnu glukokortikoidnu, a drugi mineralokortikoidnu aktivnost. c) Amini i derivati aminokiselina Aminokiselina tirozin ima u organizmu različite puteve promena: 1- dekarboksilacijom tirozin prelazi u tiramin, jedinjenje koje samo pokazuje biološku aktivnost kod nekih beskičmenjaka (dovodi do vazokonstrikcije krvnih sudova što za posledicu ima hipertenziju); 2-oksidacijom uz učešće enzima tirozinaze, tirozin prelazi u dihidroksifenilalanin (DOPA) i dalje pod uticajem enzima DOPA-dekarboksilaze u dopamin. Dopamin prelazi uz delovanje dopamin-beta-hidroksilaze (DBH) u noradrenalin, a iz njega nastaje adrenalin uz delovanje feniletanolamin-N-metil transferaze (PNMT). Ova grupa hormona (dopamin, noradrenalin i adrenalin) nastaje u ćelijama srži nadbubrežnih žlezda, a izlučuje se i u vidu neurotransmitera na krajevima simpatičkih nerava. Osim toga tirozin može preko niza međuproizvoda da gradi mrke pigmente koji predstavljaju sadržaj melaninskog kompleksa. Tirozin je polazni materijal i za sintezu tireoidnih hormona, tiroksina i trijodtironina koji nastaju njegovom jodinacijom. Proces ugrađivanja joda odvija se na molekulima tirozina u sastavu polipeptidnih lanaca proteina tireoglobulina, a ne na slobodnim aminokiselinama. U toku ovoga procesa dolazi do formiranja dijodtirozina ili monojodtirozina koji se dalje međusobno kupluju. Dva molekula dijodtirozina grade hormon tiroksin, a molekul monojodtirozina sa molekulom
29 dijodtirozina hormon trijodtironin. Sintetisani hormoni do signala za sekreciju ostaju vezani za tireoglobulin u folikulu tireocita. d) Eikozanoidi – derivati masnih kiselina (prostaglandini) Ova grupa hemijskih glasnika je otkrivena relativno skoro i pošto je prvo otkrivena u semenoj tečnosti dobila je ime prostaglandini (prostata). Prostaglandini su derivati masnih kiselina i to konkretno arahidonske kiseline. Srodni hemijski glasnici slične hemijske strukture, koji se s toga svrstavaju i istu kategoriju su : prostaciklini, leukotrieni, tromboksani. Sve ove materije imaju važnu ulogu u regulaciji mnogih fizioloških procesa posredovanih hormonima, tako što učestvuju u transdukciji hormonskih signala. e) Feromoni Feromoni predstavljaju aktivne materije - hormone koji nastaju u organizmu a izlučuju se sa površine jedne jedinke u okolnu sredinu, preko koje deluju na drugu jedinku. Postoji veliki broj identifikovanih feromona koji iniciraju širok spektar fizioloških odgovora. Među insektima feromoni služe za identifikaciju jedinki iste kolonije. Osim toga, kod mnogih vrsta imaju važnu ulogu u reprodukciji, budući da u periodu parenja, ženke luče feromone (bombikol kod svilene bube) i time privlače mužjake. Nije redak slučaj da «pravi» hormoni ili njihovi metaboliti koji se izluče u okolinu preuzmu ulogu feromona. Ženka zlatne ribice, u toku ovulacije, ispušta u vodu estrogene i njegove metabolite, a ovi produkti stimulišu mužjake da budu seksualno aktivniji. Hemijska transmisija hormona a) Specifičnost delovanja i interakcije sa ciljnim tkivom Osnovni princip po kome funkcioniše najveći broj hormona je tzv. endokrini, koji podrazumeva izlučivanje aktivnih materija-hormona iz ćelija u kojima se sintetišu
30 direktno u cirkulaciju (krv). Putem krvi hormoni dospevaju do svojih ciljnih tkiva- organa, često veoma udaljenih od mesta sinteze, gde ostvaruju svoj efekat. Neki hormoni ostvaruju svoje dejstvo isključivo na jedan efektorni organ (na pr. tireostimulišući hormon iz hipotalamusa-TSH, deluje samo na tireocite, ćelije tiroidne žlezde), a neki (insulin i tiroidni hormoni) na više tkiva (jetra, mozak, koža). Specifičnost hormonskog delovanja u pojedinim tkivima određena je prisustvom specifičnih receptora u ćelijskoj membrani ili u citoplazmi. Dalji fiziološki odgovor ćelije zavisi od njene genetske programiranosti, koja je aktivirana delovanjem određenog hormona. Zahvaljujući tome isti hormon može da ima različito dejstvo na različita tkiva. Glukokortikoidni hormoni imaju anabolički efekat na proteine jetre a katabolički u drugim tkivima. Opšti mehanizam delovanja hormona je percepcija stimu- lusa koji on nosi od strane specifičnih receptora koji se nalaze na ili unutar ciljne ćelije. Dalji proces uključuje prenošenje informacija na unutarćelijska kaskadna događanja. Pod ovim procesom podrazumevamo i sumiranje različitih stimulusa koji u isto vreme stižu ćeliji, kao i pojačavanje inicijalnog stimulusa. Kao rezultat svih ovih događanja dobijamo finalni fiziološki odgovor ćelije. Unutarćelijsko prenošenje i pojačavanje hormonskih stimulusa je specifično i uglavnom uključuje aktiviranje cAMP-a i kalcijumovih jona, kao sekundarnih glasnika. Tome u većini slučajeva sledi de novo sinteza RNK i proteina. Dalji fiziološki procesi nisu specifični za hormone već uglavnom slede opšte tokove aktivacije ćelije, zabeležene u kontroli drugih bioloških procesa, kao što su na primer kontrakcija mišića izazvana električnom stimulacijom, razvitak oplođenog jajeta itd.
31 b) Sekrecija hormona Hemijska transmisija hormona, odnosno način na koji mogu da dopru do svojih efektornih tkiva je različit i može da se odvija po autokrinom, parakrinom, endokrinom, intrakrinom principu a, kao što smo videli, hormoni mogu da se izlučuju i u spoljašnju sredinu gde ostvaruju odgovarajuće fiziološke efekte, što je okarakterisano kao egzokrini način sekrecije. Osnovni princip po kome funkcioniše najveći broj hormona je endokrini koji podrazumeva izlučivanje hormona u perifernu cirkulaciju putem koje dospevaju do svojih ciljnih organa, najčešće udaljenih od mesta sinteze hormona, gde ostvaruju fiziološke efekte. Na ovaj način funkcionišu hormoni hipofize, tiroidni hormoni, hormoni pankreasa, nadbubrežnih žlezda itd. Osim toga, hormoni mogu da se sintetišu u jednoj ćeliji, da se izluče iz nje u ekstraćelijski prostor i vežu za odgovarajući receptor na istoj ćeliji što predstavlja autokrini princip delovanja. Primer za autokrinu sekreciju je noradrenalin koji kada se izluči na krajevima simpatičkih nerava osim delovanja na susednu ćeliju (parakrino dejstvo) deluje i na istu ćeliju iz koje se izlučuje inhibirajući svoje dalje oslobađanje (preko α2 receptora). Pored noradrenalina na ovaj način deluju i prostaglandini i njima srodne materije, prostaciklini, tromboksani itd. Hormoni koji deluju po parakrinom principu se izlučuju iz ćelija u kojima su sintetisani u međućelijski prostor i vezuju za receptore na susednim ćelijama. Pored gore navedenog primera delovanja noradrenalina koji se nakon izlučivanja sa noradrenergičkih nervnih završetaka vezuje za receptore na ćelijama koju inervišu i u kojoj ostvaruju fiziološke efekte, primer za parakrino dejstvo je i delovanje histamina na proces
32 vazodilatacije krvnih sudova u području koje je zahvaćeno inflamatornim procesima. Histamin se luči iz okolnih ćelija područja zahvaćenim zapaljivim procesima. Sekretin, koji se izlučuje iz ćelija zida dvanaestopalačnog creva ulazi u cirkulaciju, putem koje dospeva do ćelija egzokrinog pankreasa gde stimuliše oslobađanje pankreasnog soka koji učestvuju u procesu varenja, što predstavlja endokrini princip delovanja. Međutim, ima podataka koji pokazuju da ovaj hormon može da ostvaruje fiziološke efekte i na susedne ćelije što spada u parakrino dejstvo. Takođe, neki hormoni, kao što su opioidi (beta- endorfin) ili enkefalini mogu u jednom slučaju deluju parakrino, a u drugom endokrino. Najnovija istraživanja su pokazala da u pojedinim fiziološkim stanjima hormoni mogu da deluju i intrakrino, što znači da svoje fiziološke efekte ispoljavaju u istoj ćeliji u kojoj su i sintetisani, bez oslobađanja u pericelularni prostor. Primer za ovakvu aktivnost je sinteza estrogena i androgena u perifernim ciljnim tkivima viših primata. Kod žena, na primer, najveći deo estrogena (75% pre menopauze i skoro 100% posle menopauze), a kod muškaraca dobar deo androgena (40%), nastaje u perifernim tkivima transformacijom prekursora seksualnih steroida poreklom iz srži nadbubrega (dehidroepiandrosteron, androstendion) pod dejstvom steroidogenih enzima. Egzokrino delovanje, čiji primer takođe nalazimo u funkcionisanju hormona, podrazumeva izlučivanje aktivnih materija sa površine jedne jedinke u okolnu sredinu preko koje deluju na drugu jedinku. Primer za to je izlučivanje feromona koji iniciraju širok spektar fizioloških odgovora. Jedan isti hormon kod nekih životinja može u različitim funkcijama da deluje različito, autokrino, parakrino i endokrino. Na primer, kalcitonin koji nastaje u škrgama pacifičkog lososa moduliše kalcijumski tok (fluks) kroz škrge vezujući se za
33 kalcitoninske receptore na samom organu. Kalcitonin se, pak, kod ovih životinja proizvodi i u ultimobranhijalnom telu i odatle izlučuje u cirkulaciju (krv) i tako dolazi do škrga i deluje na njih po nedokrinom principu. c) Transport hormona Pojedini hormoni se u perifernoj cirkulaciji vezuju za specifične proteine plazme i pomoću njih transportuju do svojih ciljnih ćelija. Na primer tiroidni hormoni, steroidni hormoni ili hormoni neurohipofize se vezuju za proteine čime se produžava njihov poluživot, od nekoliko desetina minuta do jednog sata i više. Značajno je napomenuti da se pre vezivanja za odgovarajuće receptore na efektornim tkivima i započinjanja prenosa signala u ćeliju ovi hormoni odvajaju od proteina nosača i tek slobodni postaju aktivni. Druga grupa hormona kao što su insulin ili kateholamini putuje kroz perifernu cirkulaciju u slobodnoj formi što značajno skraćuje njihov poluživot koji nije veći od nekoliko minuta. Mehanizmi delovanja hormona Hormoni regulišu samo specifične ćelije koje ulaze u sastav određenih tkiva koja predstavljaju za njih ciljna ili efektorna (“target”) tkiva. Postavlja se pitanje koji mehanizam ili karakteristika tih ćelija određuje da li će to tkivo odgovoriti na specifičan hormon ili ne. Određene komponente ćelije zadužene su da omoguće ovakvu specifičnu interakciju hormon-ćelija, i nazivaju se receptori. Receptori obezbeđuju inicijalan način interakcije hormona sa ćelijom i štite ćeliju od delovanja velikog broja različitih hemijskih glasnika u svakom momentu. Kada ne bi postojali receptori sve ćelije bi reagovale na sve hemijske glasnike – hormone i fiziološki odgovor bi bio kontinuiran i doveo bi, na primer, do konstantne kontrakcije mišića ili konstantnog mobilisanja
34 kalcijuma iz kostiju i svih tkiva koji ga sadrže, što bi ostavilo negativne posledice po organizam. Zbog toga ćelije ne poseduju receptore za sve hormone već uglavnom za ograničen broj hormona. U bazalnim fiziološkim uslovima svaki hormon interaguje sa svojim specifičnim receptorom, na primer estrogeni reaguju sa receptorima za estrogene a ne i sa receptorima za druge steroidne hormone kao što su progesteron ili glukokortikoidi. Znači, hormoni izazivaju svoje efekte u ćeliji na taj način što se vezuju za specifične receptorne proteine smeštene ili na površini ćelije ili unutar ćelije. Mnogi liposolubilni (hidrofobni) hormoni kao što su steroidni i tireoidni lako prolaze kroz membranu i vezuju se za receptore u ćeliji. S druge strane hidrofilni hormoni, koji ne mogu da prođu kroz plazma membranu, vezuju se za receptore na površini ćelije. a) Opšte karakteristike hormonskih receptora Kao što je pomenuto, receptori za hormone nalaze se na različitim mestima u ćeliji. Mesta vezivanja za peptidne hormone i kateholamine su uglavnom veliki glukoproteini, koji se nalaze na ili unutar ćelijske membrane, uključujući plazma membranu, membranu Goldži kompleksa, i jedarne membrane. Receptori za steroidne hormone su locirani u citoplazmi i jedru, za tiroidne hormone na plazma membrani, jedru i mitohondrijama. Bez obzira gde se nalaze i koje hormone vezuju svi receptori imaju neke zajedničke osobine. Veza hormon-receptor je nekovalentna, reverzibilna, hidrofobna, uključuje vezivanje vodonika i elektrostatičke sile. Između hormona i receptora formiraju se jonske veze između suprotnih naelektrisanja (Van der Wals-ova interakcija – prolazni dipol u jednom atomu generiše suprotan dipol u atomu sa kojim je u kontaktu
35 stvarajući tako elektrostatičku interakciju). Hidrofobne interakcije se ostvaruju između nenaelektrisanih grupa. Receptori prepoznaju "svoj" hormon prema njegovoj stereohemijskoj strukturi, što znači da su receptori specifični za hormon - za jedan receptor može da se veže samo određeni hormon i to na taj način što se uzajamna veza ostvaruje preko termodinamičkih sila koje se mere obostranim afinitetom. Fiziološki značaj uloge receptora ogleda se i u sledećim osobinama: broj receptora u ćeliji za jedan hormon je ograničen, odnosno u svakom fiziološkom stanju prisutna je određena koncentracija receptora koja može da se zasiti hormonom. Kada se zaposednu sva mesta vezivanja i nema više mogućnosti za vezivanje novih količina hormona, tada govorimo o zasićenju receptora. Pojedine materije međutim mogu da utiču na broj i da ga menjaju. Reverzibilnost - podrazumeva činjenicu da se reakcija vezivanja hormona ne odvija samo u jednom smeru jer svakog trenutka postoji mogućnost da se kompleks hormon-receptor raspadne. Ova mogućnost je manja što je afinitet receptora za hormon veći. Da bi se osigurala specifičnost, afinitet receptora za određeni hormon mora da bude znatno veći nego za druge materije. Signalni efekti inicirani hormonima koji se vežu za receptore u plazma membrani mogu da se podele u 6 koraka : 1. Prepoznavanje signala od strane receptora koje se ogleda kroz formiranje elektronskih i hidrofobnih veza (gore pomenutih). 2. Transdukcija signala podrazumeva konformacione promene u receptoru, koje započinju vezivanjem hormona, a manifestuju se bilo iniciranjem katalitičke aktivnosti samog receptora, bilo ostvarivanjem
36 veze sa drugim membranskim ili citoplazmatičnim komponentama čiji krajnji korak je nastanak sekundarnih glasnika. 3. Transmisija sekundarnog glasnika na odgovarajući efektor (enzimi, jonski kanali, transkripcioni faktori). 4. Modulacija efektora predstavlja korak u transdukciji signala koji se u često završava aktivacijom protein kinaza (koje « dodaju » fosfatne grupe na proteine) i fosfataza (koje « skidaju » fosfatne grupe sa proteina) te na taj način utiču na aktivnost drugih enzima i proteina. 5. Odgovor ćelija na stimulus predstavlja skup procesa koji nastaju kao odgovor na jedan stimulus ili kombinaciju više stimulusa. 6. Završetak odgovora – određenim povratnim mehanizmima, na pojedinom ili svim nivoima signalnog puta zaustavlja se proces iniciran hormonom. Dakle, definitivno je potvrđeno da bi signalni molekuli, među koje spadaju i hormoni, mogli da ostvare svoje dejstvo, prethodno moraju da se vežu za receptore. Postoji više kategorija receptornih proteina sa kojima hormoni mogu da interaguju : jonski kanali (hormon se veže za receptor koji je sastavni deo kanala i na taj način utiče na njegovo otvaranje ili zatvaranje čime se povećava ili samnjuje ulazak ili izlazak jona. (primer : membranski receptori za tireoidne hormone) ; receptori koji reaguju sa G proteinima (primer : kateholamini); katalitički receptori, kada su aktivirani ligandom oni ili sami postaju enzim ili su deo nekog enzimskog kompleksa(primer : insulinski receptori, recptori za faktore rasta) ;
37 Postoji više različitih grupa membranskih receptora. U jednu od njih spadaju receptori za insulin (IGF-I insulin growth factor) i tzv. EGF (receptori za epidermalni faktor rasta). Ovi receptori sadrže veliki spoljašnji deo koji viri iz membrane, kratak membranski deo i unutrašnji, promenljive veličine, koji ulazi u citoplazmu i ima tirozin kinaznu aktivnost. IGF-I je tetramer sagrađen iz alfa i beta subjedinice međusobno povezane disulfidnim vezama. Alfa subjedinica pripada spoljašnjem delu receptora, a beta membranskom i unutrašnjem. Drugu grupu membranskih receptora čine oni koji imaju osobinu da interaguju sa G proteinima. U njih spadaju alfa i beta-adrenergički receptori, koji sadrže 7 transmembranskih hidrofobnih regiona, nekoliko koji štrče u ekstracelularnom prostoru i citoplazmatične delove promenjljive veličine i jedan slobodan kraj takođe promenjljive veličine koji se naziva rep. Ovi unutarćelijski regioni interaguj sa G- proteinom. Pored adrenergičkih i receptori za glukagon, vazopresin, TRH, ACTH itd takođe reaguju sa G-proteinom. b) Membranski sistemi prenosa signala i unutarćelijski sekundarni glasnici Prenos signala sa receptora smeštenih na plazma membrani omogućen je aktivacijom brojnih efektornih proteina membrane, kao što su adenilat ciklaza, fosfolipidni sistem itd. Receptori i efektorni proteini su funkcionalno povezani preko G- proteina koji imaju sposobnost da vezuju i hidrolizuju GTP. G-proteini se sastoje od alfa- subjedinice i beta i gama subjedinice. Ovi proteini mogu da imaju sasvim suprotan efekat na adenilat-ciklazu budući da mogu da je aktiviraju ili inhibiraju, i prema tome označeni su kao G-stimulatorni i G-inhibitorni proteini. Ovi proteini utiču i na regulaciju kalijumovih i kalcijumovih kanala. Mehanizam delovanja G-proteina je sledeći: nakon
38 vezivanja hormona za receptor na mestu alfa subjedinice G-protein zamenjuje vezani GDP sa GTP-om. Pri tome nastaje kompleks receptor-G-protein, koji se brzo razlaže na alfa subjedinicu i beta-gama dimer. Svaka od ove dve komponente G-proteina aktivira različite efektore a takođe uzrokuje smanjenje afiniteta receptora za hormon. Alfa subje- dinica ostaje vezana za efektor sve dok sopstvenom GTP-aznom aktivnošću G-protein ne razloži GTP na GDP. U tom obliku alfa subjedinica je inaktivirana i ponovo se spaja sa beta-gama dimerom. Aktivaciju adenilat ciklaze, osim G-proteina, mogu da menjaju i neki drugi faktori kao što su kalcijumovi joni, prostaglandini. Joni kalcijuma u velikom broju slučajeva funkcionišu kao sekundarni glasnici u prenošenju hormonskih informacija u ćeliju. Ovi joni mogu da funkcionišu i u kombinaciji sa specifičnim kalcijum-vezujućim proteinima, od kojih je najznačajniji kalmodulin. To je mali, visoko kiseli protein koji može da egzistira i kao subjedinica nekog enzima (fosforilaza kinaza na primer). Aktiviranje ćelije preko kalcijum-kalmodulin kompleksa prati pojačan promet membranskog fosfatidilinozitola i njegovih fosforilisanih derivata. Kalcijum je funkcionalno povezan i sa drugim cikličnim nukleotidom kao što je cGMP. U normalnim fiziološkim uslovima koncentracija c-AMP-a u ćeliji je niska, jer ga enzim c-AMP-fosfodiesteraza odmah nakon delovanja nekog hormona neutrališe. Povećanje c-AMP-a, u najvećem broju slučajeva aktivira specifične enzime kao što je na primer protein-kinaza. Ovaj enzim je vezan sa specifičnim c-AMP-receptornim proteinom, i u tom obliku je neaktivan. Međutim kada se za receptorni protein veže c- AMP kinaza postaje aktivna na taj način što se kompleks c-AMP-receptorni protein (u čijem sastavu se još nalaze Mg joni i ATP) odvoji od protein kinaze. Ovakvo vezivanje
39 c-AMP-a štiti ga od degradacije. Aktivna protein kinaza započinje nove procese u ćeliji, procese fosforilacije specifičnih proteina, koji izazivaju promene u ćeliji i integrišu njen odgovor na hormonski signal. Prvu ideju o hipotezi sekundarnih glasnika dao je Sutherland sredinom 1950-tih. On je otkrio cAMP kao unutarćelijsku regulatornu supstancu. U svojim eksperimentima pokazao je da se pretvaranje ATP-a u cAMP, koje se odvija uz katalitičko dejstvo adenilat ciklaze intenzivira u prisustvu hormona. Pored toga pokazao je da nestaje aktivnost adenilat ciklaze ako se razore membrane ćelija. To ga je podstaklo da zaključi da je za aktivnost enzima adenilat ciklaze potrebno prisustvo kompleksa hormon- receptor. Iako je poznat veliki broj hormona, koji u različitim ćelijama izazivaju raznovrsne fiziološke odgovore identifikovane su samo tri kategorije sekundarnih glasnika: 1- Ciklični nukleotid monofosfati (cNMP) u koje spadaju cAMP (ciklični 3, 5 adenosin-monofosfat) i cGMP (ciklični 3,5 guanozin monofosfat). 2- Inozitol fosfolipidi u koje spadaju inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG) 3- Ca2+ Ciklični AMP, kao što je napomenuto, se vezuje za inhibitornu subjedinicu protein kinaze A i oslobađa katalitičku jedinicu koja, koristeći fosfate bogate energijom sa ATP, fosforiliše specifične proteine. Fosforilacija ovih proteina može ili da poveća ili smanji njihovu aktivnost izazivajući tako različite ćelijske odgovore. Neki efektorni proteini su enzimi koji katalizuju dalje hemijske reakcije, drugi su membranski kanali, strukturni ili regulatorni proteini.
40 Osnovni problem cAMP signalnog puta je objašnjenje kako se umnožavaju signali koji započinju vezivanjem nekoliko hormonskih molekula u višestruki odgovor brojnih molekula u ćeliji. Nastanak jednog hormon-receptor kompleksa može da aktivira veći broj G-proteina a oni dalje veći broj adenilat-cikličnih molekula. Vreme vezivanja hormona za receptor je kratkotrajno, oko 1 sekund ili čak kraće i nije dovoljno za umnožavanje signala, ali vreme aktivacije G proteina može da potraje sve dok je GTP vezan za njega (oko 10 do 15 sekundi) i predstavlja dovoljno dug period umnožavanja primarnog signala. Pošto cAMP, siromašan energijom, nastaje iz ATP, bogatim energijom, reakcija znači podrazumeva veliki pad energije, te je stoga favorizovan ovaj put ka nastanku cAMP-a. Zbog toga vezivanje jednog hormona za recptor u trajanju od, samo 1 sekund, može da generiše stotine molekula cAMP-a. Svaki cAMP dalje aktivira katalitičku jedinicu protein-kinaze A koja takođe može da aktivira mnoge efektorne proteine, a svaki od njih takođe mnoge ćelijske procese. Sada se postavlja pitanje kako zaustaviti, odnosno kako kontrolisati ovu kaskadu, kako smanjiti ili ukinuti primarni hormonski signal. Postoji više načina, pre svega postojanje stimulatornih i inhibitornih receptora, kao i odgovarajućih molekula G- proteina, Gs i Gi, koji stimulišu, odnosno inhibiraju aktivnost adenilat-ciklaze. Krajnji efekat odgovora ćelije biće rezultat delovanja ova dva puta. Na primer, razgradnja lipida, lipoliza u masnom tkivu stimulisana je vezivanjem adrenalina za β-adrenoreceptor dok je proces inhibicije ovog procesa regulisan vezivanjem istog hormona za α-adrenoreceptor, a takođe i adenozina za adenozinske receptore. Drugi vid kontrole regulisan je nastajanjem enzima fosfodiesteraze koja pretvara cAMP u AMP a aktivira se pod dejstvom kalcijumovih jona. Aktivnost ovog enzima se
41 inhibira delovanjem kofeina, teofilina, što znači produžava dejstvo cAMP-a na procese u ćeliji. Najzad ćelijski odgovor na hormonski signal može biti regulisan defosforilacijom efektornih proteina, što se dešava pod uticajem fosfoprotein fosfataza čijom aktivnošću, dakle može da se reguliše stepen i trajanje ćelijskog odgovora na hormonski signal. Veoma veliki broj hormona ostvaruje svoje efekte preko cAMP-a pa se postavlja pitanje kako jedan sekundarni glasnik može da proizvede mnoštvo različitih odgovora na jedan inicijalni signal. Najpre se mislilo da je to moguće zahvaljujući prisustvu više različitih protein kinaza ali danas je potvrđeno da postoji samo jedan oblik cAMP-zavisne protein kinaze, protein kinaza A, čija je struktura zadivljujuće zadržana tokom evolucije. Znači različite odgovore omogućava prisustvo ili odsustvo različitih efektornih proteina unutar ćelije. U mnogim životinjskim ćelijama cGMP takođe može da ima ulogu sekundarnog glasnika, međutim njegova koncentracija predstavlja deseti deo ili čak manje od koncentracije cAMP-a. Signalni put cGMP je manje razjašnjen od cAMP puta, ali se zna da postoje značajne razlike u njihovom funkcionisanju. Pretvaranje GTP-a u cGMP katalizuje guanilat-ciklaza koja se javlja u dve forme, jedna vezana za membranu a druga slobodna u citoplazmi. Znamo da je adenilat-ciklaza uvek vezana za membranu. Ova dva enzima se razlikuju i u njihovom odnosu prema kalcijumovim jonima. Naime, adenilat ciklaza je maksimalno aktivna u prisustvu niskih koncentracija kalcijuma i inhibira se povećanjem koncentracije ovih jona. Naprotiv, guanilat-ciklaza je neaktivna pri niskim koncentracijuma kalcijumovih jona, a povećava joj se aktivnost sa povećanjem Ca2+ .
42 Znači, sinteza cGMP-a više zavisi od prisustva kalcijumovih jona što sugeriše da u nekim ćelijskim procesima Ca joni imaju ulogu sekundarnog, a cGMP tercijernog glasnika. Hormonska stimulacija istog tipa receptora u različitim tkivima može da izazove promenu i cAMP i cGMP nivoa istovremeno. Na primer, stimulacija β-adrenoreceptora u mozgu, limfocitima, srčanim i glatkim mišićima izaziva povećanje koncentracije cAMP- a, a smanjenje koncentracije cGMP-a. Ranih 1950-tih Hokin i Hokin su pokazali da neki hormonski signali stimulišu inkorporaciju radioaktivnih fosfata u fosfatidil-inozitol fosfolipide koji se nalaze u plazma membrani, što sugeriše njihovu ulogu u prenosu hormonskih signala. Od tada su ove materije izazvale intersovanje u naučnom svetu, zatim su neko vreme bili zapostavljeni, pa je došlo do kontraverznih rezultata i mišljenja, da bi ranih 1980-tih bili u potpunosti prihvaćeni kao važan sekundarni glasnik u transdukciji mnogih hormonskih i drugih vanćelijskih signala. Kao i u cAMP putevima prenosa signala i u ovaj put su uključeni membranski G-proteini ali za razliku od cAMP-signalnog puta ovde su značajni samo G-stimulatorni proteini i zbog nekih razlika u strukturi označeni su kao Gq. Aktivacija Gq izaziva aktivaciju specifične fosfatidilinozitol fosfolipaze Cβ koja stimuliše hidrolizu fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfata u dva glavna sekundarna glasnika, inozitol- trifosfata (IP3) i diacilglicerola (DAG). Prvi se odvaja od membrane i odlazi u citoplazmu, a drugi ostaje vezan uz citoplazmatski deo membrane. Oba glasnika se brzo metabolišu. IP3 deluje na unutarćelijske depoe kalcijumovih jona, vezivanjem za IP3 zavisne kalcijumove kanale, i stimuliše njihovo oslobađanje. Jedan deo IP3 može da se fosforiliše u IP4 i kao takav stimuliše kalcijumove kanale, odnosno ulazak kalcijumovih jona iz ekstracelularnog prostora. Ovako oslobođeni kalcijumovi joni deluju dalje na
