Muchos aspectos requieren considerarse al establecer de un procedimiento de limpieza. Este es sin duda un problema multidisciplinario que involucra varias áreas de la empresa: desde “Regulaciones” hasta Ingeniería, desde laboratorio de Control de Calidad hasta el departamento de Producción. Las contribuciones de todas estas áreas juntas pueden conducir a un proceso de limpieza robusto y reproducible.

1. 58 EdiciónSudamérica2017-Nº148Pharmaceutical Technology
La limpieza es una práctica esencial
para cualquier actividad farmacéutica:
es imposible fabricar medicamentos
en condiciones sucias, incluso si la
suciedad no es evidente. Definir las
diferencias entre un tratamiento de
esterilización y de limpieza es impor-
tante para conocer en profundidad los
principales problemas y peculiaridades
al definir una estrategia de limpieza.
Esterilizar significa destruir o inacti-
var microorganismos: conocemos el ob-
jetivo y lo podemos definir en términos
de un número (UCF/unidad) y resistencia
(D, z). La definición de producto/artículo
estéril (PNSU - Probabilidad de Unidad
No Estéril o SAL - Nivel de Asegura-
miento de Esterilidad) es probabilística
pero está universalmente aceptada. La
cinética de los procesos ordinarios de
esterilización está bien comprendida
y como resultado también lo está la
determinación de la dosis letal a admi-
nistrar. Por otro lado, para un proceso de
limpieza, el “enemigo” no está definido y
en cualquier caso puede variar caso por
caso: residuos de productos previamen-
Maria Luisa Bernuzzi
Maria Luisa Bernuzzi
R&D, Fedegari Autoclavi SpA, SS 235 km 8,
Albuzzano, PV 27010, Italia
MBR@fedegari.com
www.fedegari.com
Muchos aspectos requieren considerarse al establecer de un procedimiento de lim-
pieza. Este es sin duda un problema multidisciplinario que involucra varias áreas
de la empresa: desde “Regulaciones” hasta Ingeniería, desde laboratorio de Control
de Calidad hasta el departamento de Producción. Las contribuciones de todas estas
áreas juntas pueden conducir a un proceso de limpieza robusto y reproducible.
Factores clave
en la elección y desarrollo
de una estrategia
de limpieza
te procesados, diluyentes, disolventes,
diversos productos químicos, lubrican-
tes, suciedad genérica, m.o., etc. No hay
una definición absoluta de limpieza. La
cinética del procedimiento de limpieza
es desconocida. Por lo tanto, también
la definición de “dosis de limpieza” a
proporcionar es indeterminada. En estas
condiciones, incluso los organismos
reguladores se debaten.
Esencialmente, permiten a los fa-
bricantes una considerable flexibilidad
en el establecimiento de sus propias
especificaciones de limpieza. La FDA,
por ejemplo, no define métodos que
describan cómo se debe validar un pro-
ceso de limpieza. Los inspectores de la
FDA tienen que evaluar el fundamento
utilizado para establecer los límites de
limpieza, asegurándose de que su base
es científicamente justificable y se
funda en el conocimiento adecuado de
los materiales involucrados.
El Informe Técnico Nº 29 de la PDA
sugiere un espectro de limpieza, que
incluye criterios de desarrollo del pro-
grama de limpieza, características del
equipo, características de la formula-
ción/producto y características de la
producción/proceso (ver Tabla 1).
PUBLINOTA
Espectro de limpieza - Informe técnico Nº 29 de la PDA
Limpieza automatizada Limpieza manual
Limpieza en el lugar Limpieza fuera del lugar
Equipo exclusivamente dedicado Equipo no exclusivamente dedicado
Superficies de contacto indirecto con el producto Superficies en contacto con el producto
Sitio de bajo riesgo Sitio de alto riesgo
Equipamiento menor Equipamiento importante
Fármacos de bajo riesgo Fármacos de alto riesgo
Altamente caracterizado Deficientemente caracterizado
Formulaciones líquidas Formulaciones sólidas
Producto fácil de limpiar Producto difícil de limpiar
Materiales con una superficie lisa, no porosa Materiales porosos
Instalación de producto único Instalación de productos múltiples
Producción sin campañas Producción en campañas
TABLA1