43 ćelijske procese kao prenosioci informacija i s toga se mogu smatrati kao glasnici trećeg reda. Oni mogu da se vežu za kalmodulin, troponin kao i druge efektorne molekule. Veza kalcijum-troponin stimuliše kontrakciju mišića, a Ca-kalmodulin deluje sam kao efektorni protein, ili aktivira druge efektorne proteine kao što je Ca2+ -kalmodulin kinaza. Diacilglicerol ima dve moguće signalne uloge. Prva je u nastanku arahidonske kiseline prekursora u sintezi prostaglandina i drugih biološki aktivnih eikozanoida (eikos = 20 grčki). Druga, izgleda važnija uloga je u aktivaciji membranski vezanog enzima protein- kinaze C. Aktivacija protein-kinaze C zavisi od Ca2+ i fosfatidil serina, još jednog fosfolipidnog konstituenta membrane. Vezivanje diacilglicerola i fosfatidil serina za protein-kinazu C povećava njen afinitet za vezivanje Ca2+ , tako da može biti aktivirana i pri niskim koncentracijama kalcijuma u citosolu. Primeri nekih fizioloških efekata izazvanih hormonskom aktivacijom ovog signalnog puta su: 1. Razgradnja glikogena u jetri izazvana adrenalinom posredstvom α1 receptora. 2. DNK sinteza u fibroblastima stimulisana hormonom rasta 3. Sekrecija prolaktina iz adenohipofize stimulisana sa TRH Mnogo komplikovaniji primer je delovanje serotonina, amina koji se ne rastvara u lipidima pa se vezuje na površini ćelije. On s jedne strane funkcioniše kao neurotransmiter a s druge kao hormon, i reguliše sekreciju u gastrointestinalnom traktu i kontrakciju glatkih mišića u krvnim sudovima. Ovaj hormon se vezuje za više receptora koji su povezani sa različitim sistemima sekundarnih glasnika i jonskih kanala, s tim što neki od njih konvergiraju a neki divergiraju. Zahvaljujući ovako komplikovanim sistemima prenosa signala ovaj lipoinsolubilni hormon vezuje se za receptore na površini ćelije, a deluje tako što aktivira gensku transkripciju, različito od mnogih drugih lipid insolubilnih hormona.
44 Iako se sistem sekundarnih glasnika često istražuje i opisuje kao izolovan put prenosa signala u in vitro uslovima, u in vivo uslovima on tako ne funkcioniše. To je zbog toga što postoji široka i komplikovana interakcija između mnogih elemenata različitih puteva prenosa signala, pa mi ne možemo razumeti fiziološku ulogu jednog signala- hormona posmatrajući samo jedan od ovih puteva prenosa. Pojedini hormonski signali se prenose u ćeliju aktivnošću samog receptora. Takvi receptori imaju ligand-vezujući domen na površini ćelije i katalitički domen na unutarćelijskom delu membrane. Vezivanjem liganda dolazi do konformacionih promena u receptoru koje dovode do aktivacije katalitičkog dela. Najbolje istraženi od svih su receptori sa tirozin-kinaznom aktivnošću za koje se, kao što smo videli, vezuje insulin i različiti faktori rasta. Kada je aktiviran ovakav receptor prenosi fosfatnu grupu sa ATP-a na hidroksilnu grupu na tirozinskim reziduama selektivnih proteina u citosolu. Ovi receptori se takođe autofosforilišu povećavajući na taj način kinaznu aktivnost receptora. Koncentracija kalcijumovih jona u ćeliji može da bude povećana na dva načina: 1. Oslobađanjem kalcijuma iz unutarćelijskih depoa kao što su endoplazmatični retikulum ili sarkoplazmatični retikulum u poprečno prugastim mišićima. 2. Ulaskom iz ekstraćelijskog prostora kroz membranske kalcijumove kanale. Koncentracija ukupnog kalcijumskog sadržaja u ćeliji je oko 1mM (10-3 M), ali koncentracija kalcijuma kao slobodnih jona je veoma niska i iznosi 10-7 M. Ostatak se odmah po ulasku vezuje za citoplazmatske proteine. Prednost ovako male koncentracije slobodnih kalcijumovih jona je u tome što ulazak jako male količine kalcijumovih jona u ćeliju znatno poveća unutrašnju koncentraciju što aktivira različite hemijske procese. Pošto je spoljašnja koncentracija kalcijuma negde oko 10-3 M a unutrašnja 10-7 M, to na
45 osnovu elektrohemijskog gradijenta favorizuje njegov ulazak u ćeliju. Ćelija se pak brani od intenzivnog povećanja kalcijumovih jona na različite načine, jedan smo već pomenuli, to je vezivanje jona za citosolne proteine koji funkcionišu kao pufer (slično kao u održavanju pH), kad ima višak kalcijumovih jona vezuje ih, a kad se njihova koncentracija smanji, otpuštaju ih. Drugi način je ulazak jona u endoplazmatični retikulum, zatim izbacivanje van ćelije aktivnim transportom kroz membranu, istim putem kuda su i ušli, kroz kalcijumove kanale. Ako je iz nekog razloga citoplazmatska koncentracija kalcijumovih jona ekstremno visoka i mitohondrije mogu da ih preuzmu u zamenu za H+ . Kalcijumovi joni se vezuju za specifična vezujuća mesta u određenim enzimima i različitim regulatornim proteinima. Ova mesta imaju veliki afinitet vezivanja za kalcijumove jone, a sastoje se od aminokiselinskih ostataka koji su negativno naelektrisani i bogati kiseonikovim atomima. Vezivanje kalcijuma za ove molekule obično vodi njihovim konformacionim promenama. Kalcijum-kalmodulin, pored troponina-C je najbolje proučen kalcijum-vezujući protein. Prisutan je u znatnoj količini u eukariotskim ćelijama. Sagrađen je od 148 aminokiselina a ima 4 vezujuća mesta za Ca2+ . Kada kalcijumovi joni zauzmu sva četiri mesta formiraju kalcijum-kalmodulinski kompleks koji može da aktivira brojne enzime i efektorne proteine i utiče tako na brojne procese u ćeliji. Ranije smo pomenuli da kalcijumovi joni mogu da igraju ulogu tercijernog glasnika u fosfatidil-inozitol signalnom sistemu, ali da funkcionišu i kao jedini sekundarni glasnik. Na primer aktivacija α-adrenoreceptora u jetri i pljuvačnim žlezdama od strane adrenalina
46 stimuliše ulazak kalcijumovih jona kroz otvaranje kalcijumovih kanala, dok membranska depolarizacija otvara kalcijumove kanale u mišićima. U unutarćelijske receptore spadaju citoplazmatski, receptori smešteni na membrani jedra, u samom jedru, na membrani mitohondrija. Svi citoplazmatski proteinski receptori koji vezuju liposolubilne hormone imaju neke zajedničke karakteristike: poseduju steroid vezujući domen, DNK- domen. U odsustvu hormona ovi receptori su vezani za inhibitorni protein koji blokira DNK domen i čini ga neaktivnim. Kada se hormon veže za receptor ovaj inhibitorni protein disosuje, odvaja se, kompleks hormon-receptor prelazi u jedro gde DNK vezujući domen reaguje sa regulatornim sekvencama unutar DNK i tako reguliše transkripciju specifičnih gena i dalje proizvodnju specifičnih proteina. Hormoni koji funkcionišu na ovaj način mogu da stimulišu ili inhibiraju sintezu specifičnih proteina. Fiziološki efekti izazvani na ovaj način mogu da traju satima ili danima.
47 NEUROENDOKRINOLOGIJA HIPOTALAMO-HIPOFIZNI SISTEM Neuroendokrinlogija proučava interakcije između nervnog i endokrinog sistema. Ova dva sistema su međusobno povezana na nivou hipotalamusa. Njihova interakcija obezbeđuje efikasno funkcionisanje homeostatskih regulacionih sistema jedinke i održavanje vrste. Pažnju privlače dva aspekta: jedan se odnosi na ulogu nervnog sistema u kontroli endokrinih funkcija, a drugi na delovanje hormona na centralni nervni sistem. Poznavanje neuroendokrinog regulacionog mehanizma, pored fundamentalnog ima praktični značaj u kliničkoj praksi, odnosno u tretiranju endokrinih poremećaja. Kao što je već bilo izloženo nervni sistem kontroliše endokrine funkcije preko neurosekreta poreklom iz hipotalamusa. Oni krvotokom dospevaju do adenohipofize gde učestvuju u sintezi i sekreciji tropičnih faktora adenohipofize. Ova transformacija neuralnih informacija u hemijsku kontrolu naziva se "neuroendokrina transdukcija". Srž nadbubrežnih žlezda, neurohipofiza i eminencija medijana hipotalamusa su tri primera- mesta neuroendokrine transdukcije gde dolazi do pretvaranja nervne informacije u endokrinu informaciju. Na primer, hormoni srži nadbubrega se oslobađaju u perifernu cirkulaciju kao odgovor na nervnu stimulaciju koja se odvija posredstvom acetilholina koji se izlučuje na krajevima nerava. Hormon neurohipofize, vazopresin se sintetiše u neuronima paraventrikularnih i supraoptičkih jedara hipotalamusa u odgovoru na nervni stimulus koji informiše sistem o osmotskom stanju u organizmu. Transportuje se duž nervnih vlakana i oslobađa iz ćelija neurohipofize u perifernu cirkulaciju gde funkcioniše kao hemijski glasnik. U eminenciji medijani je prisutan gust splet nervnih završetaka gde
48 se kao odgovor na nervni signal oslobađaju hemijski glasnici, oslobađajući hormoni koji se ulivaju u lokalni portalni krvotok. Živi sistemi poseduju svoju unutrašnju sredinu (internal environment) koja treba da opstane u spoljašnjoj sredini (external environment). Opstanak uključuje različite fiziološke procese, održavanje ravnoteže odnosa telesnih tečnosti i rastvorenih mineralnih materija u njima, održavanje telesne temperature (endotermni organizmi), regulisanje biohemijskih procesa u ćeliji itd. Unutrašnja kontrola se postiže interakcijom različitih sistema: nervnog, biohemijskog i fizičkog. U svakom od njih osnovne komponente su: signali, transdjuseri, senzori i efektori. Signali mogu da budu električni impulsi ili hemijske materije kao što su neurotransmiteri i hormoni. Transdjuseri su još nedovoljno poznati sistemi koji pretvaraju jedan oblik energije u drugi, na primer pretvaranje električnog impulsa u hemijski neurotransmiter. Senzori su skoro uvek receptorske komponente proteina koji prepoznaju signal. Transdjuseri pretvaraju reakciju vezivanja u naredni elektronski ili hemijski odgovor. Efektori su brojne ćelije koje proizvode finalni odgovor u obliku stimulisanja ili suprimiranja sekrecije hormona ili neurotransmitera. U komplikovane procese regulacije funkcionisanja brojnih hormonskih sistema uključuje se hipotalamus preko koga se prenose informacije o nizu spoljašnjih i unutrašnjih signala. Njihovo prenošenje počinje od specifičnih delova centralnog nervnog sistema, limbičkog sistema, hipokampusa i amigdala. Specifični nervi polaze od ovih struktura do određenih delova hipotalamusa gde depolarizacijom nervnih završetaka podstiču sintezu i sekreciju specifičnih materija, tzv. oslobađajućih - (releasing) hormona. Svaki oslobađajući hormon deluje na određene ćelije u hipofizi do kojih se prenosi ili putem krvi ili transportuje duž aksona. Poluživot oslobađajućih hormona je
49 vrlo kratak, u granicama od nekoliko minuta, a izlučuju se u koncentracijama od nekoliko nanograma. Odgovarajući hormoni u hipofizi, na koje deluju izlučuju se u znatno većim mikrogramskim koncentracijama i imaju duži poluživot. Ako uzmemo u obzir da hormoni hipofize utiču na druge endokrine žlezde, a njihovi produkti na jedan ili više efektornih organa postaje jasno kako jedan jedini signal može preko pomenutih neuroendokrinih mehanizama da aktivira praktično ceo organizam. H i p o t a l a m u s a) Anatomska i funkcionalna povezanost hipotalamusa i hipofize Hipotalamus je jedan od filogenetski najstarijih delova centralnog nervnog sistema. Kod nižih kičmenjaka je najrazvijeniji i najznačajniji deo mozga. Leži na bazi mozga i deo je međumozga. Sadrži veliki broj grupa neurona označenih kao jedra hipotalamusa, a koja sintetišu specifične materije neophodne u regulaciji sekrecije hormona hipofize. Hipotalamus je vidljivim strukturama podeljen na: prednji ili supraoptički hipotalamus, srednji ili tuberalni hipotalamus, zadnji ili mamilarni hipotalamus. Hipotalamus je smešten oko treće moždane komore ispunjene cerebrospinalnom tečnošću. Na donjem kraju hipotalamusa nalazi se moždana struktura eminencija medijana. U procesu embrionalnog razvoja mozga posle pojavljivanja diencefalona dolazi do njegove deobe na tri dela: dorzalni-epitalamus; srednji-talamus i ventralni- hipotalamus. U hipotalamusu se ukrštaju i optički nervi i to u predelu optičke hijazme. U hipotalamusu se formira veliki broj specifičnih jedara koja predstavljaju grupacije
50 nervnih ćelija, od kojih polaze peptidergička nervna vlakna neurohipofiznog i hipofizotropnog ili tuberoinfundibularnog sistema. Ako posmatramo hipotalamus sa prednje strane uočavamo srednji deo i lateralne delove. U srednjem delu su smeštena jedra koja su ushodnim i nishodnim nervnim putevima povezani sa ostalim delovima mozga. Najveći broj jedara koji kontrolišu funkciju adenohipofize kao i visceralne funkcije organizma, smešten je u medioba- zalnom delu hipotalamusa, koji se naziva i hipofizotropnom zonom. Jedra hipotalamusa, prema položaju, grupišemo na : - supraoptička - paraventrikularno, supraoptičko i suprahijazmatično jedro. Aksoni paraventrikularnog i supraoptičkog jedra projektuju se u zadnji režanj hipofize – neurohipofizu. Ova jedra sadrže velike vaskularizovane ćelije sa dugim debelim, mijelizovanim aksonima i čine magnocelularni sekretorni sistem. Paraventrikularna jedra sadrže i druge, manje ćelije koje su u tesnoj vezi sa brojnim hipotalamičnim neuronima nazvanim parvocelularni sekretorni sistem. Njihove aksone karakteriše odsustvo mijelina, kraća su, tanja i gusto međusobno isprepletana. Neurohormoni ovog sistema regulišu sekreciju hormona prednjeg režnja hipofize – adenohipofize. Suprahijazmatična jedra, koja leže iznad optičke hijazme su važna u regulisanju cirkadijalnog ritma hormonske sekrecije i ponašanja. - tuberalna ili srednja grupa jedara hipotalamusa obuhvata ventromedijalna, dorzomedijalna jedra i nukleus arcuatus. Kao i paraventrikularno jedro i tuberalna jedra su povezana sa drugim
51 delovima mozga, uključujući i kičmenu moždinu, moždano stablo i sivu masu srednjeg mozga. Nukleus arcuatus je autonomni generator važnih reproduktivnih ritmova i od njega se prostiru brojni aksoni do drugih delova hipotalamusa i prednjeg mozga. - mamilarna ili zadnja grupa jedara nije u potpunosti definisana i njihovi aksoni u kaudalnom delu ulaze u sivu masu srednjeg mozga. U ovoj oblasti ima znatan broj magnocelularnih neurona koja sadrže neurotransmitere kao što su gama-amino buterna kiselina (GABA), histamin i dr. Na sredini bazalne strane hipotalamusa nalazi se ispupčenje, koje je označeno kao eminencija medijana, koja predstavlja zbirno mesto u kome se sakupljaju peptidergička vlakna neurohipofiznog i hipofizotropnog sistema. Vlakna neurohipofiznog sistema samo prolaze kroz eminenciju medijanu i dalje kroz tzv hipofiznu dršku, koja povezuje hipotalamus sa hipofizom, i odlaze do neurohipofize. Vlakna hipofizotropnog sistema se u eminenciji medijani prekidaju i sadržaj sekretornih vezikula ovih neurona se izlučuje u njen bogato razgranat krvotok. Bogata vaskularizacija i odsustvo hematoencefalne barijere u eminenciji medijani od velikog su značaja za nesmetanu neurohumoralnu transmisiju. Ovi se krvni sudovi, spuštajući se iz hipotalamusa međusobno "udružuju" formirajući duge sudove koji prolaze kroz hipofiznu dršku i ulivaju se u sinusoidne prostore prednjeg režnja hipofize gradeći gustu mrežu hipotalamo-hipofiznog portalnog krvotoka. Dakle, odgovarajući oslobađajući hormoni koji deluju na adenohipofizu izlučuju se u pomenuti lokalni krvotok i na taj način (endokrini princip sekrecije) dospevaju do svojih ciljnih ćelija.
52 Drugi produkti hipotalamusa do neurohipofize dospevaju transportujući se duž nervnih vlakana i tek na krajevima aksona se izlučuju (parakrini princip sekrecije). b) Hormoni hipotalamusa Neurosekretorne ćelije hipotalamusa imaju dvojaku ulogu. Ove ćelije su sa jedne strane tipični neuroni u pogledu sposobnosti da budu nadraženi i sprovode akcione potencijale. S druge strane u odgovoru na nervnu stimulaciju one su sposobne da, zahvaljujući genetskom aparatu za sintezu, deponovanje i sekreciju, na svojim završecima izluče specifične supstance, oslobađajuće (releasing) hormone, i to u perivaskularni prostor. Tačan broj ovakvih materija - hormona/faktora (ako je tačno utvrđen hemijski sastav ovih materija nazivaju se hormoni, a ukoliko je poznata samo fiziološka uloga a ne zna se hemijski sastav nazivaju se faktori) se još ne zna, ali je do danas osam hormona u potpunosti proučeno i hemijski određeno. Neuroni koji sintetišu oslobađajuće hormone i neurotransmitere su slične građe bez obzira da li u njima nastaju mali molekuli (neurotransmiteri) ili veliki polipeptidi (oslobađajući hormoni hipotalamusa). Međutim oslobađajući hormoni se uglavnom sintetišu u telima neurona, dok neki aminski neurotransmiteri nastaju u nervnim završecima. Oslobađanje na nervnim završecima nastaje kao reakcija ne neki signal koji može da bude električni i koji se takođe prostire duž nervnog vlakna. Ovaj signal uzrokuje depolarizaciju nervnih završetaka kao i preuzimanje kalcijumovih jona, što je neophodno za proces egzocitoze. Hipofizotropni hormoni - većina hipotalamičkih hormona koji deluju na adenohipofizu su stimulatorni mada su identifikovana i 2 inhibitorna (regulacija sekrecije hormona rasta i prolaktina).
53 1. Gonadotropni oslobađajući hormon - GnRH (gonadoliberin) Brojni rezultati potvrđuju da je oslobađanje gonadotropina iz adenohipofize regulisano sa GnRH čija je značajna količina zabeležena na krajevima nervnih vlakana koja su u kontaktu sa krvnim sudovima lokalnog hipotalamo-hipofiznog portalnog krvotoka. Ima ga i u sistemskoj cirkulaciji, ali u znatno manjoj količini. Koncentracija ovog hormona se povećava u lokalnoj cirkulaciji posle kastracije ili električne stimulacije odgovarajućih zona hipotalamusa. Eksperimenti na rezus majmunima pokazali su da se GnRH oslobađa iz hipotalamusa u pulsacijama i da konstatno egzogeno dodavanje ovog hormona ne izaziva odgovor hipofize u smislu sekrecije gonadotropina. Moguće je da ovakav način sekrecije izaziva desenzitaciju ili nishodnu (down) regulaciju procesa odgovornih za oslobađanje GnRH. Pored toga interesantno je kako jedan isti hormon, GnRH stimuliše sekreciju dva hormona hipofize FSH i LH, odnosno šta je to što uslovljava da se kao odgovor na GnRH jedanput sintetiše više FSH, a drugi put više LH. Izgleda da je frekvencija pulsativne sekrecije gonadoliberina ta koja reguliše ove procese, manje frekventna pulsacija sekrecije ovog hormona izaziva sekreciju FSH, a više frekventna pulsacija sekreciju LH. GnRH pripada familiji peptida koji su strukturno veoma slični kod svih vertebrata. GnRH vertebrata je dekapeptid sa oko 50% identičnih sekvenci. Molekularno biološka istraživanja su pokazala da je i humani GnRH vrlo sličan sa drugim sisarima. Kod vodozemaca koncentracija GnRH u hipotalamusu varira u zavisnosti od reproduktivnog ciklusa. Sintetički GnRH izaziva gonadotropne efekte kod sisara, ptica i vodozemaca.
54 Pod uticajem interneuronskog prenošenja signala posredstvom aminskih neurotransmitera indukuje se sinteza GnRH koji se magacionira u nervnim završecima, odakle se nervnom transdukcijom oslobađa i transportuje lokalnim portalnim krvotokom do ćelija adenohipofize koje sintetišu FSH I LH. Mehanizam delovanja GnRH na ove ćelije uslovljen je, kao i kod drugih hormona, njegovom hemijskom strukturom. Pretpostavlja se da se 2 molekula GnRH vezuju za 2 receptorna proteina na membrani luteotropnih ćelija. Posle vezivanja i stvaranja kompleksa hormon-receptor, oni se kreću jedan prema drugom i u momentu kada se približe na rastojanje od oko 150nm počinje aktivacija sekundarnih glasnika koju prati otvaranje kalcijumovih kanala i povećanje koncentracije kalcijumovih jona unutar ćelije čiji izvor mogu biti i unutarćelijske rezerve. Signal se prenosi posretstvom G-proteina i aktiviranjem fosfolipaze-C, koja omogućava oslobađanje sekundarnih glasnika diacil-glicerol (DAG) i inozitol-trifosfat (IP3) iz fosfatidil-inizitol-bifosfata. IP3 utiče dalje na oslobađanje kalcijumovih jona iz unutarćelijskih depoa, a DAG aktivira protein kinazu-C. I oslobođeni kalcijum stimuliše protein kinazu-C čijom aktivacijom dolazi do fosforilacije specifičnog proteina plazme koji omogućava kretanje granula koje sadrže FSH i LH do membrane gde se procesom egzocitoze oslobađa njihov sadržaj. Ove procese prati i premeštanje citoplazmatičnog kalmodulina u unutrašnjost membrane i formiranje kalcijum-kalmodulin kompleksa, kao i nastanak arahidonske kiseline iz fosfolipida uz učešće fosfolipaze-A. Smatra se da formiranje kompleksa kalcijum-kalmodulin i nastanak arahidonske kiseline takođe doprinose oslobađanju FSH i LH procesom egzocitoze.
55 2. Tireotropni oslobađajući hormon (TRH) Tireotropni oslobađajući hormon je prvi hipotalamusni hormon hemijski identifikovan, sintetisan i primenjen u dijagnostičke svrhe kod ljudi. Po hemijskoj strukturi on je tripeptid sačinjen od aminokiselina glutamina (Gln), histidina (His) i prolina (Pro). Na C terminalnom kraju prolina nalazi se amid, te je TRH zapravo piroglutamin-histidin-prolin-amid. Ovaj hipotalamusni hormon stimuliše sekreciju TSH (tireostimulirajućeg hormona hipofize) i prolaktina. Imunocitohemijskim metodama je ustanovljeno da se TRH nalazi u hipotalamusu i eminenciji medijani svih sisara, uključujući i čoveka. Najveća koncentracija ovog hormona u hipotalamusu čoveka nađena je u gornje dve trećine hipofizne drške, nešto je manja u kaudalnim nukleusima i najmanja u prednjem delu hipotalamusa. Kod pacova je utvrđeno da je periparaventrikularna zona hipotalamusa bogata telima neurona koja su najaktivnija u sintezi TRH, te je označena kao tireotropna zona. Lezija ove zone u hipotalamusu izaziva hipotireozu koju prati smanjenje količine TRH u hipotalamusu za 70% od normalne. Znatne količine TRH pronađene su i u zadnjem režnju hipofize do koga takođe dopire mreža nervnih vlakana koja u sebi sadrži TRH. Određene količine ovog hormona nađene su u talamusu i cerebralnom korteksu. U mozgu majmuna, posebno u oblasti limbičkog sistema i moždanoj kori, nađeni su receptori za TRH sa visokim afinitetom za ovaj hormon. TRH je nađen i u pinealnoj žlezdi gde pokazuje sezonsku ritmičnost u promeni koncentracije sa najvećim vrednostima u jesen. TRH je prisutan i ekstraneuralno, u gastrointestinalnom traktu, pankreasu sa najvećim koncentracijama u Langerhansovim ostrvcima
56 Pokazano je da TRH pored stimulacije sekrecije TSH utiče i na oslobađanje prolaktina kod ljudi, ovaca, pacova. Takođe ovaj hormon stimuliše sekreciju hormona rasta kod nekih životinja i ljudi koji su bolesni od akromegalije i bubrežne insuficijencije, a ima podataka da utiče i na sekreciju ACTH. Kada se TRH dodaje egzogeno izaziva određene efekte u funkciji centralnog nervnog sistema koje se manifestuju u vidu blage euforije, a na periferiji izaziva hipertenziju i povećanju potrebu za mokrenjem. TRH je detektovan kod mnogih vrsta vertebrata, ali njegova fiziološka aktivnost u oslobađanju TSH nije u poptunosti razjašnjena. Izgleda da je sposobnost tireotropnih ćelija adenohipofize da odgovore na TRH nastala sa pojavom endotermije. U organizmu vodozemaca značajna količina TRH cirkuliše kroz organizam (Rana pipens), a prisutna je u koži u dvostruko većoj koncentraciji od one u hipotalamusu. Prema tome uloga TRH izgleda da nije ograničena samo na centralni nervni sistem. TRH je prisutan kod amfioksusa i u ezofagealnoj gangliji puža, a pošto oni nemaju hipofizu pretpostavlja se da je funkcija TRH u stimulaciji sekrecije TSH nastala evolutivno kasnije i da je ovo primer kako organizam razvija potrebu za novu fiziološku ulogu hemijske materije koja je već postojala. Mehanizam delovanja TRH se ostvaruje vezivanjem za membranski TRH- receptor pri čemu se formira kompleks koji, najverovatnije posredstvom G proteina i PLC utiče na konverziju fosfatidilinozitol, 4,5-difosfata (PIP2) u inozitol-trifosfat (IP3) i diacilglicerol. IP3 dalje utiče na oslobađanje kalcijumovih jona iz endoplazmatičnog retikuluma u citoplazmu koji podstiče sekreciju TSH egzocitozom. TRH posredstvom fosfolipaze-A dovodi do stvaranja eikozanoida koji omogućavaju stimulaciju sekrecije prolaktina.
57 3. Somatotropni oslobađajući (releasing) inhibitorni hormon, Somatostatin (SRIH) Hormon rasta (somatotropni hormon - STH) se luči povremeno kod svih životinjskih vrsta uključujući i čoveka. Pulsativan način izlučivanja ovog hormona iz hipofize rezultat je delovanja dva hormona hipotalamusa, stimulatornog koji podstiče njegovu sekreciju (growth hormon releasing hormon - GHRH) i inhibitornog somatostatina (SRIH) koji zaustavlja njegovo oslobađanje. Ćelije koje luče ovaj polipeptid, SRIH nalaze se u periventrikularnom regionu odmah iznad optičke hijazme. Potvrđeno je da ovaj hipotalamički hormon pored inhibicije sekrecije hormona rasta inhibira i sekreciju TSH. Sinteza somatostatina započinje od prosomatostatina koji ima 28 aminokiselina, dok aktivna forma ima 14 aminokiselina, pri čemu se između aminokiselina cisteina koje se nalaze na 3. i 14. mestu formiraju dva disulfidna mosta, što ovom hormonu daje cikličnu strukturu. Oksidovani prsten hormona i redukovani linearni deo imaju punu biološku aktivnost u in vitro i in vivo uslovima. Pored osnovne uloge u regulisanju sekrecije hormona rasta SRIH ima i širu fiziološku ulogu (SS14 u CNS-u). Naime, pokazano je da on snižava količinu glukoze u krvi i da je ovo njegovo dejstvo povezano sa regulacijom sekrecije glukagona i insulina iz pankreasa. Utvrđeno je da se somatostatin u pankreasu sintetiše u D ćelijama Langerhansovih ostrvaca. Somatostatin (SS28) se izlučuje i u gastrointestinalnom traktu iz D ćelija smeštenih u antrumu i fundusu želuca, a nalaze se u bliskom kontaktu sa parijetalnim ćelijama koje luče želudačnu kiselinu i G ćelijama koje luče gastrin. Intravenska primena somatostatina dovodi do inhibicije lučenja gastrina i želudačne kiseline jer ovaj hormon deluje direktno na G ćelije. Pri primeni somatostatina kod
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta
256718554 endokrinologija-skripta

Recomendados

Hormoni
Hormoni Hormoni
Hormoni dr Šarac
 
HORMONI
HORMONIHORMONI
HORMONIKlara Kakučka
 
Hormoni
HormoniHormoni
HormoniDajana Maric
 
Endokrini sistem za 3. razred Gimnazije
Endokrini sistem za 3. razred GimnazijeEndokrini sistem za 3. razred Gimnazije
Endokrini sistem za 3. razred GimnazijeMilica Veselinović
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistemAnatomija dr Šarac
 
32. Endokrine zlezde. humoralna regulacija
32. Endokrine zlezde. humoralna regulacija32. Endokrine zlezde. humoralna regulacija
32. Endokrine zlezde. humoralna regulacijaltixomir
 
Endokrini sistem kičmenjaka
Endokrini sistem kičmenjakaEndokrini sistem kičmenjaka
Endokrini sistem kičmenjakaLjubica Lalić Profesorski Profil
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistemThe Little Art School "The Blue Bunny"
 

Recomendados

Hormoni
Hormoni Hormoni
Hormoni dr Šarac
 
HORMONI
HORMONIHORMONI
HORMONIKlara Kakučka
 
Hormoni
HormoniHormoni
HormoniDajana Maric
 
Endokrini sistem za 3. razred Gimnazije
Endokrini sistem za 3. razred GimnazijeEndokrini sistem za 3. razred Gimnazije
Endokrini sistem za 3. razred GimnazijeMilica Veselinović
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistemAnatomija dr Šarac
 
32. Endokrine zlezde. humoralna regulacija
32. Endokrine zlezde. humoralna regulacija32. Endokrine zlezde. humoralna regulacija
32. Endokrine zlezde. humoralna regulacijaltixomir
 
Endokrini sistem kičmenjaka
Endokrini sistem kičmenjakaEndokrini sistem kičmenjaka
Endokrini sistem kičmenjakaLjubica Lalić Profesorski Profil
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistemThe Little Art School "The Blue Bunny"
 
18 217 endokrini sistem
18 217 endokrini sistem18 217 endokrini sistem
18 217 endokrini sistemLjubica Lalić Profesorski Profil
 
Endokrine žlezde
Endokrine žlezdeEndokrine žlezde
Endokrine žlezdedr Šarac
 
Glandula suprarenalis
Glandula suprarenalis Glandula suprarenalis
Glandula suprarenalisdr Šarac
 
Žlezde sa unutrašnjim lučenjem
Žlezde sa unutrašnjim lučenjemŽlezde sa unutrašnjim lučenjem
Žlezde sa unutrašnjim lučenjemElementary School "Bora Lazić"
 
Hormoni i endokrini sistem
Hormoni i endokrini sistemHormoni i endokrini sistem
Hormoni i endokrini sistemAlleteja
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistemAnatomija Pedijatrija
 
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologija
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologijaEndokrini sistem ,anatomija i fiziologija
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologijadr Šarac
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistemIvana Damnjanović
 
Štitasta zlezda
Štitasta zlezdaŠtitasta zlezda
Štitasta zlezdadr Šarac
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistemSimonida Vukobrat
 
Ендокрини и нервни систем
Ендокрини и нервни системЕндокрини и нервни систем
Ендокрини и нервни системVioleta Djuric
 
Endokrini sistem Nikola Cekicevic
Endokrini sistem Nikola CekicevicEndokrini sistem Nikola Cekicevic
Endokrini sistem Nikola Cekicevicdr Šarac
 
Fiziologija varenja
Fiziologija varenjaFiziologija varenja
Fiziologija varenjadr Šarac
 
Endokrini anatomija fiziologija
Endokrini anatomija fiziologija Endokrini anatomija fiziologija
Endokrini anatomija fiziologija Jovan Šarac
 
Endokrini sistem
Endokrini sistem Endokrini sistem
Endokrini sistem Jovan Šarac
 
ендокрини систем
ендокрини системендокрини систем
ендокрини системjasminas
 
Hormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeHormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdedr Šarac
 
Endokrini sistem
Endokrini sistem Endokrini sistem
Endokrini sistem Anatomija dr Šarac
 
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02Anatomija dr Šarac
 
Ендокрини систем
Ендокрини системЕндокрини систем
Ендокрини системVioleta Djuric
 
Fiziologija zivotinja uvod 2016
Fiziologija zivotinja uvod 2016Fiziologija zivotinja uvod 2016
Fiziologija zivotinja uvod 2016Ljubica Lalić Profesorski Profil
 
Hormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeHormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeJovan Šarac
 

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Endokrine žlezde
Endokrine žlezdeEndokrine žlezde
Endokrine žlezdedr Šarac
 
Glandula suprarenalis
Glandula suprarenalis Glandula suprarenalis
Glandula suprarenalisdr Šarac
 
Hormoni i endokrini sistem
Hormoni i endokrini sistemHormoni i endokrini sistem
Hormoni i endokrini sistemAlleteja
 
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologija
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologijaEndokrini sistem ,anatomija i fiziologija
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologijadr Šarac
 
Štitasta zlezda
Štitasta zlezdaŠtitasta zlezda
Štitasta zlezdadr Šarac
 
Ендокрини и нервни систем
Ендокрини и нервни системЕндокрини и нервни систем
Ендокрини и нервни системVioleta Djuric
 
Endokrini sistem Nikola Cekicevic
Endokrini sistem Nikola CekicevicEndokrini sistem Nikola Cekicevic
Endokrini sistem Nikola Cekicevicdr Šarac
 
Fiziologija varenja
Fiziologija varenjaFiziologija varenja
Fiziologija varenjadr Šarac
 
Endokrini anatomija fiziologija
Endokrini anatomija fiziologija Endokrini anatomija fiziologija
Endokrini anatomija fiziologija Jovan Šarac
 
ендокрини систем
ендокрини системендокрини систем
ендокрини системjasminas
 
Hormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeHormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdedr Šarac
 

Mais procurados (17)

18 217 endokrini sistem
18 217 endokrini sistem18 217 endokrini sistem
18 217 endokrini sistem
 
Endokrine žlezde
Endokrine žlezdeEndokrine žlezde
Endokrine žlezde
 
Glandula suprarenalis
Glandula suprarenalis Glandula suprarenalis
Glandula suprarenalis
 
Žlezde sa unutrašnjim lučenjem
Žlezde sa unutrašnjim lučenjemŽlezde sa unutrašnjim lučenjem
Žlezde sa unutrašnjim lučenjem
 
Hormoni i endokrini sistem
Hormoni i endokrini sistemHormoni i endokrini sistem
Hormoni i endokrini sistem
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistem
 
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologija
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologijaEndokrini sistem ,anatomija i fiziologija
Endokrini sistem ,anatomija i fiziologija
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistem
 
Štitasta zlezda
Štitasta zlezdaŠtitasta zlezda
Štitasta zlezda
 
Endokrini sistem
Endokrini sistemEndokrini sistem
Endokrini sistem
 
Ендокрини и нервни систем
Ендокрини и нервни системЕндокрини и нервни систем
Ендокрини и нервни систем
 
Endokrini sistem Nikola Cekicevic
Endokrini sistem Nikola CekicevicEndokrini sistem Nikola Cekicevic
Endokrini sistem Nikola Cekicevic
 
Fiziologija varenja
Fiziologija varenjaFiziologija varenja
Fiziologija varenja
 
Endokrini anatomija fiziologija
Endokrini anatomija fiziologija Endokrini anatomija fiziologija
Endokrini anatomija fiziologija
 
Endokrini sistem
Endokrini sistem Endokrini sistem
Endokrini sistem
 
ендокрини систем
ендокрини системендокрини систем
ендокрини систем
 
Hormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeHormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezde
 

Semelhante a 256718554 endokrinologija-skripta

Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02Anatomija dr Šarac
 
Ендокрини систем
Ендокрини системЕндокрини систем
Ендокрини системVioleta Djuric
 
Hormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeHormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeJovan Šarac
 
Биологија развића
Биологија развићаБиологија развића
Биологија развићаVioleta Djuric
 
Биологија и нивои организације живих бића
Биологија и нивои организације живих бићаБиологија и нивои организације живих бића
Биологија и нивои организације живих бићаVioleta Djuric
 
Endokrinologija - Interna medicina
Endokrinologija - Interna medicinaEndokrinologija - Interna medicina
Endokrinologija - Interna medicinaMiloš Maljik
 
Цитологија ФА
Цитологија ФАЦитологија ФА
Цитологија ФАVioleta Djuric
 
Биологија ћелије
Биологија ћелијеБиологија ћелије
Биологија ћелијеVioleta Djuric
 
Биологија за ванредне ученике
Биологија за ванредне ученикеБиологија за ванредне ученике
Биологија за ванредне ученикеVioleta Djuric
 
Голџијев апарат - Тијана Раковић
Голџијев апарат - Тијана РаковићГолџијев апарат - Тијана Раковић
Голџијев апарат - Тијана РаковићVioleta Djuric
 
Aronovic boris ciscenje organizma
Aronovic boris ciscenje organizmaAronovic boris ciscenje organizma
Aronovic boris ciscenje organizmaNenad Radic
 
ПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).ppt
ПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).pptПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).ppt
ПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).pptBranislavivkovi1
 
Ендокрине жлезде
Ендокрине жлездеЕндокрине жлезде
Ендокрине жлездеVioleta Djuric
 

Semelhante a 256718554 endokrinologija-skripta (20)

Endokrini sistem
Endokrini sistem Endokrini sistem
Endokrini sistem
 
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02
Endokrinisistemnikolacekicevic 140516062421-phpapp02
 
Ендокрини систем
Ендокрини системЕндокрини систем
Ендокрини систем
 
Fiziologija zivotinja uvod 2016
Fiziologija zivotinja uvod 2016Fiziologija zivotinja uvod 2016
Fiziologija zivotinja uvod 2016
 
Hormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezdeHormoni štitne žlezde
Hormoni štitne žlezde
 
Endokrini sistem
Endokrini sistem Endokrini sistem
Endokrini sistem
 
Биологија развића
Биологија развићаБиологија развића
Биологија развића
 
Paunović aleksandar
Paunović aleksandarPaunović aleksandar
Paunović aleksandar
 
Биологија и нивои организације живих бића
Биологија и нивои организације живих бићаБиологија и нивои организације живих бића
Биологија и нивои организације живих бића
 
Endokrinologija - Interna medicina
Endokrinologija - Interna medicinaEndokrinologija - Interna medicina
Endokrinologija - Interna medicina
 
Цитологија ФА
Цитологија ФАЦитологија ФА
Цитологија ФА
 
Биологија ћелије
Биологија ћелијеБиологија ћелије
Биологија ћелије
 
Биологија за ванредне ученике
Биологија за ванредне ученикеБиологија за ванредне ученике
Биологија за ванредне ученике
 
Citologija uvod, hemijski sastav,dopunjena verzija
Citologija uvod, hemijski sastav,dopunjena verzijaCitologija uvod, hemijski sastav,dopunjena verzija
Citologija uvod, hemijski sastav,dopunjena verzija
 
Razvice2 placenta
Razvice2 placentaRazvice2 placenta
Razvice2 placenta
 
Razviće životinja
Razviće životinjaRazviće životinja
Razviće životinja
 
Голџијев апарат - Тијана Раковић
Голџијев апарат - Тијана РаковићГолџијев апарат - Тијана Раковић
Голџијев апарат - Тијана Раковић
 
Aronovic boris ciscenje organizma
Aronovic boris ciscenje organizmaAronovic boris ciscenje organizma
Aronovic boris ciscenje organizma
 
ПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).ppt
ПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).pptПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).ppt
ПРЕНОС СИГНАЛА УНУТАР И ИЗМЕЂУ ЋЕЛИЈА (3).ppt
 
Ендокрине жлезде
Ендокрине жлездеЕндокрине жлезде
Ендокрине жлезде
 

256718554 endokrinologija-skripta

  • 1. 1 OPŠTA ENDOKRINOLOGIJA Prof. dr Gordana Cvijić Skripta koja predstavljaju dopunu Udžbeniku ENDOKRINOLOGIJA – Opšta i uporedna V.M. Petrović i G. Cvijić 2010
  • 2. 2 UVOD Razviće višećelijskih organizama započinje oplođenjem jajeta i njegovom deobom. Dalje razviće zavisi od konstantne proliferacije ćelija, rasta i diferencijacije uključujući histogenezu i organogenezu. Integracija ovih događaja, kao i drugih složenih fizioloških procesa metabolizma, disanja, ekskrecije, kretanja, reprodukcije itd, neophodna i zavisi od hemijskih materija koje se sintetišu i izlučuju iz specijalizovanih ćelija u organizmu. Značajno mesto u familiji ovakvih materija imaju hormoni. Hormoni se sintetišu u ćelijama endokrinih žlezda ali i tkivima koja regulišu rad drugih ćelija u organizmu. Nauka koja proučava funkciju endokrinih žlezda i tkiva koja sintetišu hormone naziva se Endokrinologija. Endokrinologija je potdisciplina Fiziologije. Pored izučavanja fiziološke uloge hormona, endokrinolozi izučavaju biosintezu, hemiju, magacioniranje i sekreciju hormona, faktore i mehanizme koji kontrolišu sekreciju hormona, transport i molekularne mehanizme hormonskog delovanja i na kraju patofiziologiju disfunkcije hormonskog sistema. Uporedni endokrinolozi izučavaju i upoređuju endokrini sistem različitih sistematskih kategorija invertebrata i vertebrata. Endokrine žlezde su karakteristične po tome što, za razliku od egzokrinih žlezda, nemaju izvodne kanale već proizvode svoje sinteze, hormone, izlučuju u "unutrašnju tečnu sredinu" organizma ili nervni sistem. Hormoni su organska jedinjenja koja deluju na efektorne "ciljne" ćelije najčešće udaljene od mesta sinteze, kao što su na primer hormoni endokrinih žlezda: hipofize, štitaste žlezde, gonada, kore i srži nadbubrežnih žlezda. Ima međutim hormona koji se sintetišu tkivima nežlezdanog
  • 3. 3 porekla i deluju lokalno, obično blizu mesta sinteze kao štp su na primer sekretin i holecistokinin. Endokrine žlezde i sva tkiva koja sintetišu hormone povezana su u funkcionalni sistem - endokrini sistem, koji kontroliše i prilagođava aktivnost i potrebe organizma i njegovih organskih sistema prema promenama spoljašnje i unutrašnje sredine. To se ostvaruje hormonima koji regulišu mnogobrojne procese u ćelijama i tkivima i ostvaruju biohemijsku integraciju organizma U značajne karakteristike hormonskog dejstva spada mogućnost da isti hormon ostvaruje različite efekte u različitim tkivima jednog istog organizma. Na primer, glukokortikoidi ostvaruju kataboličke efekte u perifernim tkivima i limfnom sistemu. a anaboličke u jetri. Pored toga ima primera da različiti hormoni mogu regulisati istu funkciju u različitim ciljnim ćelijama istog organizma: adrenalin, na primer, deluje na jetru i poprečno prugaste mišiće, dok glukagon deluje samo na jetru, a oba hormona izazivaju isti fiziološki proces, glikogenolizu. Pored toga jedan hormon može da promeni aktivnost drugog hormona pa su neke kompleksne funkcije u živim bićima često regulisane kombinovanom aktivnošću različitih hormona kao što su dijabetogeni faktori: adrenalin, glukokortikoidi, tiroksin i dr. Istorijske perspektive Uvid u istoriju nastanka i razvoja endokrinologije pruža nam mogućnost da zaključimo sledeće: 1 - endokrinologija se snažno razvila uglavnom zahvaljujući interesima medicine u nastojanju da se reše određeni poremećaji zabeleženi u medicinskoj praksi; kao osnovna nauka ona se razvija tek u novije vreme; 2 -
  • 4. 4 hemijskim otkrićima hormona i njihove strukture prethodio je duži period proučavanja i upoznavanja fizioloških efekata hormona; 3 - otkriće novih hormona dovodilo je vrlo često do preterivanja u tumačenju njihove uloge u organizmu; 4 - funkcionalna povezanost nervnog i endokrinog sistema i značaj njihovih interakcija je tek nedavno shvaćena; 5 - korišćenjem savremenih metoda i novih tehničkih dostignuća postignut je napredak u poznavanju unutarćelijskih mehanizama što je dovelo do nove orijentacije u endokrinologiji. U prvi plan se ističe interesovanje za delovanje hormona na ciljne, efektorne ćelije, organele i njihove membrane, kao i samu naslednu osnovu života. Prvi eksperimenti sa endokrinim žlezdama, iako nesvesno, obavljani su još u doba Aristotela koji je posmatrao kastrirane životinje i upoređivao promene u njihovom izgledu i ponašanju sa promenama kod ljudi koji su tragično izgubili testise. Ima pisanih tragova da su odstranjivanja žlezda vršena i u cilju poboljšanja nekih osobina domaćih životinja. Ipak prvi pravi eksperiment izvršio je, znatno kasnije, francuski fiziolog Bertold (1984), koji je zaključio da kastrirani petao nema razvijenu krestu, a takođe ne pokazuje ponašanje karakteristično za mužjake. Ove osobine se ponovo uspostavljaju kada se kastriranim petlovima implantiraju oba ili samo jedan testis. Bertold je zaključio da su testisi sami funkcionalni i ne zavise od nervne aktivacije. Takođe je pokazao da je testis, koji je sam implantiran veći nego kada su oba prisutna – time je udario temelje današnjem shvatanju pojma KOMPENZATORNE HIPERTROFIJE (povećana veličina jednog organa u cilju funkcionalne kompenzacije drugog, koji nedostaje). Takodje je potvrdio da organ jedne životinje (donora) može da bude transplantiran u organizam
  • 5. 5 druge (domaćina) gde postaje funkcionalan. Bertold je, dakle, zaključio da testisi utiču na razvijanje muških sekundarnih seksualnih karakteristika i pretpostavio da: 1. testisi aktiviraju ili modifikuju jednu ili više komponenti u krvi koji dalje deluju na pomenuti način 2. otklanjaju neke inhibitorne supstance 3. sami proizvode i ispuštaju neke materije u krv. Da je treća predpostavka tačna pokazano je mnogo godina kasnije kada je potvrđeno da ekstrakt testisa ostvaruje iste fiziološke efekte u odsustvu ovih organa. Sam proizvod – hormon testosteron je izolovan kao kristalna substanca tek 86 godina kasnije. Bayliss i Sterling (1902) su izveli prvi kritičan eksperiment u endokrinologiji (experimentum cruces) kojim su pokazali prisustvo hormona. Pokazali su da ćelije mukoze dvanaestopalačnog creva oslobađaju neku supstancu koja stimuliše pankreas na lučenje enzima, neophodnih za proces varenja. Njihov eksperiment je pokazao da je lučenje pankreasnog soka regulisano nekim humoralnim faktorom, a ne nervnom stimulacijom. Potvrda za ove tvrdnje bilo je ponavljanje fiziološkog efekta oslobađanja enzima iz pankreasa pod delovanjem ekstrakta izolovanog creva. Aktivna supstanca dobila je ime SEKRETIN. Sterling je kasnije za ove humoralne faktore predložio naziv HORMON od grčkog stimulisati (pobuditi) – mada danas znamo da postoje i inhibitorni humoralni faktori, termin je zadržan za sve supstance koje funkcionišu na ovaj način. Mering i Minkovski (1889) su pokazali da hirurško odstranjivanje pankreasa pasa izaziva simptome slične onim koji se javljaju kod humanog diabetes mellitus-a, veoma visok nivo šećera u krvi. Pankreasni hormon nazvan je INSULIN od strane Shaefera (1912).
  • 6. 6 Banting i Best (1922) su ustanovili da specifične ćelije pankreasa – Langerhansova ostrvca luče materiju ključnu za metabolizam ugljenih hidrata i uspeli su da izoluju ovu materiju, a zatim da je ubrizgaju psima prethodno operisanim- pankreatimisanim i time im značajno spuste nivo šećera u krvi. Sanger (1953) je ustanovio da je ovaj hormon polipeptid sa karakterističnim redosledom amino kiselina. Za ovaj rad dobio je Nobelovu nagradu. Njegova metoda omogućila je rasvetljavanje hemijske strukture mnogih peptidnih hormona. Vincent di Vigneand je prvi sintetisao hormone peptidne strukture i to su bili OKSITOCIN i VAZOPRESIN, za šta su takođe dobili Nobelovu nagradu. Interesantno je da je on takođe sintetisao analog oksitocina – VAZOTOCIN koji je tek kasnije otkriven kod velikog broja vertebrata. Još jedno važno otkriće u endokrinologiji je bilo ono koje je pokazalo da je hipofiza, do tada nazivana “gazdom” među žlezdama kontrolisana materijama poreklom iz moždanog regiona – HIPOTALAMUSA. Geoffrey Harris: “Hipofiza je kontrolisana humoralnim faktorima hipotalamusa”. Posle ovog saopštenja brojni naučnici prionuli su poslu i uključili se u trku za Nobelovu nagradu! Andrew Shally i Roger Guillemin, rade odvojeno ali dobijaju iste rezultate na dve različite eksperimentalne životinje, svinji i ovci. Obradivši više od 250000 hipofiza svinje Shally dokazuje strukturu faktora koji stimuliše oslobađanje TSH i naziva ga TRH. Isti faktor koji deluje na hipofizu ovce identifikuje i Guillemin. U nastavku svoga rada obojca izoluju i GnRH u obe životinje. Guillemin i saradnici prvi otkrivaju i jedan inhibitorni hormone, SOMATOSTATIN, koji sprečava lučenje hormona rasta iz hipofize. Za doprinos u otkrivanju, izolovanju i određivanju strukture hipotalamusnih regulatornih
  • 7. 7 peptida Guillemin i Shally dobijaju nobelovu nagradu 1978. U isto vreme za utvrđivanje i razvijanje metoda za merenje koncentracije peptidnih hormona u krvi Rosalin Yalow je dobila takođe Nobelovu nagradu. Još jedno važno otkriće iz oblasti delovanja hormona zaslužilo je Nobelovu nagradu. Dobio je 1971. godine Earl Sutherland za otkriće cAMP-a i adenilat ciklaze, enzima koji je odgovoran za produkciju ovog cikličnog nukleotida. Sutherland je utvrdio da kada se određeni hormoni inkubiraju sa membranama hepatocita dolazi do produkcije cAMP-a, koji je nazvan sekundarnim glasnikom u fiziološkim efektima hormona na efektorne ćelije. U novije vreme Nobelovu nagradu iz fiziologije i medicine dobili su Rita Levi- Montalcini i Stenley Cohen za otkriće EGF (epidermalni faktor rasta), peptidnog hormona koji reguliše diferencijaciju, rast mnogih epitelijalnih i drugih ćelija. Takođe važno otkriće za razvoj endokrinologije bilo je otkriće Cannon-a koji je utvrdio da određeni hemijski glasnici mogu da se oslobađaju sa krajeva nerava, kako u centralnom tako i u autonomnom nervnom sistemu, u blizini efektorne ćelije na koju deluju – “Postoji autoregulacija fizioloških procesa od strane autonomnog nervnog sistema”! Oto Laewi (1921) je nastavio ove eksperimente i pokazao da hemijske materije oslobođene sa nerava utiču na relaksaciju i kontrakciju srčanog mišića žabe. Supstancu koja se oslobađa sa n. vagusa i relaksira srčani mišić nazvao je ACETILHOLIN, a supstancu koja stimuliše kontrakcije srca NORADRENALIN. Važne nove informacije, koje se svakim danom množe u oblasti endokrine fiziologije, a u vezi su sa mehanizmom delovanja peptidnih i steroidnih hormona, mogu da budu novi kandidati za Nobelovu nagradu.
  • 8. 8 Organizacija i principi regulacije endokrinog sistema a) Uloga hormona u održavanju homeostaze Jedna od osnovnih funkcija endokrinog sistema je održavanje stalnosti unutrašnje sredine i adekvatno reagovanje na promene u spoljašnjoj sredini. Stabilnost unutrašnje sredine organizama, homeostaza, je uslov njihovog opstanka jer im obezbeđu- je izvestan stepen funkcionalne slobode u odnosu na spoljašnju sredinu. Fiziološki procesi (metabolizam, nadražljivost, razmnožavanje, razviće, sposob- nost prilagođavanja) se javljaju strogo organizovano vremenski i prostorno. Organizova- nost fizioloških sistema nije stanje već proces međusobno zavisnih kompatibilnih procesa razgradnje i izgradnje. Živi sistemi su “otvoreni” sistemi, u stalnoj materijalnoj, odnosno energetskoj razmeni sa spoljašnjom sredinom. Stabilnost unutrašnje sredine životinja, in- tegracija organizma i adekvatno reagovanje na promene u spoljašnjoj sredini postižu se prvenstveno regulatornom aktivnošću fizioloških sistema među kojima su najznačajniji nervni i endokrini sistem. U slučaju nervnog sistema informacije se prenose nervnim im- pulsima, pri čemu je prenos informacija brz i u znatnoj meri lokalizovan. U slučaju en- dokrinog sistema prenosioci specifičnih informacija su hormoni i taj proces je sporiji i dugotrajniji. Velike varijacije u spoljašnjoj sredini izazivaju podjednako snažne odgovore kontrolnih sistema sa krajnjim ciljem da ublaže “uznemiravanje” životinja. Neto efekat tih velikih promena u spoljašnjoj sredini je znatno ublažen u organizmu što znači da je homeostaza uspostavljena. Retko koji organizam živi u uslovima gde spoljašnji faktori ne variraju što znači da se pokretanjem fizioloških mehanizama bore da u tim uslovima odr- žavaju stabilnost unutrašnje sredine. Ukoliko se faktori sredine značajno promene i siste-
  • 9. 9 mi ne mogu više da održe ravnotežno funkcionalno stanje tada nastaju krupni fiziološki poremećaji praćeni nizom patoloških stanja odnosno bolesti. Claud Bernard – 1872 – Ravnoteža unutrašnje sredine organizma (miilieu interier) je uslov života Walter Cannon – 1900 – definisao pojam homeostaze (Nobelova nagrada) Evolucija fizioloških sistema koji održavaju homeostazu bila je ključni faktor za prilagođavanje životinja novim uslovima okoline. Povratna kontrola fizioloških procesa je osnova u održavanju homeostaze. Regulacija homeostaze se zasniva na principima povratne sprege: negativne i pozitivne povratne sprege. Najvažnija odlika povratne sprege u biološkom smislu je da je podsticaj za njenu aktivaciju obično promena koncentracije neke supstance, a da je reakcija obično brzina dalje promene koncentracije. Povećanje koncentracije neke supstance X dovodi do povećanja A a povećanje A dovodi do povećanja B, što dalje izaziva smanjenje A - to je negativna povratna sprega. U drugom slučaju povećanje X dovodi do povećanja A a to dalje dovodi do povećanja B i ponovno povećanje A što predstavlja pozitivnu povratnu spregu. Pozitivna povratna sprega može značajno da dejstvuje u okviru ograničenih delova sistema i da oscilatorno delovanje prenese na sistem u celini. To je posebno važno za "kaskadne" ili autolitičke pojave kao što su koagulacija krvi ili regulacija glikogenolize i sinteze glikogena. Negativna povratna sprega je osnovni put regulacije endokrinih procesa. Aktivnost endokrinog sistema je potpuno integrisana. Poremećaj do koga dolazi usled disfunkcije jedne žlezde dovodi do poremećaja funkcija drugih žlezda i remećenja ispoljavanja aktivnosti drugih hormona. Ciljne ćelije na koje hormoni deluju imaju sopstvene autoregulacione mehanizme koji funkcionišu i u odsustvu hormona ali brzina i veličina odgovora su malih vrednosti. Na primer, funkcija tireoidnih ćelija zavisi od koncentracije jodida u plazmi koji su neophodni za sintezu njenih hormona. U
  • 10. 10 nedostatku joda žlezda ne sintetišu hormone. Razlika je samo u intenzitetu sinteze kada na žlezdu deluje ili ne deluje tireostimulišući hormon (TSH). Primer negativne povrat- ne sprege je regulacija funkcije štitne žlezde – tireoidne žlezde. Primer za pozitivnu po- vratnu spregu su tzv. kaskadni fiziološki procesi, kao što je već pomenuti proces zgrušavanja krvi. U tom procesu učestvuje veliki broj različitih materija i svaka podstiče nastanak one druge i povratno, nastanak druge podstiče na još intenzivnije lučenje pret- hodne materije. Regulacija sekrecije hormona koja podrazumeva da fiziološki efekat koji ostvaruju pojedini hormoni utiče na njegovu dalju sintezu i sekreciju postoji između insulina i šećera u krvi, hormona paratireoidne žlezde i kalcijumovih jona u plazmi. Za ove regulatorne procese, koje nazivamo “horizontalnim”, karakteristično je odsustvo kontrole od strane hipotalamusa i hipofize. U ovom sistemu negativna povratna veza deluje kao relativno zatvorena petlja na koju utiču neki drugi nervni ili humoralni faktori koji mogu da je menjaju. Endokrinu “horizontalnu” kontrolu, oslobađanjem prekursora hormona (hormonogen) i njegove aktivacije enzimom iz drugog organa nalazimo u sistemu angiotenzinogen - angiotenzin - aldosteron. I ova kontrola je bez učešća hipotalamusa. Snažna hijerarhijska podređenost ostvarena je u slučaju hipotalamusne kontrole prednjeg režnja hipofize, a preko nje i drugih endokrinih žlezda. Radi se o složenom sistemu koji se odvija po principu negativne povratne sprege u obliku tzv. “vertikalne povratne regulacije”, regulatorni mehanizmi nisu na nivou endokrine žlezde već je mesto kontrolnog delovanja hipotalamus. Primer za jednu vrstu ovakve regulacije (“kratka”) je kontrola hormona rasta od strane adenohipofize, vazopresina od strane
  • 11. 11 neurohipofize i adrenalina od strane srži nadbubrežnih žlezda. Naime hormon rasta je regulisan oslobađajućim hormonom poreklom iz hipotalamusa (growth hormon releasing hormon - GHRH ili Ghrelin), vazopresin koji se izlučuje iz neurohipofize se sintetiše u samom hipotalamusus, a oslobađanje adrenalina iz srži nadbubrežnih žlezdi je takođe pod nervnom kontrolom koja potiče iz hipotalamusa. U ovom slučaju fiziološki efekti hormona su ti koji povratno zaustavljaju njihovo dalje oslobađanje posredstvom odgovarajućih hormona iz hipotalamusa i hipofize. Na primer, kada vazopresin ostvari svoj fiziološki efekat na svom efektornom tkivu, ćelijama bubrežnih tubula gde utiče na zadržavanje vode u organizmu, promena koncentracije ćelijskih tečnosti u pravcu smanjenja osmotskog pristiska - razblaženja, zaustaviće njegovo dalje oslobađanje. Na najvišem stupnju složenosti je sistem u kome centralno mesto ima prednji režanj hipofize koga kontroliše hipotalamus u okviru tzv «duge vertikalne» povratne sprege. Takva je regulacija tireoidne, adrenokortikalne i gonadne aktivnosti. Tipičan primer je regulacija tiroidne aktivnosti. Iz adenohipofize koja se nalazi u bazi lobanje pu- tem krvi do nje dospeva TSH (tireostimulišući hormon-tirotropin) koji podstiče sintezu i sekreciju hormona tiroksina (T4) i trijodtironina (T3). Na TSH stimulatorno utiče TRH (tireotropni oslobađajući hormon) poreklom iz hipotalamusa, koji do hipofize dospeva lokalnim krvotokom. On do hipofize dospeva takođe putem krvi koja cirkuliše u lokal- nom krvotoku. Kada se TSH izluči u perifernu cirkulaciju, to negativno deluje i na hipo- talamus da luči TRH i na hipofizu da luči TSH. Slična je regulacija sekrecije polnih hormona. Iz hipotalamusa se izlučuju gonadotropni oslobađajući hormoni (GrnRH) koji putem lokalnog portalnog krvotoka dospevaju do hipofize gde utiču na oslobađanje gonadotropina (FSH-folikulostimulišući hormon i LH-luteotropni hormon) koji putem
  • 12. 12 peroferne cirkulacije dospevaju do polnih žlezda, testisa i ovarijuma gde utiču na oslobađanje muških polnih hormona androgena i ženskih estrogena i progestina. Međutim, pored ovog primera u regulaciji aktivnosti gonada postoji i petlja pozitivne povratne sprege koja ima ulogu u usklađivanju redosleda u oslobađanju hipofiznih i polnih hormona a koja zavisi od koncentracije oslobođenih hormona. U regulaciji gonadne funkcije, krajnji proizvodi su estradiol i progesteron koji deluju i kao negativni i kao pozitivni efektori povratne sprege i usklađuju redosled sekrecije hipofiznih i hipotalamusnih faktora. Ravnoteža sistema može biti poremećena pod uticajem faktora izvan zatvorene petlje. Međutim bitni odnosi povratne sprege ostaju nepromenjeni. Hormoni i stres Promena faktora sredine, van granica normale, deluje stresogeno na živi organi- zam. Izmenjeno, poremećeno ravnotežno stanje fizioloških procesa nazivamo stresnim stanjem ili stresom. Cannon i Selye (1936), rodonačelnici teorije stresa, tvrde da je stres nespecifični odgovor organizma na izmenjene uslove sredine koji prvenstveno aktivira koru nadbubrežnih žlezda da luči glukokortikoidne hormone (kortizol) i srž nadbubrežnih žlezda da luči hormone kateholamine (adrenalin). Novija istraživanja ukazuju da odgovor organizma na stres može da bude itekako specifičan i da zavisi od vrste stresora. O stresogenim faktorima iz okoline organizam se informiše preko čula i krvotoka. Njih prepoznaju i integrišu nervni centri u mozgu i prenose ih direktno ili posle obrade u neuroendokrini centar – hipotalamus. Od njega se dalje informacije prenose na hipofizu i druge endokrine žlezde, koje svojim hormonima utiču na kardiovaskularne, metaboličke i druge fiziološke funkcije.
  • 13. 13 ▼Endokrini i nervni sistem imaju važnu ulogu u regulaciji ovih procesa Svet u kome živimo je daleko od idealnog i živi organizmi se konstatno suočavaju sa izazovima koje okolina pred njih postavlja. Svaki od faktora sredine ukoliko je prekomeran po jačini i dovoljno dugo traje predstavlja stresor i izaziva stresne reakcije u organizmu ili stres. Tokom evolucije stvoreni su mehanizmi kojim se organizmi štite od štetnih uslova sredine. Takva zaštita zahteva mnoge promene u različitim fiziološkim sistemima u organizmu, a hormoni koordinišu funkcionisanje ovih veoma brojnih i raznovrsnih reakcija. Kada opasnost za organizam prođe smanjenje nivoa hormona signalizira da je »sve u redu« i organizam reaktivira druge fiziološke procese kao što su ishrana, reparacija istrošenih tkiva, reprodukcija. Ali ako se kriza za organizam produžava, ili smo ubeđeni da kriza nije prošla, hormoni nastavljaju da stimulišu »očajničke« mere, neophodne za stvarnu krizu, i neminovno nastaju različiti poremećaji i bolesti (čir na želucu, pad imuniteta, infarkt miokarda, povećan nivo šećera u krvi itd). Svaki od faktora sredine ukoliko je prekomeran po jačini i dovoljno dugo traje predstavlja stresor i izaziva stresne reakcije u organizmu ili stres. Naše telo je fiziološki tako organizovano da može da odgovori na ove izazove stalno težeći ravnotežnom stanju – homeostazi. Zadivljujuće ali i zbunjujuće deluje činjenica da organizam reaguje na veoma različite stresore istim utvrđenim reakcijama, kao što je, na primer, lučenje hormona, glukokortikoida-kortizola i adrenalina. I zebra, koju juri lav, i sam lav su u istom,
  • 14. 14 fiziološki posmatrano, stresnom stanju. Strah i eventualna povreda su stresori za zebru, a glad i napad, stresori za lava. Iako različiti, ovi stresori izazivaju isti efekat, izbacuju su iz ravnotežnog stanja-homeostaze i zebru i lava , i jedna i druga životinja moraju ponovo da uspostave fiziološku ravnotežu. Za to im je neophodna energija. Za vraćanje u stanje ravnoteže organizmu je potrebna energija i kiseonik. Energiju u stresu obezbeđuju hormoni – glukokortikoidi i adrenalin. Oni mobilišu energetske rezerve pretvaraju ih u lako dostupne oblike, one koje u svakom trenutku mogu da se iskoriste. Takav je šećer koji se krvotokom brzo prenosi u mišiće i druga tkiva gde se obilato koristi. Pored šećera u stresu je za obavljanje biohemijskih procesa neophodan i kiseonik (zato se u stresu ubrzano diše da bi se unelo više kiseonika). I kiseonik se krvotokom doprema do svih tkiva kojima je potreban. Izlučeni adrenalin omogućava ubrzanu cirkulaciju krvi tako što intenzivira rad srca, a ubrzava i proces disanja. Da bi se organizam u stresu rasteretio drugi, energetski skupi a u tom trenutku nepotrebni fiziološki procesi, se zaustavljaju. Uzimanje hrane, reprodukcija, rast, obnavljanje tkiva nemaju prioritet u stresu, tada se organizam bori za život. (Kada očekujete da vaš grad zahvati uragan, onda ne farbate kuhinju ili ne presađujete lale u bašti). Odbrambeni, (imunski) sistem organizma je takođe suprimiran. Setimo se primera zebre, u normalnim okolnostima posle povrede noge, došlo bi do niza fizioloških procesa, kao što je širenje krvnih sudova, dopremanje krvi u povređeni deo i sa njom odbrambenih elemenata kao što su bela krvna zrnca, došlo bi do zapaljivih procesa (upale), noga bi otekla, bila bi bolna i to bi opominjalo životinju da miruje, odmara se i tako pomogne iscelenju rane. Ali u trenutku dok joj preti smrtna opasnost od lava, zebra nema vremena za ovakav luksuz i ceo sistem je suprimiran, zaustavljen. I kod ljudi je pokazan fenomen
  • 15. 15 “stresom izazvane analgezije-bezbolnosti”, vojnik u borbi ne oseća bol od rane dok opasnost traje. Znači, kada je organizam izložen fizičkom stresu, zahvaljujući nervnom i endokrinom sistemu, aktiviraju se fiziološki procesi koji mobilišu energiju iz rezervi, šalju ih u delove tela kojima je potrebna, zaustavljaju nepotrebne procese, umanjuju bol i zapaljenja, sve ono što pomaže organizmu da preživi stresne uslove i vrati se u ravnotežu. Sistem izgleda idealan. Međutim, odmah je bilo jasno i rodonačelniku teorije stresa, Hans Selye-u da sistem nije savršen. Njegove eksperimentalne životinje izlagane stresu, dobile su čir, oslabio im je odbrambeni sistem. Ovakav način reagovanja na ekstremne uslove sredine, izgrađen tokom evolucije, je stimulatoran i idealan za organizam kada se on bori sa stresorima sa kojima se povremeno i kratko suočava. A šta se dešava onda kada se organizam, naročito čovek, sreće sa velikim brojem različitih stresora, koji dugo traju i ponavljaju se (hronični stresori), koji nisu samo fizičke prirode nego mnogo češće psihološkog-sociološkog porekla, a svi izazivaju pomenute odgovore organizma. Sa ponavljanjem i produženim delovanjem stresora, odgovor organizma može da bude isto tako štetan kao i sam stresor. Tada fiziološki sistemi ne mogu da vrate organizam u ravnotežu i nastaju razni poremećaji koji se manifestuju u vidu bolesti. Šećer, za koji smo videli da je nephodan u stresu, a koji nastaje zahvaljujući delovanju različitih hormona (glukokortikoida, adrenalina, glukagona) ostaje stalno povišen u krvi, što ima negativne efekte. Izlučivanje insulina, hormona koji smanjuje količinu šećera u krvi se u stresu zaustavlja. Povećanje zapremine krvi i sužavanje krvnih sudova, nastali u stresu pod uticajem kateholamina,
  • 16. 16 izaziva visok pritisak, koji oštećuje srčani mišić, slabi zidove krvnih sudova, na njima se nagomilavaju masne naslage, što sve povećava rizik za infarkt. (Potvrđeno je da osećanja nestrpljenja, stalnog nadmetanja, mržnje i neprijateljstva predstavljaju snažan hroničan stres sa visokim rizikom za oboljenja krvnih sudova i srca). U organima za varenje stres izaziva pojavu čira, zato što brojni mehanizmi kao što je snabdevanje ovih organa krvlju, stvaranje zaštitnog, sluzavog omotača na zidu želuca i duodenuma se smanjuju i oni postaju osetljivi na kiselinu koja ih nagriza. Danas se zna da je uzročnik nastanka čira bakterija (Helicobacter pylory), koja enzimima oštećuje ćelije zadužene za stvaranje sluzavog omotača, a u uslovima oslabljene odbrambene moći organizma ubrzano se i razmnožava. Stresori mogu na različite načine da umanje reproduktivnu moć, ili izazovu trenutnu sterilnost, ali ipak retko ostavljaju trajne posledice. Stresno stanje smanjuje procese obnavljanja postojećih tkiva u organizmu. Glukokortikoidi, koji se izlučuju u stresu u smanjuju ugrađivanje kalcijuma kosti i tako one postaju osetljive na prelome. Najzad, hormoni koji se izlučuju kao odgovor organizma na stres mogu na različite načine da utiču na mozak, odnosno na učenje, pamćenje, podložnost depresivnim stanjima, agresivnom ponašanju itd. Od funkcionalnog stanja, odnosno sposobnosti sistema hipotalamus-hipofiza-nad- bubrežne žlezde da odgovori na signale iz okoline, zavisi odgovor čitavog organizma. In- formacije o pojedinim stresorima (na primer, hipoksija - smanjena koncentracija kiseoni- ka; hemijske substance koje se udišu) koji su označeni kao “sistemski” i predstavljaju ne- posrednu opasnost za fiziološke sisteme (respiratorni, kardiovaskularni ili imunološki), šalju se direktno u hipotalamus a odatle u hipofizu i nadbubrežne žlezde. Drugi signali
  • 17. 17 psihološko-sociološke prirode predthodno prolaze obradu u posebnim delovima mozga – limbičkom sistemu, pa se potom prenose na hipotalamus i hipofizu. UNUTRAŠNJA STABILNOST ORGANIZMA JE VAŽAN ČINILAC OPSTANKA ŽIVOTINJA A RAZLIČITI FIZIOLOŠKI PROCESI TO OMOGUĆAVAJU PRIRODNA SELEKCIJA JE DOVELA DO RAZVOJA FIZIOLOŠKIH ADAPTA- CIJA KOJE SU NASTALE I NASTAJU KAO ODGOVOR ORGANIZMA NA STALNE IZAZOVE OKOLINE. Osnovni problemi sa kojima se svaka životinja susreće je šta valja učiniti ili ne u datoj situaciji koju određuje životna sredina, ili KAKO SE PONAŠA ŽIVOTINJA. Šta reguliše i određuje specifično ponašanje životinja. Nervni i humoralni sistem su ključni faktori u regulaciji ovog fiziološkog fenomena. Hormoni i ponašanje Etolozi su naučnici koji izučavaju ponašanje životinja u njihovom prirodnom okruže- nju. Konrad Lorenc i Niko Timbergen su ustanovili da je repertoar ponašanja životinja izgleda konstruisan od elementarnih motornih i senzornih “jedinica”. Motorne jedinice ponašanja su označili kao fiksne, utvrđene načine ponašanja (Sl. 20), a odgovarajuće sen- zorne jedinice ključnim stimulusima ili “znacima”. Utvrđeni fiksni načini ponašanja ima- ju šest karakteristika: 1. predstavljaju kompleksne motorne radnje, a ne jednostavne re- flekse; 2. aktiviraju se delovanjem specifičnih ključnih stimulusa a ne opštim; 3. inicira ih ključni stimulus ali ako je jedanput inicirana ne prestaje sa prestankom dejstva stimulusa; 4. reakcije na stimulus koji inicira utvrđene načine ponašanja zavise od fiziološkog stanja životinje. Na primer, odmah posle kopulacije neke životinje ona ne može istim stimulu- som biti potdstaknuta na novu kopulaciju, osim ako stimulus nije izuzetno jak; 5. na isti
  • 18. 18 stimulus sve jedinke iste vrste, starosti i pola reagovaće na skoro identičan način; 6. ovi načini ponašanja su tipični i kod životinja koje su prvi put izložene nekom stimulusu. UTVRĐENI NAČINI PONAŠANJA SE NASLEĐUJU, GENETSKI PRENOSE Međutim, postoje dokazi da oni mogu biti modifikovani iskustvom životinje. Što je neka životinja na višem stupnju razvoja, nagoni, genetski determinisani, “zapamće- ni” i kontrolisani brojnim fiziološkim i molekulskim mehanizmima mogu da se modifiku- ju novim iskustvima. Na primer, kokoška koja je tri puta za redom polagana na pačja jaja, prvi put je bila iznenađena kada su pačići pošli u vodu, drugi i treći put se sasvim navikla. Čak je, kada je četvrti put izlegla svoja jaja, uporno nastojala da piliće natera u vodu. Susrećući se sa zahtevima koje je životna sredina postavljala pred organizme tokom evolucije oni su razvili mnogobrojna i raznovrsna fiziološka rešenja, sa ciljem da se što bolje prilagode tim uslovima, održe u životu i nastave postojanje vrste kroz ostavljanje potomstva. Ali životna okolina ne prestaje da se menja i jedinke moraju ne samo evolutivno posmatrano nego i trenutno da svoje fiziološke procese prilagode promenama životne sredine. Stimulusi iz okoline “uznemiravaju” fiziološku homeostazu tako što delujući na jedan deo sistema, uslovljavaju prenošenje informacija o tim promena u sve delove sistema, što izaziva adekvatne odgovore, kompromise, prilagođavanja. Ponekad kada su stimulusi jaki (stresori) odnos između dva ili više fizioloških sistema može da bude poremećen, i organizam ovakvo stanje može da podnosi samo određeno vreme. U početku pokušava da posledice nadoknadi aktiviranjem nekih drugih fizioloških sistema, ali ovakva rešenja mogu da traju ograničeno vreme, posle toga nastaju trajni poremećaji i na kraju smrt. Na primer, ako u životnoj okolini dođe do smanjenja kiseonika, vode, hrane, toplote, životinja će moći da toleriše nove
  • 19. 19 nepovoljne uslove samo određeno vreme, a vreme tolerancije se razlikuje za svaki od pomenutih faktora. Životinje duže mogu da izdrže bez hrane i vode nego bez kiseonika ili toplote. Stepen tolerancije na promene faktora u okolini razlikuje se i od vrste do vrste. Na primer čovek može da preživi bez kiseonika svega nekoliko minuta, kornjača više sati, a neki mikroorganizmi znatno duže. Veoma je važno, u izučavanjima odnosa organizama prema životnoj sredini posmatrati interakcije između različitih fizioloških sistema u odgovoru na te promene, a ne samo izolovanu reakciju pojedinog sistema na određeni faktor. Treba uvek nastojati da se posmatra organizam kao celina. Ovakav integrativni pristup neophodan je kako tokom izučavanja funkcionisanja fizioloških sistema tako i u ekološkoj fiziologiji i u evoluciji. Različiti uslovi sredine zahtevaju različitu fiziološku strategiju u različito vreme. Osnovno pitanje je kako se organizam informiše o uslovima koji vladaju u okolini i kako se oni dalje prenose do različitih fizioloških sistema od kojih se zahteva da adekvatno reaguju. Kako se vrši transdukcija signala? Uloga neuroendokrinog sistema od presudnog je značaja za prenošenje, trandukciju ovih signala iz okoline do različitih delova fizioloških sistema u organizmu. Neuroendokrinologija je nauka koja proučava interakcije između nervnog i endokrinog sistema. Ova dva sistema su međusobno povezana na nivou hipotalamusa. Njihova interakcija obezbeđuje efikasno funkcionisanje homeostatskih regulacionih sistema jedinke i održavanje vrste. Pažnju privlače dva aspekta: jedan se odnosi na ulogu nervnog sistema u kontroli endokrinih funkcija, a drugi na delovanje hormona na centralni nervni sistem.
  • 20. 20 U toku embrionalnog razvoja prisustvo Y hromozoma transformiše polno neodređene gonade u testise, a ukoliko ovaj hromozom nije prisutan razviće se ovarijumi. Ostale polne karaktersitike zavise od intenziteta sinteze i količine sekrecije muških, odnosno ženskih hormona. Polni steroidi mogu da deluju na mozak, kako tokom njegovog razvoja, utičući na organizaciju i razvoj mozga, tako i kasnije modulišući funkcionisanje već razvijenog mozga što se manifestuje karakterističnim ponašanjem životinja. Međutim, pored unutrašnjih faktora, hormona i nervnog sistema koji utiču na ponašanje i spoljašnji stimulusi su od velikog značaja. Mužjaci prugaste zebe koje žive u pustinjama Australije poseduju visoku koncentraciju testosterona, a ženke održavaju estrusni ciklus preko cele godine. U tim krajevima kiša padne jednom u dve do tri godine i ona samo tada inicira reprodukciju. U toku 10 minuta dolazi do parenja, za 4 časa ptice naprave gnezda, jaja polože u toku nedelju dana. Iz ovog primera je jasno da, iako su neophodni za proces parenja polni hormoni nisu dovoljni, potreban je spoljašnji stimulus. S druge strane sposobnost spoljašnjih faktora (kiša) da aktivira seksualno ponašanje zavisi od prisustva polnih hormona. Ne zna se tačan mehanizam ove veze, posebno kada se zna da je u eksperimentima sa ovim životinjama voda bila uvek prisutna i one su mogle da je koriste. Socijalni stimulusi su takođe važni – kod monogamih ptica u kojima mužjak pomaže ženki da hrani mladunce, visok nivo testosterona je prisutan u krvi samo kratko, a kod vrsta kod kojih se mužjak pario sa više ženki i koji ne pomaže pri ishrani potomstva, visok nivo testosterona i ispoljavanje agresivnog ponašanja se ispoljava tokom cele sezone parenja. Hormoni takođe imaju važnu ulogu u specifičnom ponašanju, koje mnogi smatraju kritičnim za uspešnu reprodukciju, udvaranju. U toku ovog procesa
  • 21. 21 predstavnik jednog pola proizvodi seriju signala - stimulusa koji podstiču jedinku suprotnog pola na parenje. Kod mnogih vrsta udvaranje je inicirano ponašanjem mužjaka. Interesantno je objašnjenje Trivers-a koji smatra da je razlog zašto se uvek mužjaci bore za naklonost ženke, a ona je u poziciji da bira taj što ženke u procesu stvaranja jajeta troše mnogo više energije (ženke, pored polnih ćelija, stvaraju žuto telo koje rani embrion održava u životu), nego što je potrebno za stvaranje spermatozoida. Karakterističan oblik ponašanja za mnoge vrste je proizvodnja specifičnog zvuka, koje proizvode insekti, žabe, pesme kod ptica, koje nastaju zajedničkom funkcijom pojedinih delova u mozgu i prisustva polnih hormona u cirkulaciji. Testikularni steroidi, svojim delovanjem u ranim fazama razvića (za vreme prva tri meseca trudnoće u ljudi), izazivaju potenciranje maskulinizirajućih efekata u adultnom dobu. Posle tog perioda androgeni postaju značajno manje funkcionalni u odnosu na razvoj muških sekundarnih seksualnih karakteristika. Ako se eksperimentalne životinje u ranom razvoju tretiraju androgenima hormonima one pokazuju izraženije muške polne karakteristike u odraslom dobu, a ako se inhibira efekat androgena u mladosti one u odraslom dobu pokazuju feminizirano ponašanje. Ovaj fenomen nije u potpunosti objašnjen ali određene hipoteze pretpostavljaju da je i nervni sistem osetljiv na maskulinizirajuće efekte steroida samo u kratkom periodu embrionalnog razvoja. Interesantno je da slične efekte maskulinizacije izaziva i tretman estrogenima, ženskim polnim hormonima, primenjen u isto vreme i na isti način. Objašnjenje za to leži u činjenici da su testosteron i estrogen vrlo slične hemijske strukture i da se testosteron vrlo lako transformiše u estrogene aromatizacijom (zamena hidroksilne grupe sa dvogubo vezanim kiseonikom i gubitak vodonikovog atoma i metil grupe) koju katalizuje enzim
  • 22. 22 aromataza. U novije vreme je pokazano da hipotalamus i odraslih i novorođenih pacova sadrži ovaj enzim. Obrnuta reakcija pretvaranja estrogena u testosteron je energetski vrlo skupa te s toga retka i fiziološki bez značaja. Pretvarajući se u estrogene testosteron potencira svoje fiziološke efekte koristeći, pored svojih, i receptore za estrogene u hipotalamusu za prenos signala u ćeliju. Ova hipoteza sugeriše da maskulinizirajuće efekte na mozak izazivaju ustvari aromatizovani estrogeni. Šta onda sprečava da estrogeni, poreklom od majke (koji mogu da prođu kroz placentu u plod) izazovu maskulinizirajuće efekte na mozgu ženskog potomstva. Pretpostavlja se da je to protein α-fetoprotein (AFP). Sa biološkog stanovišta, iz evolucione perspektive agresivno ponašanje životinja predstavlja način kompeticije u odnosu na ograničene uslove sredine (hranu, prostor, jedinku suprotnog pola) i omogućavanje uspešne reprodukcije, ostavljanja potomstva i nastavak vrste. Ovakva definicija logično uključuje i manifestaciju agresivnog ponašanja u smislu odbrane ovih resursa. Kod primata agresivno ponašanje najčešće je instrument za ispoljavanja dominacije unutar grupe. Međutim, vrlo često su odnosi unutar životinjskih grupa tako regulisani da dominantna jedinka ne mora da ispoljava agresivnost u tom pravcu jer potčinjeno ponašanje ostalih jedinki potencira taj odnos. Ove relacije su upravo značajne za endokrinologiju ponašanja jer su dominantno i potčinjeno ponašanje izgleda regulisani funkcijom endokrinog sistema. Jedna od hipoteza o uticaju hormona na ponašanje uopšte, kao što smo ranije videli, pretpostavlja da izlaganje jedinki određenim hormonima u ranoj fazi razvoja utiče na organizacioni razvoj mozga tako da će se određeno ponašanje manifestovati i kod adulta. Ako se ova hipoteza primeni na agresivno ponašanje (a pojedini autori to i čine) to
  • 23. 23 znači da će izlaganje životinja hormonima, koji utiču na agresivno ponašanje u ranom razvoju rezultirati ispoljavanjem agresivnog ponašanja u odraslom dobu. Većina naučnika smatra da hormoni utiču na agresivno ponašanje time što modifikuju osetljivost centara u mozgu, koji učestvuju u transmisiji signala za ispoljavanje agresivnog ponašanja. Hormoni su u stanju da oblikuju agresivno ponašanje na brojne načine: putem sekrecije feromona, povećavanjem pojedinih delova tela, promenama u senzornim i perceptivnim osećajima itd. Ovo potvrđuje da su i testosteron i ranija zapamćena iskustva značajna za nova ispoljavanja agresivnog ponašanja. Izgleda da androgeni hormoni utiču na nervni sistem u organizacionom pogledu, pripremajući ga za agresivno ponašanje u budućnosti. Polni hormoni predstavljaju samo jedan od mnogobrojnih faktora odgovornih za regulaciju pojave agresivnog ponašanja. Ovo se naročito odnosi na čoveka. Statistički podaci govore o mnogo većoj proporcionalnoj zastupljenosti osoba koje su počinile agresivne zločine sa posedovanjem XYY hromozoma nego što se očekivalo. Ove osobe brže sintetišu i imaju značajno viši nivo testosterona u krvi od normalnih osoba iste starosti. Međutim ove osobe su često i retardirane pa zbog toga istitucionalizovane i pokazuju opšte antisocijalno ponašanje. Kod normalnih odraslih osoba nije nađena jasna korelacija između nivoa testosterona u plazmi i agresivnog ponašanja mada primeri korelacije ispoljavanja ovakvog ponašanja srednjoškolaca i visokog nivoa androgena postoje. Ove korelacije ne dokazuju da je testosteron uzrok ovakvog ponašanja, verovatnije je da on povećava motivaciju za agresivno ponašanje u slučajevima kada su osobe predisponirane za ovakvo ponašanje usled delovanja različitih socijalnih faktora.
  • 24. 24 Još jedna grupa hormona - kateholamini, koji se sintetišu u srži nadbubrežnih žlezda i na krajevima simpatičkih nerava, ima značajnu ulogu u agresivnom ponašanju. Oni pripremaju individuu za borbu, javlja se nesposobnost logičkog rasuđivanja, suženje svesti, smanjenje osećaja za bol itd. Pokazano je takođe da postoji bifazičnost delovanja kateholamina u mozgu – blaga aktivacija stimuliše agresivno ponašanje, a snažna smanjuje borbenu reakciju, što omogućava da se potenciraju ili ublaže reakcije i izbegne konflikt, u zavisnosti od snage socijalnog izazova. Enzim monoamino oksidaza (MAO), koji razgradjuje kateholamine i tako ih uklanja iz organizma, indirektno može da utiče na agresivno ponašanje. U retkim slučajevima kada dodje do poremećaja koji izazivaju smanjenje ili potpuni izostanak sinteze ovog enzima, agresivno ponašanja može da se potencira i produži.
  • 25. 25 Podela hormona prema hemijskoj strukturi Hormoni mogu da se grupišu (kategorizuju) na nekoliko načina. Po mestu nastanka: hormoni štitne žlezde; hormoni hipofize – prednjeg i zadnjeg dela; hormoni ovarijuma, hormoni kore nadbubrežnih žlezdi itd. Po funkciji koju obavljaju: hormoni koji regulišu homeostazu kalcijuma i fosfata u organizmu: parathormon (poreklom iz paratiroidne žlezde), kalcitonin (poreklom iz tiroidne žlezde), derivati vitamina D; hormoni koji regulišu rad polnih žlezda i kontrolišu proces reprodukcije: androgeni (poreklom iz testisa), estrogeni (poreklom iz ovarijuma), itd. Najčešća podela hormona u literaturi izvršena je po hemijskoj strukturi. Po hemijskoj građi razlikujemo veliki broj primera među hormonima, od jednostavno izmenjenih aminokiselina (adrenalin) derivata holesterola (estrogeni, kortizol) do proteina (glukagon, insulin, hormon rasta). Među hormonima podeljenih na ovaj način razlikujemo nekoliko kategorija: (a) proteini i polipetidi, (b) steroidi, (c) amini i derivati aminokiselina, (d) eikozanoidi – derivati masnih kiselina (prostaglandini) i (e) feromoni. a) Proteini i polipeptidi U ovu grupu spadaju svi hormoni hipofize, aktivni humoralni faktori hipotalamusa koji kontrolišu funkciju adenohipofize, hormoni pankreasa, neki tkivni hormoni i nekoliko aktivnih faktora koji se sintetišu u nervnom tkivu beskičmenjaka. Danas je molekulska struktura, kao i redosled aminokiselina u ovim hormonima uglavnom poznata. S obzirom na veličinu svojih molekula i činjenicu da se ne rastvaraju u lipidima, ovi hormoni ne mogu da uđu u svoju efektornu ćeliju već se
  • 26. 26 vezuju za odgovarajuće receptore na površini plazma membrane gde iniciraju fiziološki odgovor koji se dalje prenosi u ćeliju preko sistema sekundarnih glasnika. Ćelijska struktura različitih tkiva, koji sintetišu polipeptidne hormone je vrlo slična, što je u vezi sa samom hormonskom sintezom, magacioniranjem i oslobađanjem hormona. Polipeptidni hormoni se sintetišu na granuliranom endoplazmatičnom retikulumu, na istom mestu gde nastaju i drugi proteini čija je namena izbacivanje iz ćelije. Iz ribozoma se nakon sinteze odvajaju i ubacuju u cisternu endoplazmatičkog retikuluma. Nasuprot njima proteini koji se sintetišu u ćeliji i tu ostaju nastaju na slobodnim ribozomima. Polipeptidni molekul koji se ubacuje u cisternu endoplazmatičnog retikuluma ima višak aminokiselina i naziva se PREPROHORMON. Njegov poluživot je vrlo kratak jer ga u lumenu endoplazmatičnog retikuluma brzo razlažu enzimi slični tripsinu. Dalja dorada, izmena i dopuna hormona odvija se neposredno pre njegove sekrecije. Na primer pre sekrecije hormona koji su po svojoj hemijskoj strukturi glukoproteini (TSH, LH, FSH) dodaju im se šećeri. Drugim hormonima se pre izlučivanja odvajaju signalni proteini, međutim ako kod nekih i posle tog procesa ostane višak aminokiselina onda takvi hormoni i nakon sekrecije još nisu aktivni i nazivaju se PROHORMONI. Na primer prohormon za insulin je tzv. proinsulin sa jednim proteinskim lancem, koji ima mogućnost savijanja, približavanja dva kraja, tako da se disulfidna veza unutar lanca može neometano formirati. Na kraju procesa srednja sekvenca proinsulina, tzv. vezujući (C) peptid se ukloni i ostaju dva lanca aktivnog insulina. U nekim slučajevima prohormon može da bude prekrusor za veći broj peptidnih hormon. Primer za to je PRO-OPIOMELANOKORTIN koji se u različitim
  • 27. 27 delovima hipofize i mozga cepa na različite peptide (ACTH, MSH, beta-endorfin). Hormoni se u ćeliji magacioniraju u specifičnim granulama ili vezikulama. Naime posle izbacivanja u lumen endoplazmatičnog retikuluma, hormoni se putem unutarćelijskih mikrotubula transportuju u Goldži kompleks gde se nalaze ove granule. Pomenute promene na hormonskim molekulima (glikozilacija, pretvaranje prohormona u hormon) dešavaju se u toku ovog transporta. U nekim slučajevima zajedno sa hormonom u granulama se čuvaju i ATP, kalcijumovi joni itd. Razlog za čuvanje hormona u granulama ili vezikulama je taj što se oni, po potrebi, iz njih brzo oslobode, dok je za ceo put sinteze potrebno znatno duže vreme. b) Steroidni hormoni Za razliku od polipeptida steroidni hormoni se ne magacioniraju u ćelijama gde se sintetišu već se brzo nakon sinteze vrši njihova sekrecija. Sinteza ovih hormona započinje holesterolom i odvija se u različitim delovima ćelije, citoplazmi, glatkom endoplazmatičnom retikulumu i mitohondrijama. Ćelije koje izlučuju steroide odlikuju se velikim brojem ovih organela kao i lipidnih granula koje sadrže pomenuti prekursor holesterol. Steroidni hormoni nastaju iz acetata i holesterola. Hormoni kore nadbubrežnih žlezda su derivati holesterola, koji kao i žučne kiseline, vitamin D, ovarijalni i testikularni steroidi sadrže ciklopentanoperhidrofenantrensko jezgro. Adrenokortikalni steroidi javljaju se u dva strukturalna tipa, jedan od njih ima bočni lanac od dva ugljenikova atoma na poziciji 17, prstena D i sadrži 21 ugljenikov atom ("C - 21 steroidi"), dok drugi strukturalni tip ima keto ili hidroksilnu grupu na poziciji 17 i sadrži 19 ugljenikovih atoma ("C - 19 steroidi"). Većina "C-19" steroida ima keto grupu na položaju 17, zbog čega se nazivaju
  • 28. 28 C-17 ketosteroidi. Grupa C-21 steroida koji imaju hidroksilnu grupu na poziciji 17 uz dodatak bočnog lanca nazivaju se i 17-hidroksikortikosteroidi. "C-19" steroidi imaju androgenu aktivnost, dok "C-21" steroidi imaju i glukokortikoidnu i mineralokortikoidnu aktivnost. Ipak, među hormonima iz ove dve grupe jedni imaju dominantnu glukokortikoidnu, a drugi mineralokortikoidnu aktivnost. c) Amini i derivati aminokiselina Aminokiselina tirozin ima u organizmu različite puteve promena: 1- dekarboksilacijom tirozin prelazi u tiramin, jedinjenje koje samo pokazuje biološku aktivnost kod nekih beskičmenjaka (dovodi do vazokonstrikcije krvnih sudova što za posledicu ima hipertenziju); 2-oksidacijom uz učešće enzima tirozinaze, tirozin prelazi u dihidroksifenilalanin (DOPA) i dalje pod uticajem enzima DOPA-dekarboksilaze u dopamin. Dopamin prelazi uz delovanje dopamin-beta-hidroksilaze (DBH) u noradrenalin, a iz njega nastaje adrenalin uz delovanje feniletanolamin-N-metil transferaze (PNMT). Ova grupa hormona (dopamin, noradrenalin i adrenalin) nastaje u ćelijama srži nadbubrežnih žlezda, a izlučuje se i u vidu neurotransmitera na krajevima simpatičkih nerava. Osim toga tirozin može preko niza međuproizvoda da gradi mrke pigmente koji predstavljaju sadržaj melaninskog kompleksa. Tirozin je polazni materijal i za sintezu tireoidnih hormona, tiroksina i trijodtironina koji nastaju njegovom jodinacijom. Proces ugrađivanja joda odvija se na molekulima tirozina u sastavu polipeptidnih lanaca proteina tireoglobulina, a ne na slobodnim aminokiselinama. U toku ovoga procesa dolazi do formiranja dijodtirozina ili monojodtirozina koji se dalje međusobno kupluju. Dva molekula dijodtirozina grade hormon tiroksin, a molekul monojodtirozina sa molekulom
  • 29. 29 dijodtirozina hormon trijodtironin. Sintetisani hormoni do signala za sekreciju ostaju vezani za tireoglobulin u folikulu tireocita. d) Eikozanoidi – derivati masnih kiselina (prostaglandini) Ova grupa hemijskih glasnika je otkrivena relativno skoro i pošto je prvo otkrivena u semenoj tečnosti dobila je ime prostaglandini (prostata). Prostaglandini su derivati masnih kiselina i to konkretno arahidonske kiseline. Srodni hemijski glasnici slične hemijske strukture, koji se s toga svrstavaju i istu kategoriju su : prostaciklini, leukotrieni, tromboksani. Sve ove materije imaju važnu ulogu u regulaciji mnogih fizioloških procesa posredovanih hormonima, tako što učestvuju u transdukciji hormonskih signala. e) Feromoni Feromoni predstavljaju aktivne materije - hormone koji nastaju u organizmu a izlučuju se sa površine jedne jedinke u okolnu sredinu, preko koje deluju na drugu jedinku. Postoji veliki broj identifikovanih feromona koji iniciraju širok spektar fizioloških odgovora. Među insektima feromoni služe za identifikaciju jedinki iste kolonije. Osim toga, kod mnogih vrsta imaju važnu ulogu u reprodukciji, budući da u periodu parenja, ženke luče feromone (bombikol kod svilene bube) i time privlače mužjake. Nije redak slučaj da «pravi» hormoni ili njihovi metaboliti koji se izluče u okolinu preuzmu ulogu feromona. Ženka zlatne ribice, u toku ovulacije, ispušta u vodu estrogene i njegove metabolite, a ovi produkti stimulišu mužjake da budu seksualno aktivniji. Hemijska transmisija hormona a) Specifičnost delovanja i interakcije sa ciljnim tkivom Osnovni princip po kome funkcioniše najveći broj hormona je tzv. endokrini, koji podrazumeva izlučivanje aktivnih materija-hormona iz ćelija u kojima se sintetišu
  • 30. 30 direktno u cirkulaciju (krv). Putem krvi hormoni dospevaju do svojih ciljnih tkiva- organa, često veoma udaljenih od mesta sinteze, gde ostvaruju svoj efekat. Neki hormoni ostvaruju svoje dejstvo isključivo na jedan efektorni organ (na pr. tireostimulišući hormon iz hipotalamusa-TSH, deluje samo na tireocite, ćelije tiroidne žlezde), a neki (insulin i tiroidni hormoni) na više tkiva (jetra, mozak, koža). Specifičnost hormonskog delovanja u pojedinim tkivima određena je prisustvom specifičnih receptora u ćelijskoj membrani ili u citoplazmi. Dalji fiziološki odgovor ćelije zavisi od njene genetske programiranosti, koja je aktivirana delovanjem određenog hormona. Zahvaljujući tome isti hormon može da ima različito dejstvo na različita tkiva. Glukokortikoidni hormoni imaju anabolički efekat na proteine jetre a katabolički u drugim tkivima. Opšti mehanizam delovanja hormona je percepcija stimu- lusa koji on nosi od strane specifičnih receptora koji se nalaze na ili unutar ciljne ćelije. Dalji proces uključuje prenošenje informacija na unutarćelijska kaskadna događanja. Pod ovim procesom podrazumevamo i sumiranje različitih stimulusa koji u isto vreme stižu ćeliji, kao i pojačavanje inicijalnog stimulusa. Kao rezultat svih ovih događanja dobijamo finalni fiziološki odgovor ćelije. Unutarćelijsko prenošenje i pojačavanje hormonskih stimulusa je specifično i uglavnom uključuje aktiviranje cAMP-a i kalcijumovih jona, kao sekundarnih glasnika. Tome u većini slučajeva sledi de novo sinteza RNK i proteina. Dalji fiziološki procesi nisu specifični za hormone već uglavnom slede opšte tokove aktivacije ćelije, zabeležene u kontroli drugih bioloških procesa, kao što su na primer kontrakcija mišića izazvana električnom stimulacijom, razvitak oplođenog jajeta itd.
  • 31. 31 b) Sekrecija hormona Hemijska transmisija hormona, odnosno način na koji mogu da dopru do svojih efektornih tkiva je različit i može da se odvija po autokrinom, parakrinom, endokrinom, intrakrinom principu a, kao što smo videli, hormoni mogu da se izlučuju i u spoljašnju sredinu gde ostvaruju odgovarajuće fiziološke efekte, što je okarakterisano kao egzokrini način sekrecije. Osnovni princip po kome funkcioniše najveći broj hormona je endokrini koji podrazumeva izlučivanje hormona u perifernu cirkulaciju putem koje dospevaju do svojih ciljnih organa, najčešće udaljenih od mesta sinteze hormona, gde ostvaruju fiziološke efekte. Na ovaj način funkcionišu hormoni hipofize, tiroidni hormoni, hormoni pankreasa, nadbubrežnih žlezda itd. Osim toga, hormoni mogu da se sintetišu u jednoj ćeliji, da se izluče iz nje u ekstraćelijski prostor i vežu za odgovarajući receptor na istoj ćeliji što predstavlja autokrini princip delovanja. Primer za autokrinu sekreciju je noradrenalin koji kada se izluči na krajevima simpatičkih nerava osim delovanja na susednu ćeliju (parakrino dejstvo) deluje i na istu ćeliju iz koje se izlučuje inhibirajući svoje dalje oslobađanje (preko α2 receptora). Pored noradrenalina na ovaj način deluju i prostaglandini i njima srodne materije, prostaciklini, tromboksani itd. Hormoni koji deluju po parakrinom principu se izlučuju iz ćelija u kojima su sintetisani u međućelijski prostor i vezuju za receptore na susednim ćelijama. Pored gore navedenog primera delovanja noradrenalina koji se nakon izlučivanja sa noradrenergičkih nervnih završetaka vezuje za receptore na ćelijama koju inervišu i u kojoj ostvaruju fiziološke efekte, primer za parakrino dejstvo je i delovanje histamina na proces
  • 32. 32 vazodilatacije krvnih sudova u području koje je zahvaćeno inflamatornim procesima. Histamin se luči iz okolnih ćelija područja zahvaćenim zapaljivim procesima. Sekretin, koji se izlučuje iz ćelija zida dvanaestopalačnog creva ulazi u cirkulaciju, putem koje dospeva do ćelija egzokrinog pankreasa gde stimuliše oslobađanje pankreasnog soka koji učestvuju u procesu varenja, što predstavlja endokrini princip delovanja. Međutim, ima podataka koji pokazuju da ovaj hormon može da ostvaruje fiziološke efekte i na susedne ćelije što spada u parakrino dejstvo. Takođe, neki hormoni, kao što su opioidi (beta- endorfin) ili enkefalini mogu u jednom slučaju deluju parakrino, a u drugom endokrino. Najnovija istraživanja su pokazala da u pojedinim fiziološkim stanjima hormoni mogu da deluju i intrakrino, što znači da svoje fiziološke efekte ispoljavaju u istoj ćeliji u kojoj su i sintetisani, bez oslobađanja u pericelularni prostor. Primer za ovakvu aktivnost je sinteza estrogena i androgena u perifernim ciljnim tkivima viših primata. Kod žena, na primer, najveći deo estrogena (75% pre menopauze i skoro 100% posle menopauze), a kod muškaraca dobar deo androgena (40%), nastaje u perifernim tkivima transformacijom prekursora seksualnih steroida poreklom iz srži nadbubrega (dehidroepiandrosteron, androstendion) pod dejstvom steroidogenih enzima. Egzokrino delovanje, čiji primer takođe nalazimo u funkcionisanju hormona, podrazumeva izlučivanje aktivnih materija sa površine jedne jedinke u okolnu sredinu preko koje deluju na drugu jedinku. Primer za to je izlučivanje feromona koji iniciraju širok spektar fizioloških odgovora. Jedan isti hormon kod nekih životinja može u različitim funkcijama da deluje različito, autokrino, parakrino i endokrino. Na primer, kalcitonin koji nastaje u škrgama pacifičkog lososa moduliše kalcijumski tok (fluks) kroz škrge vezujući se za
  • 33. 33 kalcitoninske receptore na samom organu. Kalcitonin se, pak, kod ovih životinja proizvodi i u ultimobranhijalnom telu i odatle izlučuje u cirkulaciju (krv) i tako dolazi do škrga i deluje na njih po nedokrinom principu. c) Transport hormona Pojedini hormoni se u perifernoj cirkulaciji vezuju za specifične proteine plazme i pomoću njih transportuju do svojih ciljnih ćelija. Na primer tiroidni hormoni, steroidni hormoni ili hormoni neurohipofize se vezuju za proteine čime se produžava njihov poluživot, od nekoliko desetina minuta do jednog sata i više. Značajno je napomenuti da se pre vezivanja za odgovarajuće receptore na efektornim tkivima i započinjanja prenosa signala u ćeliju ovi hormoni odvajaju od proteina nosača i tek slobodni postaju aktivni. Druga grupa hormona kao što su insulin ili kateholamini putuje kroz perifernu cirkulaciju u slobodnoj formi što značajno skraćuje njihov poluživot koji nije veći od nekoliko minuta. Mehanizmi delovanja hormona Hormoni regulišu samo specifične ćelije koje ulaze u sastav određenih tkiva koja predstavljaju za njih ciljna ili efektorna (“target”) tkiva. Postavlja se pitanje koji mehanizam ili karakteristika tih ćelija određuje da li će to tkivo odgovoriti na specifičan hormon ili ne. Određene komponente ćelije zadužene su da omoguće ovakvu specifičnu interakciju hormon-ćelija, i nazivaju se receptori. Receptori obezbeđuju inicijalan način interakcije hormona sa ćelijom i štite ćeliju od delovanja velikog broja različitih hemijskih glasnika u svakom momentu. Kada ne bi postojali receptori sve ćelije bi reagovale na sve hemijske glasnike – hormone i fiziološki odgovor bi bio kontinuiran i doveo bi, na primer, do konstantne kontrakcije mišića ili konstantnog mobilisanja
  • 34. 34 kalcijuma iz kostiju i svih tkiva koji ga sadrže, što bi ostavilo negativne posledice po organizam. Zbog toga ćelije ne poseduju receptore za sve hormone već uglavnom za ograničen broj hormona. U bazalnim fiziološkim uslovima svaki hormon interaguje sa svojim specifičnim receptorom, na primer estrogeni reaguju sa receptorima za estrogene a ne i sa receptorima za druge steroidne hormone kao što su progesteron ili glukokortikoidi. Znači, hormoni izazivaju svoje efekte u ćeliji na taj način što se vezuju za specifične receptorne proteine smeštene ili na površini ćelije ili unutar ćelije. Mnogi liposolubilni (hidrofobni) hormoni kao što su steroidni i tireoidni lako prolaze kroz membranu i vezuju se za receptore u ćeliji. S druge strane hidrofilni hormoni, koji ne mogu da prođu kroz plazma membranu, vezuju se za receptore na površini ćelije. a) Opšte karakteristike hormonskih receptora Kao što je pomenuto, receptori za hormone nalaze se na različitim mestima u ćeliji. Mesta vezivanja za peptidne hormone i kateholamine su uglavnom veliki glukoproteini, koji se nalaze na ili unutar ćelijske membrane, uključujući plazma membranu, membranu Goldži kompleksa, i jedarne membrane. Receptori za steroidne hormone su locirani u citoplazmi i jedru, za tiroidne hormone na plazma membrani, jedru i mitohondrijama. Bez obzira gde se nalaze i koje hormone vezuju svi receptori imaju neke zajedničke osobine. Veza hormon-receptor je nekovalentna, reverzibilna, hidrofobna, uključuje vezivanje vodonika i elektrostatičke sile. Između hormona i receptora formiraju se jonske veze između suprotnih naelektrisanja (Van der Wals-ova interakcija – prolazni dipol u jednom atomu generiše suprotan dipol u atomu sa kojim je u kontaktu
  • 35. 35 stvarajući tako elektrostatičku interakciju). Hidrofobne interakcije se ostvaruju između nenaelektrisanih grupa. Receptori prepoznaju "svoj" hormon prema njegovoj stereohemijskoj strukturi, što znači da su receptori specifični za hormon - za jedan receptor može da se veže samo određeni hormon i to na taj način što se uzajamna veza ostvaruje preko termodinamičkih sila koje se mere obostranim afinitetom. Fiziološki značaj uloge receptora ogleda se i u sledećim osobinama: broj receptora u ćeliji za jedan hormon je ograničen, odnosno u svakom fiziološkom stanju prisutna je određena koncentracija receptora koja može da se zasiti hormonom. Kada se zaposednu sva mesta vezivanja i nema više mogućnosti za vezivanje novih količina hormona, tada govorimo o zasićenju receptora. Pojedine materije međutim mogu da utiču na broj i da ga menjaju. Reverzibilnost - podrazumeva činjenicu da se reakcija vezivanja hormona ne odvija samo u jednom smeru jer svakog trenutka postoji mogućnost da se kompleks hormon-receptor raspadne. Ova mogućnost je manja što je afinitet receptora za hormon veći. Da bi se osigurala specifičnost, afinitet receptora za određeni hormon mora da bude znatno veći nego za druge materije. Signalni efekti inicirani hormonima koji se vežu za receptore u plazma membrani mogu da se podele u 6 koraka : 1. Prepoznavanje signala od strane receptora koje se ogleda kroz formiranje elektronskih i hidrofobnih veza (gore pomenutih). 2. Transdukcija signala podrazumeva konformacione promene u receptoru, koje započinju vezivanjem hormona, a manifestuju se bilo iniciranjem katalitičke aktivnosti samog receptora, bilo ostvarivanjem
  • 36. 36 veze sa drugim membranskim ili citoplazmatičnim komponentama čiji krajnji korak je nastanak sekundarnih glasnika. 3. Transmisija sekundarnog glasnika na odgovarajući efektor (enzimi, jonski kanali, transkripcioni faktori). 4. Modulacija efektora predstavlja korak u transdukciji signala koji se u često završava aktivacijom protein kinaza (koje « dodaju » fosfatne grupe na proteine) i fosfataza (koje « skidaju » fosfatne grupe sa proteina) te na taj način utiču na aktivnost drugih enzima i proteina. 5. Odgovor ćelija na stimulus predstavlja skup procesa koji nastaju kao odgovor na jedan stimulus ili kombinaciju više stimulusa. 6. Završetak odgovora – određenim povratnim mehanizmima, na pojedinom ili svim nivoima signalnog puta zaustavlja se proces iniciran hormonom. Dakle, definitivno je potvrđeno da bi signalni molekuli, među koje spadaju i hormoni, mogli da ostvare svoje dejstvo, prethodno moraju da se vežu za receptore. Postoji više kategorija receptornih proteina sa kojima hormoni mogu da interaguju : jonski kanali (hormon se veže za receptor koji je sastavni deo kanala i na taj način utiče na njegovo otvaranje ili zatvaranje čime se povećava ili samnjuje ulazak ili izlazak jona. (primer : membranski receptori za tireoidne hormone) ; receptori koji reaguju sa G proteinima (primer : kateholamini); katalitički receptori, kada su aktivirani ligandom oni ili sami postaju enzim ili su deo nekog enzimskog kompleksa(primer : insulinski receptori, recptori za faktore rasta) ;
  • 37. 37 Postoji više različitih grupa membranskih receptora. U jednu od njih spadaju receptori za insulin (IGF-I insulin growth factor) i tzv. EGF (receptori za epidermalni faktor rasta). Ovi receptori sadrže veliki spoljašnji deo koji viri iz membrane, kratak membranski deo i unutrašnji, promenljive veličine, koji ulazi u citoplazmu i ima tirozin kinaznu aktivnost. IGF-I je tetramer sagrađen iz alfa i beta subjedinice međusobno povezane disulfidnim vezama. Alfa subjedinica pripada spoljašnjem delu receptora, a beta membranskom i unutrašnjem. Drugu grupu membranskih receptora čine oni koji imaju osobinu da interaguju sa G proteinima. U njih spadaju alfa i beta-adrenergički receptori, koji sadrže 7 transmembranskih hidrofobnih regiona, nekoliko koji štrče u ekstracelularnom prostoru i citoplazmatične delove promenjljive veličine i jedan slobodan kraj takođe promenjljive veličine koji se naziva rep. Ovi unutarćelijski regioni interaguj sa G- proteinom. Pored adrenergičkih i receptori za glukagon, vazopresin, TRH, ACTH itd takođe reaguju sa G-proteinom. b) Membranski sistemi prenosa signala i unutarćelijski sekundarni glasnici Prenos signala sa receptora smeštenih na plazma membrani omogućen je aktivacijom brojnih efektornih proteina membrane, kao što su adenilat ciklaza, fosfolipidni sistem itd. Receptori i efektorni proteini su funkcionalno povezani preko G- proteina koji imaju sposobnost da vezuju i hidrolizuju GTP. G-proteini se sastoje od alfa- subjedinice i beta i gama subjedinice. Ovi proteini mogu da imaju sasvim suprotan efekat na adenilat-ciklazu budući da mogu da je aktiviraju ili inhibiraju, i prema tome označeni su kao G-stimulatorni i G-inhibitorni proteini. Ovi proteini utiču i na regulaciju kalijumovih i kalcijumovih kanala. Mehanizam delovanja G-proteina je sledeći: nakon
  • 38. 38 vezivanja hormona za receptor na mestu alfa subjedinice G-protein zamenjuje vezani GDP sa GTP-om. Pri tome nastaje kompleks receptor-G-protein, koji se brzo razlaže na alfa subjedinicu i beta-gama dimer. Svaka od ove dve komponente G-proteina aktivira različite efektore a takođe uzrokuje smanjenje afiniteta receptora za hormon. Alfa subje- dinica ostaje vezana za efektor sve dok sopstvenom GTP-aznom aktivnošću G-protein ne razloži GTP na GDP. U tom obliku alfa subjedinica je inaktivirana i ponovo se spaja sa beta-gama dimerom. Aktivaciju adenilat ciklaze, osim G-proteina, mogu da menjaju i neki drugi faktori kao što su kalcijumovi joni, prostaglandini. Joni kalcijuma u velikom broju slučajeva funkcionišu kao sekundarni glasnici u prenošenju hormonskih informacija u ćeliju. Ovi joni mogu da funkcionišu i u kombinaciji sa specifičnim kalcijum-vezujućim proteinima, od kojih je najznačajniji kalmodulin. To je mali, visoko kiseli protein koji može da egzistira i kao subjedinica nekog enzima (fosforilaza kinaza na primer). Aktiviranje ćelije preko kalcijum-kalmodulin kompleksa prati pojačan promet membranskog fosfatidilinozitola i njegovih fosforilisanih derivata. Kalcijum je funkcionalno povezan i sa drugim cikličnim nukleotidom kao što je cGMP. U normalnim fiziološkim uslovima koncentracija c-AMP-a u ćeliji je niska, jer ga enzim c-AMP-fosfodiesteraza odmah nakon delovanja nekog hormona neutrališe. Povećanje c-AMP-a, u najvećem broju slučajeva aktivira specifične enzime kao što je na primer protein-kinaza. Ovaj enzim je vezan sa specifičnim c-AMP-receptornim proteinom, i u tom obliku je neaktivan. Međutim kada se za receptorni protein veže c- AMP kinaza postaje aktivna na taj način što se kompleks c-AMP-receptorni protein (u čijem sastavu se još nalaze Mg joni i ATP) odvoji od protein kinaze. Ovakvo vezivanje
  • 39. 39 c-AMP-a štiti ga od degradacije. Aktivna protein kinaza započinje nove procese u ćeliji, procese fosforilacije specifičnih proteina, koji izazivaju promene u ćeliji i integrišu njen odgovor na hormonski signal. Prvu ideju o hipotezi sekundarnih glasnika dao je Sutherland sredinom 1950-tih. On je otkrio cAMP kao unutarćelijsku regulatornu supstancu. U svojim eksperimentima pokazao je da se pretvaranje ATP-a u cAMP, koje se odvija uz katalitičko dejstvo adenilat ciklaze intenzivira u prisustvu hormona. Pored toga pokazao je da nestaje aktivnost adenilat ciklaze ako se razore membrane ćelija. To ga je podstaklo da zaključi da je za aktivnost enzima adenilat ciklaze potrebno prisustvo kompleksa hormon- receptor. Iako je poznat veliki broj hormona, koji u različitim ćelijama izazivaju raznovrsne fiziološke odgovore identifikovane su samo tri kategorije sekundarnih glasnika: 1- Ciklični nukleotid monofosfati (cNMP) u koje spadaju cAMP (ciklični 3, 5 adenosin-monofosfat) i cGMP (ciklični 3,5 guanozin monofosfat). 2- Inozitol fosfolipidi u koje spadaju inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG) 3- Ca2+ Ciklični AMP, kao što je napomenuto, se vezuje za inhibitornu subjedinicu protein kinaze A i oslobađa katalitičku jedinicu koja, koristeći fosfate bogate energijom sa ATP, fosforiliše specifične proteine. Fosforilacija ovih proteina može ili da poveća ili smanji njihovu aktivnost izazivajući tako različite ćelijske odgovore. Neki efektorni proteini su enzimi koji katalizuju dalje hemijske reakcije, drugi su membranski kanali, strukturni ili regulatorni proteini.
  • 40. 40 Osnovni problem cAMP signalnog puta je objašnjenje kako se umnožavaju signali koji započinju vezivanjem nekoliko hormonskih molekula u višestruki odgovor brojnih molekula u ćeliji. Nastanak jednog hormon-receptor kompleksa može da aktivira veći broj G-proteina a oni dalje veći broj adenilat-cikličnih molekula. Vreme vezivanja hormona za receptor je kratkotrajno, oko 1 sekund ili čak kraće i nije dovoljno za umnožavanje signala, ali vreme aktivacije G proteina može da potraje sve dok je GTP vezan za njega (oko 10 do 15 sekundi) i predstavlja dovoljno dug period umnožavanja primarnog signala. Pošto cAMP, siromašan energijom, nastaje iz ATP, bogatim energijom, reakcija znači podrazumeva veliki pad energije, te je stoga favorizovan ovaj put ka nastanku cAMP-a. Zbog toga vezivanje jednog hormona za recptor u trajanju od, samo 1 sekund, može da generiše stotine molekula cAMP-a. Svaki cAMP dalje aktivira katalitičku jedinicu protein-kinaze A koja takođe može da aktivira mnoge efektorne proteine, a svaki od njih takođe mnoge ćelijske procese. Sada se postavlja pitanje kako zaustaviti, odnosno kako kontrolisati ovu kaskadu, kako smanjiti ili ukinuti primarni hormonski signal. Postoji više načina, pre svega postojanje stimulatornih i inhibitornih receptora, kao i odgovarajućih molekula G- proteina, Gs i Gi, koji stimulišu, odnosno inhibiraju aktivnost adenilat-ciklaze. Krajnji efekat odgovora ćelije biće rezultat delovanja ova dva puta. Na primer, razgradnja lipida, lipoliza u masnom tkivu stimulisana je vezivanjem adrenalina za β-adrenoreceptor dok je proces inhibicije ovog procesa regulisan vezivanjem istog hormona za α-adrenoreceptor, a takođe i adenozina za adenozinske receptore. Drugi vid kontrole regulisan je nastajanjem enzima fosfodiesteraze koja pretvara cAMP u AMP a aktivira se pod dejstvom kalcijumovih jona. Aktivnost ovog enzima se
  • 41. 41 inhibira delovanjem kofeina, teofilina, što znači produžava dejstvo cAMP-a na procese u ćeliji. Najzad ćelijski odgovor na hormonski signal može biti regulisan defosforilacijom efektornih proteina, što se dešava pod uticajem fosfoprotein fosfataza čijom aktivnošću, dakle može da se reguliše stepen i trajanje ćelijskog odgovora na hormonski signal. Veoma veliki broj hormona ostvaruje svoje efekte preko cAMP-a pa se postavlja pitanje kako jedan sekundarni glasnik može da proizvede mnoštvo različitih odgovora na jedan inicijalni signal. Najpre se mislilo da je to moguće zahvaljujući prisustvu više različitih protein kinaza ali danas je potvrđeno da postoji samo jedan oblik cAMP-zavisne protein kinaze, protein kinaza A, čija je struktura zadivljujuće zadržana tokom evolucije. Znači različite odgovore omogućava prisustvo ili odsustvo različitih efektornih proteina unutar ćelije. U mnogim životinjskim ćelijama cGMP takođe može da ima ulogu sekundarnog glasnika, međutim njegova koncentracija predstavlja deseti deo ili čak manje od koncentracije cAMP-a. Signalni put cGMP je manje razjašnjen od cAMP puta, ali se zna da postoje značajne razlike u njihovom funkcionisanju. Pretvaranje GTP-a u cGMP katalizuje guanilat-ciklaza koja se javlja u dve forme, jedna vezana za membranu a druga slobodna u citoplazmi. Znamo da je adenilat-ciklaza uvek vezana za membranu. Ova dva enzima se razlikuju i u njihovom odnosu prema kalcijumovim jonima. Naime, adenilat ciklaza je maksimalno aktivna u prisustvu niskih koncentracija kalcijuma i inhibira se povećanjem koncentracije ovih jona. Naprotiv, guanilat-ciklaza je neaktivna pri niskim koncentracijuma kalcijumovih jona, a povećava joj se aktivnost sa povećanjem Ca2+ .
  • 42. 42 Znači, sinteza cGMP-a više zavisi od prisustva kalcijumovih jona što sugeriše da u nekim ćelijskim procesima Ca joni imaju ulogu sekundarnog, a cGMP tercijernog glasnika. Hormonska stimulacija istog tipa receptora u različitim tkivima može da izazove promenu i cAMP i cGMP nivoa istovremeno. Na primer, stimulacija β-adrenoreceptora u mozgu, limfocitima, srčanim i glatkim mišićima izaziva povećanje koncentracije cAMP- a, a smanjenje koncentracije cGMP-a. Ranih 1950-tih Hokin i Hokin su pokazali da neki hormonski signali stimulišu inkorporaciju radioaktivnih fosfata u fosfatidil-inozitol fosfolipide koji se nalaze u plazma membrani, što sugeriše njihovu ulogu u prenosu hormonskih signala. Od tada su ove materije izazvale intersovanje u naučnom svetu, zatim su neko vreme bili zapostavljeni, pa je došlo do kontraverznih rezultata i mišljenja, da bi ranih 1980-tih bili u potpunosti prihvaćeni kao važan sekundarni glasnik u transdukciji mnogih hormonskih i drugih vanćelijskih signala. Kao i u cAMP putevima prenosa signala i u ovaj put su uključeni membranski G-proteini ali za razliku od cAMP-signalnog puta ovde su značajni samo G-stimulatorni proteini i zbog nekih razlika u strukturi označeni su kao Gq. Aktivacija Gq izaziva aktivaciju specifične fosfatidilinozitol fosfolipaze Cβ koja stimuliše hidrolizu fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfata u dva glavna sekundarna glasnika, inozitol- trifosfata (IP3) i diacilglicerola (DAG). Prvi se odvaja od membrane i odlazi u citoplazmu, a drugi ostaje vezan uz citoplazmatski deo membrane. Oba glasnika se brzo metabolišu. IP3 deluje na unutarćelijske depoe kalcijumovih jona, vezivanjem za IP3 zavisne kalcijumove kanale, i stimuliše njihovo oslobađanje. Jedan deo IP3 može da se fosforiliše u IP4 i kao takav stimuliše kalcijumove kanale, odnosno ulazak kalcijumovih jona iz ekstracelularnog prostora. Ovako oslobođeni kalcijumovi joni deluju dalje na
  • 43. 43 ćelijske procese kao prenosioci informacija i s toga se mogu smatrati kao glasnici trećeg reda. Oni mogu da se vežu za kalmodulin, troponin kao i druge efektorne molekule. Veza kalcijum-troponin stimuliše kontrakciju mišića, a Ca-kalmodulin deluje sam kao efektorni protein, ili aktivira druge efektorne proteine kao što je Ca2+ -kalmodulin kinaza. Diacilglicerol ima dve moguće signalne uloge. Prva je u nastanku arahidonske kiseline prekursora u sintezi prostaglandina i drugih biološki aktivnih eikozanoida (eikos = 20 grčki). Druga, izgleda važnija uloga je u aktivaciji membranski vezanog enzima protein- kinaze C. Aktivacija protein-kinaze C zavisi od Ca2+ i fosfatidil serina, još jednog fosfolipidnog konstituenta membrane. Vezivanje diacilglicerola i fosfatidil serina za protein-kinazu C povećava njen afinitet za vezivanje Ca2+ , tako da može biti aktivirana i pri niskim koncentracijama kalcijuma u citosolu. Primeri nekih fizioloških efekata izazvanih hormonskom aktivacijom ovog signalnog puta su: 1. Razgradnja glikogena u jetri izazvana adrenalinom posredstvom α1 receptora. 2. DNK sinteza u fibroblastima stimulisana hormonom rasta 3. Sekrecija prolaktina iz adenohipofize stimulisana sa TRH Mnogo komplikovaniji primer je delovanje serotonina, amina koji se ne rastvara u lipidima pa se vezuje na površini ćelije. On s jedne strane funkcioniše kao neurotransmiter a s druge kao hormon, i reguliše sekreciju u gastrointestinalnom traktu i kontrakciju glatkih mišića u krvnim sudovima. Ovaj hormon se vezuje za više receptora koji su povezani sa različitim sistemima sekundarnih glasnika i jonskih kanala, s tim što neki od njih konvergiraju a neki divergiraju. Zahvaljujući ovako komplikovanim sistemima prenosa signala ovaj lipoinsolubilni hormon vezuje se za receptore na površini ćelije, a deluje tako što aktivira gensku transkripciju, različito od mnogih drugih lipid insolubilnih hormona.
  • 44. 44 Iako se sistem sekundarnih glasnika često istražuje i opisuje kao izolovan put prenosa signala u in vitro uslovima, u in vivo uslovima on tako ne funkcioniše. To je zbog toga što postoji široka i komplikovana interakcija između mnogih elemenata različitih puteva prenosa signala, pa mi ne možemo razumeti fiziološku ulogu jednog signala- hormona posmatrajući samo jedan od ovih puteva prenosa. Pojedini hormonski signali se prenose u ćeliju aktivnošću samog receptora. Takvi receptori imaju ligand-vezujući domen na površini ćelije i katalitički domen na unutarćelijskom delu membrane. Vezivanjem liganda dolazi do konformacionih promena u receptoru koje dovode do aktivacije katalitičkog dela. Najbolje istraženi od svih su receptori sa tirozin-kinaznom aktivnošću za koje se, kao što smo videli, vezuje insulin i različiti faktori rasta. Kada je aktiviran ovakav receptor prenosi fosfatnu grupu sa ATP-a na hidroksilnu grupu na tirozinskim reziduama selektivnih proteina u citosolu. Ovi receptori se takođe autofosforilišu povećavajući na taj način kinaznu aktivnost receptora. Koncentracija kalcijumovih jona u ćeliji može da bude povećana na dva načina: 1. Oslobađanjem kalcijuma iz unutarćelijskih depoa kao što su endoplazmatični retikulum ili sarkoplazmatični retikulum u poprečno prugastim mišićima. 2. Ulaskom iz ekstraćelijskog prostora kroz membranske kalcijumove kanale. Koncentracija ukupnog kalcijumskog sadržaja u ćeliji je oko 1mM (10-3 M), ali koncentracija kalcijuma kao slobodnih jona je veoma niska i iznosi 10-7 M. Ostatak se odmah po ulasku vezuje za citoplazmatske proteine. Prednost ovako male koncentracije slobodnih kalcijumovih jona je u tome što ulazak jako male količine kalcijumovih jona u ćeliju znatno poveća unutrašnju koncentraciju što aktivira različite hemijske procese. Pošto je spoljašnja koncentracija kalcijuma negde oko 10-3 M a unutrašnja 10-7 M, to na
  • 45. 45 osnovu elektrohemijskog gradijenta favorizuje njegov ulazak u ćeliju. Ćelija se pak brani od intenzivnog povećanja kalcijumovih jona na različite načine, jedan smo već pomenuli, to je vezivanje jona za citosolne proteine koji funkcionišu kao pufer (slično kao u održavanju pH), kad ima višak kalcijumovih jona vezuje ih, a kad se njihova koncentracija smanji, otpuštaju ih. Drugi način je ulazak jona u endoplazmatični retikulum, zatim izbacivanje van ćelije aktivnim transportom kroz membranu, istim putem kuda su i ušli, kroz kalcijumove kanale. Ako je iz nekog razloga citoplazmatska koncentracija kalcijumovih jona ekstremno visoka i mitohondrije mogu da ih preuzmu u zamenu za H+ . Kalcijumovi joni se vezuju za specifična vezujuća mesta u određenim enzimima i različitim regulatornim proteinima. Ova mesta imaju veliki afinitet vezivanja za kalcijumove jone, a sastoje se od aminokiselinskih ostataka koji su negativno naelektrisani i bogati kiseonikovim atomima. Vezivanje kalcijuma za ove molekule obično vodi njihovim konformacionim promenama. Kalcijum-kalmodulin, pored troponina-C je najbolje proučen kalcijum-vezujući protein. Prisutan je u znatnoj količini u eukariotskim ćelijama. Sagrađen je od 148 aminokiselina a ima 4 vezujuća mesta za Ca2+ . Kada kalcijumovi joni zauzmu sva četiri mesta formiraju kalcijum-kalmodulinski kompleks koji može da aktivira brojne enzime i efektorne proteine i utiče tako na brojne procese u ćeliji. Ranije smo pomenuli da kalcijumovi joni mogu da igraju ulogu tercijernog glasnika u fosfatidil-inozitol signalnom sistemu, ali da funkcionišu i kao jedini sekundarni glasnik. Na primer aktivacija α-adrenoreceptora u jetri i pljuvačnim žlezdama od strane adrenalina
  • 46. 46 stimuliše ulazak kalcijumovih jona kroz otvaranje kalcijumovih kanala, dok membranska depolarizacija otvara kalcijumove kanale u mišićima. U unutarćelijske receptore spadaju citoplazmatski, receptori smešteni na membrani jedra, u samom jedru, na membrani mitohondrija. Svi citoplazmatski proteinski receptori koji vezuju liposolubilne hormone imaju neke zajedničke karakteristike: poseduju steroid vezujući domen, DNK- domen. U odsustvu hormona ovi receptori su vezani za inhibitorni protein koji blokira DNK domen i čini ga neaktivnim. Kada se hormon veže za receptor ovaj inhibitorni protein disosuje, odvaja se, kompleks hormon-receptor prelazi u jedro gde DNK vezujući domen reaguje sa regulatornim sekvencama unutar DNK i tako reguliše transkripciju specifičnih gena i dalje proizvodnju specifičnih proteina. Hormoni koji funkcionišu na ovaj način mogu da stimulišu ili inhibiraju sintezu specifičnih proteina. Fiziološki efekti izazvani na ovaj način mogu da traju satima ili danima.
  • 47. 47 NEUROENDOKRINOLOGIJA HIPOTALAMO-HIPOFIZNI SISTEM Neuroendokrinlogija proučava interakcije između nervnog i endokrinog sistema. Ova dva sistema su međusobno povezana na nivou hipotalamusa. Njihova interakcija obezbeđuje efikasno funkcionisanje homeostatskih regulacionih sistema jedinke i održavanje vrste. Pažnju privlače dva aspekta: jedan se odnosi na ulogu nervnog sistema u kontroli endokrinih funkcija, a drugi na delovanje hormona na centralni nervni sistem. Poznavanje neuroendokrinog regulacionog mehanizma, pored fundamentalnog ima praktični značaj u kliničkoj praksi, odnosno u tretiranju endokrinih poremećaja. Kao što je već bilo izloženo nervni sistem kontroliše endokrine funkcije preko neurosekreta poreklom iz hipotalamusa. Oni krvotokom dospevaju do adenohipofize gde učestvuju u sintezi i sekreciji tropičnih faktora adenohipofize. Ova transformacija neuralnih informacija u hemijsku kontrolu naziva se "neuroendokrina transdukcija". Srž nadbubrežnih žlezda, neurohipofiza i eminencija medijana hipotalamusa su tri primera- mesta neuroendokrine transdukcije gde dolazi do pretvaranja nervne informacije u endokrinu informaciju. Na primer, hormoni srži nadbubrega se oslobađaju u perifernu cirkulaciju kao odgovor na nervnu stimulaciju koja se odvija posredstvom acetilholina koji se izlučuje na krajevima nerava. Hormon neurohipofize, vazopresin se sintetiše u neuronima paraventrikularnih i supraoptičkih jedara hipotalamusa u odgovoru na nervni stimulus koji informiše sistem o osmotskom stanju u organizmu. Transportuje se duž nervnih vlakana i oslobađa iz ćelija neurohipofize u perifernu cirkulaciju gde funkcioniše kao hemijski glasnik. U eminenciji medijani je prisutan gust splet nervnih završetaka gde
  • 48. 48 se kao odgovor na nervni signal oslobađaju hemijski glasnici, oslobađajući hormoni koji se ulivaju u lokalni portalni krvotok. Živi sistemi poseduju svoju unutrašnju sredinu (internal environment) koja treba da opstane u spoljašnjoj sredini (external environment). Opstanak uključuje različite fiziološke procese, održavanje ravnoteže odnosa telesnih tečnosti i rastvorenih mineralnih materija u njima, održavanje telesne temperature (endotermni organizmi), regulisanje biohemijskih procesa u ćeliji itd. Unutrašnja kontrola se postiže interakcijom različitih sistema: nervnog, biohemijskog i fizičkog. U svakom od njih osnovne komponente su: signali, transdjuseri, senzori i efektori. Signali mogu da budu električni impulsi ili hemijske materije kao što su neurotransmiteri i hormoni. Transdjuseri su još nedovoljno poznati sistemi koji pretvaraju jedan oblik energije u drugi, na primer pretvaranje električnog impulsa u hemijski neurotransmiter. Senzori su skoro uvek receptorske komponente proteina koji prepoznaju signal. Transdjuseri pretvaraju reakciju vezivanja u naredni elektronski ili hemijski odgovor. Efektori su brojne ćelije koje proizvode finalni odgovor u obliku stimulisanja ili suprimiranja sekrecije hormona ili neurotransmitera. U komplikovane procese regulacije funkcionisanja brojnih hormonskih sistema uključuje se hipotalamus preko koga se prenose informacije o nizu spoljašnjih i unutrašnjih signala. Njihovo prenošenje počinje od specifičnih delova centralnog nervnog sistema, limbičkog sistema, hipokampusa i amigdala. Specifični nervi polaze od ovih struktura do određenih delova hipotalamusa gde depolarizacijom nervnih završetaka podstiču sintezu i sekreciju specifičnih materija, tzv. oslobađajućih - (releasing) hormona. Svaki oslobađajući hormon deluje na određene ćelije u hipofizi do kojih se prenosi ili putem krvi ili transportuje duž aksona. Poluživot oslobađajućih hormona je
  • 49. 49 vrlo kratak, u granicama od nekoliko minuta, a izlučuju se u koncentracijama od nekoliko nanograma. Odgovarajući hormoni u hipofizi, na koje deluju izlučuju se u znatno većim mikrogramskim koncentracijama i imaju duži poluživot. Ako uzmemo u obzir da hormoni hipofize utiču na druge endokrine žlezde, a njihovi produkti na jedan ili više efektornih organa postaje jasno kako jedan jedini signal može preko pomenutih neuroendokrinih mehanizama da aktivira praktično ceo organizam. H i p o t a l a m u s a) Anatomska i funkcionalna povezanost hipotalamusa i hipofize Hipotalamus je jedan od filogenetski najstarijih delova centralnog nervnog sistema. Kod nižih kičmenjaka je najrazvijeniji i najznačajniji deo mozga. Leži na bazi mozga i deo je međumozga. Sadrži veliki broj grupa neurona označenih kao jedra hipotalamusa, a koja sintetišu specifične materije neophodne u regulaciji sekrecije hormona hipofize. Hipotalamus je vidljivim strukturama podeljen na: prednji ili supraoptički hipotalamus, srednji ili tuberalni hipotalamus, zadnji ili mamilarni hipotalamus. Hipotalamus je smešten oko treće moždane komore ispunjene cerebrospinalnom tečnošću. Na donjem kraju hipotalamusa nalazi se moždana struktura eminencija medijana. U procesu embrionalnog razvoja mozga posle pojavljivanja diencefalona dolazi do njegove deobe na tri dela: dorzalni-epitalamus; srednji-talamus i ventralni- hipotalamus. U hipotalamusu se ukrštaju i optički nervi i to u predelu optičke hijazme. U hipotalamusu se formira veliki broj specifičnih jedara koja predstavljaju grupacije
  • 50. 50 nervnih ćelija, od kojih polaze peptidergička nervna vlakna neurohipofiznog i hipofizotropnog ili tuberoinfundibularnog sistema. Ako posmatramo hipotalamus sa prednje strane uočavamo srednji deo i lateralne delove. U srednjem delu su smeštena jedra koja su ushodnim i nishodnim nervnim putevima povezani sa ostalim delovima mozga. Najveći broj jedara koji kontrolišu funkciju adenohipofize kao i visceralne funkcije organizma, smešten je u medioba- zalnom delu hipotalamusa, koji se naziva i hipofizotropnom zonom. Jedra hipotalamusa, prema položaju, grupišemo na : - supraoptička - paraventrikularno, supraoptičko i suprahijazmatično jedro. Aksoni paraventrikularnog i supraoptičkog jedra projektuju se u zadnji režanj hipofize – neurohipofizu. Ova jedra sadrže velike vaskularizovane ćelije sa dugim debelim, mijelizovanim aksonima i čine magnocelularni sekretorni sistem. Paraventrikularna jedra sadrže i druge, manje ćelije koje su u tesnoj vezi sa brojnim hipotalamičnim neuronima nazvanim parvocelularni sekretorni sistem. Njihove aksone karakteriše odsustvo mijelina, kraća su, tanja i gusto međusobno isprepletana. Neurohormoni ovog sistema regulišu sekreciju hormona prednjeg režnja hipofize – adenohipofize. Suprahijazmatična jedra, koja leže iznad optičke hijazme su važna u regulisanju cirkadijalnog ritma hormonske sekrecije i ponašanja. - tuberalna ili srednja grupa jedara hipotalamusa obuhvata ventromedijalna, dorzomedijalna jedra i nukleus arcuatus. Kao i paraventrikularno jedro i tuberalna jedra su povezana sa drugim
  • 51. 51 delovima mozga, uključujući i kičmenu moždinu, moždano stablo i sivu masu srednjeg mozga. Nukleus arcuatus je autonomni generator važnih reproduktivnih ritmova i od njega se prostiru brojni aksoni do drugih delova hipotalamusa i prednjeg mozga. - mamilarna ili zadnja grupa jedara nije u potpunosti definisana i njihovi aksoni u kaudalnom delu ulaze u sivu masu srednjeg mozga. U ovoj oblasti ima znatan broj magnocelularnih neurona koja sadrže neurotransmitere kao što su gama-amino buterna kiselina (GABA), histamin i dr. Na sredini bazalne strane hipotalamusa nalazi se ispupčenje, koje je označeno kao eminencija medijana, koja predstavlja zbirno mesto u kome se sakupljaju peptidergička vlakna neurohipofiznog i hipofizotropnog sistema. Vlakna neurohipofiznog sistema samo prolaze kroz eminenciju medijanu i dalje kroz tzv hipofiznu dršku, koja povezuje hipotalamus sa hipofizom, i odlaze do neurohipofize. Vlakna hipofizotropnog sistema se u eminenciji medijani prekidaju i sadržaj sekretornih vezikula ovih neurona se izlučuje u njen bogato razgranat krvotok. Bogata vaskularizacija i odsustvo hematoencefalne barijere u eminenciji medijani od velikog su značaja za nesmetanu neurohumoralnu transmisiju. Ovi se krvni sudovi, spuštajući se iz hipotalamusa međusobno "udružuju" formirajući duge sudove koji prolaze kroz hipofiznu dršku i ulivaju se u sinusoidne prostore prednjeg režnja hipofize gradeći gustu mrežu hipotalamo-hipofiznog portalnog krvotoka. Dakle, odgovarajući oslobađajući hormoni koji deluju na adenohipofizu izlučuju se u pomenuti lokalni krvotok i na taj način (endokrini princip sekrecije) dospevaju do svojih ciljnih ćelija.
  • 52. 52 Drugi produkti hipotalamusa do neurohipofize dospevaju transportujući se duž nervnih vlakana i tek na krajevima aksona se izlučuju (parakrini princip sekrecije). b) Hormoni hipotalamusa Neurosekretorne ćelije hipotalamusa imaju dvojaku ulogu. Ove ćelije su sa jedne strane tipični neuroni u pogledu sposobnosti da budu nadraženi i sprovode akcione potencijale. S druge strane u odgovoru na nervnu stimulaciju one su sposobne da, zahvaljujući genetskom aparatu za sintezu, deponovanje i sekreciju, na svojim završecima izluče specifične supstance, oslobađajuće (releasing) hormone, i to u perivaskularni prostor. Tačan broj ovakvih materija - hormona/faktora (ako je tačno utvrđen hemijski sastav ovih materija nazivaju se hormoni, a ukoliko je poznata samo fiziološka uloga a ne zna se hemijski sastav nazivaju se faktori) se još ne zna, ali je do danas osam hormona u potpunosti proučeno i hemijski određeno. Neuroni koji sintetišu oslobađajuće hormone i neurotransmitere su slične građe bez obzira da li u njima nastaju mali molekuli (neurotransmiteri) ili veliki polipeptidi (oslobađajući hormoni hipotalamusa). Međutim oslobađajući hormoni se uglavnom sintetišu u telima neurona, dok neki aminski neurotransmiteri nastaju u nervnim završecima. Oslobađanje na nervnim završecima nastaje kao reakcija ne neki signal koji može da bude električni i koji se takođe prostire duž nervnog vlakna. Ovaj signal uzrokuje depolarizaciju nervnih završetaka kao i preuzimanje kalcijumovih jona, što je neophodno za proces egzocitoze. Hipofizotropni hormoni - većina hipotalamičkih hormona koji deluju na adenohipofizu su stimulatorni mada su identifikovana i 2 inhibitorna (regulacija sekrecije hormona rasta i prolaktina).
  • 53. 53 1. Gonadotropni oslobađajući hormon - GnRH (gonadoliberin) Brojni rezultati potvrđuju da je oslobađanje gonadotropina iz adenohipofize regulisano sa GnRH čija je značajna količina zabeležena na krajevima nervnih vlakana koja su u kontaktu sa krvnim sudovima lokalnog hipotalamo-hipofiznog portalnog krvotoka. Ima ga i u sistemskoj cirkulaciji, ali u znatno manjoj količini. Koncentracija ovog hormona se povećava u lokalnoj cirkulaciji posle kastracije ili električne stimulacije odgovarajućih zona hipotalamusa. Eksperimenti na rezus majmunima pokazali su da se GnRH oslobađa iz hipotalamusa u pulsacijama i da konstatno egzogeno dodavanje ovog hormona ne izaziva odgovor hipofize u smislu sekrecije gonadotropina. Moguće je da ovakav način sekrecije izaziva desenzitaciju ili nishodnu (down) regulaciju procesa odgovornih za oslobađanje GnRH. Pored toga interesantno je kako jedan isti hormon, GnRH stimuliše sekreciju dva hormona hipofize FSH i LH, odnosno šta je to što uslovljava da se kao odgovor na GnRH jedanput sintetiše više FSH, a drugi put više LH. Izgleda da je frekvencija pulsativne sekrecije gonadoliberina ta koja reguliše ove procese, manje frekventna pulsacija sekrecije ovog hormona izaziva sekreciju FSH, a više frekventna pulsacija sekreciju LH. GnRH pripada familiji peptida koji su strukturno veoma slični kod svih vertebrata. GnRH vertebrata je dekapeptid sa oko 50% identičnih sekvenci. Molekularno biološka istraživanja su pokazala da je i humani GnRH vrlo sličan sa drugim sisarima. Kod vodozemaca koncentracija GnRH u hipotalamusu varira u zavisnosti od reproduktivnog ciklusa. Sintetički GnRH izaziva gonadotropne efekte kod sisara, ptica i vodozemaca.
  • 54. 54 Pod uticajem interneuronskog prenošenja signala posredstvom aminskih neurotransmitera indukuje se sinteza GnRH koji se magacionira u nervnim završecima, odakle se nervnom transdukcijom oslobađa i transportuje lokalnim portalnim krvotokom do ćelija adenohipofize koje sintetišu FSH I LH. Mehanizam delovanja GnRH na ove ćelije uslovljen je, kao i kod drugih hormona, njegovom hemijskom strukturom. Pretpostavlja se da se 2 molekula GnRH vezuju za 2 receptorna proteina na membrani luteotropnih ćelija. Posle vezivanja i stvaranja kompleksa hormon-receptor, oni se kreću jedan prema drugom i u momentu kada se približe na rastojanje od oko 150nm počinje aktivacija sekundarnih glasnika koju prati otvaranje kalcijumovih kanala i povećanje koncentracije kalcijumovih jona unutar ćelije čiji izvor mogu biti i unutarćelijske rezerve. Signal se prenosi posretstvom G-proteina i aktiviranjem fosfolipaze-C, koja omogućava oslobađanje sekundarnih glasnika diacil-glicerol (DAG) i inozitol-trifosfat (IP3) iz fosfatidil-inizitol-bifosfata. IP3 utiče dalje na oslobađanje kalcijumovih jona iz unutarćelijskih depoa, a DAG aktivira protein kinazu-C. I oslobođeni kalcijum stimuliše protein kinazu-C čijom aktivacijom dolazi do fosforilacije specifičnog proteina plazme koji omogućava kretanje granula koje sadrže FSH i LH do membrane gde se procesom egzocitoze oslobađa njihov sadržaj. Ove procese prati i premeštanje citoplazmatičnog kalmodulina u unutrašnjost membrane i formiranje kalcijum-kalmodulin kompleksa, kao i nastanak arahidonske kiseline iz fosfolipida uz učešće fosfolipaze-A. Smatra se da formiranje kompleksa kalcijum-kalmodulin i nastanak arahidonske kiseline takođe doprinose oslobađanju FSH i LH procesom egzocitoze.
  • 55. 55 2. Tireotropni oslobađajući hormon (TRH) Tireotropni oslobađajući hormon je prvi hipotalamusni hormon hemijski identifikovan, sintetisan i primenjen u dijagnostičke svrhe kod ljudi. Po hemijskoj strukturi on je tripeptid sačinjen od aminokiselina glutamina (Gln), histidina (His) i prolina (Pro). Na C terminalnom kraju prolina nalazi se amid, te je TRH zapravo piroglutamin-histidin-prolin-amid. Ovaj hipotalamusni hormon stimuliše sekreciju TSH (tireostimulirajućeg hormona hipofize) i prolaktina. Imunocitohemijskim metodama je ustanovljeno da se TRH nalazi u hipotalamusu i eminenciji medijani svih sisara, uključujući i čoveka. Najveća koncentracija ovog hormona u hipotalamusu čoveka nađena je u gornje dve trećine hipofizne drške, nešto je manja u kaudalnim nukleusima i najmanja u prednjem delu hipotalamusa. Kod pacova je utvrđeno da je periparaventrikularna zona hipotalamusa bogata telima neurona koja su najaktivnija u sintezi TRH, te je označena kao tireotropna zona. Lezija ove zone u hipotalamusu izaziva hipotireozu koju prati smanjenje količine TRH u hipotalamusu za 70% od normalne. Znatne količine TRH pronađene su i u zadnjem režnju hipofize do koga takođe dopire mreža nervnih vlakana koja u sebi sadrži TRH. Određene količine ovog hormona nađene su u talamusu i cerebralnom korteksu. U mozgu majmuna, posebno u oblasti limbičkog sistema i moždanoj kori, nađeni su receptori za TRH sa visokim afinitetom za ovaj hormon. TRH je nađen i u pinealnoj žlezdi gde pokazuje sezonsku ritmičnost u promeni koncentracije sa najvećim vrednostima u jesen. TRH je prisutan i ekstraneuralno, u gastrointestinalnom traktu, pankreasu sa najvećim koncentracijama u Langerhansovim ostrvcima
  • 56. 56 Pokazano je da TRH pored stimulacije sekrecije TSH utiče i na oslobađanje prolaktina kod ljudi, ovaca, pacova. Takođe ovaj hormon stimuliše sekreciju hormona rasta kod nekih životinja i ljudi koji su bolesni od akromegalije i bubrežne insuficijencije, a ima podataka da utiče i na sekreciju ACTH. Kada se TRH dodaje egzogeno izaziva određene efekte u funkciji centralnog nervnog sistema koje se manifestuju u vidu blage euforije, a na periferiji izaziva hipertenziju i povećanju potrebu za mokrenjem. TRH je detektovan kod mnogih vrsta vertebrata, ali njegova fiziološka aktivnost u oslobađanju TSH nije u poptunosti razjašnjena. Izgleda da je sposobnost tireotropnih ćelija adenohipofize da odgovore na TRH nastala sa pojavom endotermije. U organizmu vodozemaca značajna količina TRH cirkuliše kroz organizam (Rana pipens), a prisutna je u koži u dvostruko većoj koncentraciji od one u hipotalamusu. Prema tome uloga TRH izgleda da nije ograničena samo na centralni nervni sistem. TRH je prisutan kod amfioksusa i u ezofagealnoj gangliji puža, a pošto oni nemaju hipofizu pretpostavlja se da je funkcija TRH u stimulaciji sekrecije TSH nastala evolutivno kasnije i da je ovo primer kako organizam razvija potrebu za novu fiziološku ulogu hemijske materije koja je već postojala. Mehanizam delovanja TRH se ostvaruje vezivanjem za membranski TRH- receptor pri čemu se formira kompleks koji, najverovatnije posredstvom G proteina i PLC utiče na konverziju fosfatidilinozitol, 4,5-difosfata (PIP2) u inozitol-trifosfat (IP3) i diacilglicerol. IP3 dalje utiče na oslobađanje kalcijumovih jona iz endoplazmatičnog retikuluma u citoplazmu koji podstiče sekreciju TSH egzocitozom. TRH posredstvom fosfolipaze-A dovodi do stvaranja eikozanoida koji omogućavaju stimulaciju sekrecije prolaktina.
  • 57. 57 3. Somatotropni oslobađajući (releasing) inhibitorni hormon, Somatostatin (SRIH) Hormon rasta (somatotropni hormon - STH) se luči povremeno kod svih životinjskih vrsta uključujući i čoveka. Pulsativan način izlučivanja ovog hormona iz hipofize rezultat je delovanja dva hormona hipotalamusa, stimulatornog koji podstiče njegovu sekreciju (growth hormon releasing hormon - GHRH) i inhibitornog somatostatina (SRIH) koji zaustavlja njegovo oslobađanje. Ćelije koje luče ovaj polipeptid, SRIH nalaze se u periventrikularnom regionu odmah iznad optičke hijazme. Potvrđeno je da ovaj hipotalamički hormon pored inhibicije sekrecije hormona rasta inhibira i sekreciju TSH. Sinteza somatostatina započinje od prosomatostatina koji ima 28 aminokiselina, dok aktivna forma ima 14 aminokiselina, pri čemu se između aminokiselina cisteina koje se nalaze na 3. i 14. mestu formiraju dva disulfidna mosta, što ovom hormonu daje cikličnu strukturu. Oksidovani prsten hormona i redukovani linearni deo imaju punu biološku aktivnost u in vitro i in vivo uslovima. Pored osnovne uloge u regulisanju sekrecije hormona rasta SRIH ima i širu fiziološku ulogu (SS14 u CNS-u). Naime, pokazano je da on snižava količinu glukoze u krvi i da je ovo njegovo dejstvo povezano sa regulacijom sekrecije glukagona i insulina iz pankreasa. Utvrđeno je da se somatostatin u pankreasu sintetiše u D ćelijama Langerhansovih ostrvaca. Somatostatin (SS28) se izlučuje i u gastrointestinalnom traktu iz D ćelija smeštenih u antrumu i fundusu želuca, a nalaze se u bliskom kontaktu sa parijetalnim ćelijama koje luče želudačnu kiselinu i G ćelijama koje luče gastrin. Intravenska primena somatostatina dovodi do inhibicije lučenja gastrina i želudačne kiseline jer ovaj hormon deluje direktno na G ćelije. Pri primeni somatostatina kod