2. Pharmaceutical Technology 59EdiciónSudamérica2017-Nº148
Todos los factores mencionados
anteriormente influyen directamente
en la capacidad de limpieza del proceso
considerado; su importancia y criticidad
sin embargo, pueden tener un impacto
diferente dependiendo del estudio de
caso. Este espectro de limpieza puede
ser útil para evaluar los factores más
difíciles que afectan el proceso y puede
permitir al fabricante establecer una
escala de prioridades, que describa el
fundamento de la limpieza.
Por lo tanto, hay muchos aspectos
a considerar al abordar la cuestión de
la limpieza. En primer lugar, uno tiene
que considerar dónde llevar a cabo la
actividad de limpieza: en el lugar (CIP)
o fuera de lugar (COP).
Principales aspectos
que distinguen/condicionan
un proceso de limpieza
Lugar de limpieza: CIP en compa-
ración con COP: El CIP se realiza en el
equipo en su ubicación y configuración
habituales. El proceso puede ser manual
o automatizado y se utiliza para gran-
des componentes y equipos: reactores
de fermentación, secadores de lecho
fluidizado, etc.
La COP se realiza en piezas de máqui-
na generalmente más pequeñas, que se
llevan a un área o sala dedicada. Por lo
general, estas son partes de dispositivos
pequeños, que pueden ser fácilmente
desmontadas y son difíciles de limpiar.
El transporte implica una atención
especial para identificar el artículo y
sus componentes (de hecho, a menudo
implica operaciones de desmontaje) y
las precauciones para evitar la contami-
nación cruzada durante el transporte, el
secado final y el almacenamiento des-
pués de la limpieza. La COP de objetos
fácilmente transportables se realiza a
menudo con máquinas totalmente au-
tomáticas. Cuando la cuestión es tratar
diversos objetos que no son claramente
similares, se requiere una clasificación
cuidadosa en familias para obtener re-
sultados uniformes. Si se siguen todas
las precauciones, el procedimiento pue-
de ser altamente efectivo y repetible.
Limpieza automática en compara-
ción con limpieza manual: La limpieza
manual se considera bastante común,
pero a menudo se informan desafíos
con respecto a la ineficiencia, la incon-
sistencia y las dificultades para trazar
y documentar el proceso. El riesgo de
contaminación cruzada aumenta si la
limpieza se realiza con equipo manual
o semiautomático debido al margen de
error del operador que es responsable
de la actividad.
Los sistemas automáticos normal-
mente no implican intervención huma-
na, excepto para seleccionar un ciclo y
prender y/o apagar el equipo al final de
la actividad.
Para la validación de la limpieza,
al igual que con la validación de otros
procesos, al final del proceso se deben
proporcionar datos científicos que
muestren que el sistema funciona
como se espera con un resultado que
cumpla de manera consistente con los
requisitos predeterminados. El uso de la
automatización proporciona confiabili-
dad de datos, uniformidad del proceso y
robustez para el control y monitoreo de
ciclos y parámetros. En consecuencia, la
estandarización y la reproducibilidad de
los procedimientos podrían facilitar la
validación del proceso.
Otro punto a considerar, centrándose
especialmente en la validación es la efi-
cacia general del proceso. ¿Tiene que ser
fregado a mano para lograr una limpieza
efectiva? Para las cargas más difíciles,
se sugiere el uso de bastidores de lavado
innovadores dedicados con boquillas
de pulverización. Estos dispositivos,
diseñados para lavadoras automáticas,
están diseñados para cubrir todas las
superficies de carga y personalizados
para las peculiaridades de limpieza, lo
que simplifica así la validación incluso
para los peores casos.
Además, un sistema de limpieza au-
tomática puede ofrecer varias ventajas
con respecto a la reducción del tiempo
total del proceso, la optimización de
los flujos de materiales, la trazabilidad
identificación de un peligro • posibili-
dad de detectar un peligro • exposición
al peligro identificado.
Los lugares donde un residuo puede
crear un alto nivel de contaminación se
consideran sitios de alto riesgo. Normal-
mente, una aguja utilizada en sistemas
de llenado. Los sitios críticos donde la
acumulación de contaminantes es ma-
yor o la limpieza es más difícil (debido
a la limitada accesibilidad de la región
o debido al tipo de material) requieren
atención especial, recibiendo “niveles
aceptables” especialmente dedicados de
límites de residuos (ver Figura 1).
En el ejemplo anterior, las partes se
usaron en la producción de cápsulas
contaminadas con una gelatina fuerte-
mente coloreada muy difícil de eliminar
especialmente en las partes internas y
las uniones. El problema se resolvió con
el uso combinado de vapor y aire com-
primido durante el proceso de limpieza.
Fedegari ha desarrollado un enfoque
de limpieza específico y personalizado
basado en el efecto burbujeante dentro
de la fuente (centrado en la acción
mecánica). Se utilizaron dos barras con
boquillas fijas en el fondo de la cámara
para la inyección de agua desionizada,
vapor y aire comprimido.
Producción estéril en comparación
con producción no estéril: Como se
discutió anteriormente, la actividad de
limpieza puede realizarse como un paso
preliminar. Si se utiliza un sistema/pieza
de equipo/herramienta para fabricar
medicamentos estériles, la esterilización
debe programarse después de la limpie-
za. En este caso, alcanzar una reducción
de la carga biológica ya durante las eta-
pas de limpieza es “preparatorio” para la
subsiguiente reducción a una Nivel de
aseguramiento de la esterilidad de 10-6
.
Al mismo tiempo, al eliminar la su-
ciedad, el microorganismo se ve privado
Parte de un sistema de encapsulación: criticidad considerable debida
al ensamblaje de las piezas en un solo cuerpo, que no se puede
desmontar para el tratamiento.
FIGURA1
y la documenta-
ción, el aumento
del rendimiento y
la reducción del
consumo total de
energía y los costes
operativos.
Sitios críticos
en comparación
con sitios no crí-
ticos: El riesgo es
una función de: •

3. 60 EdiciónSudamérica2017-Nº148Pharmaceutical Technology
tanto de un medio de crecimiento como
de una “protección” frente al agente
biocida. Los residuos de material orgáni-
co a menudo pueden provocar el fracaso
de un tratamiento de inactivación de la
carga microbiana.
Dirigiéndose a una necesidad cada
vez mayor de flexibilidad y rentabi-
lidad en la fabricación farmacéutica,
Fedegari, por ejemplo, ha desarrollado
un lavador-esterilizador. Es capaz de
operar en diferentes modos para opti-
mizar procesos donde tanto la limpieza
como la esterilización son necesarias.
Esta máquina proporciona caracte-
rísticas y desempeños típicos de un
esterilizador de vapor en una lavadora
de chorro, utilizando vapor para mejorar
el desempeño del lavado /desengrasado
y vacío para el secado. Así, representa
una máquina más amigable con el medio
ambiente con menor consumo de ener-
gía que las alternativas tradicionales.
Consideraciones sobre el equipo:
sistemas de producción exclusiva-
mente dedicados y no exclusivamente
dedicados: Los sistemas de producción
exclusivamente dedicados reducen
drásticamente tanto la contaminación
cruzada como los problemas de limpie-
za, pero implican grandes inversiones.
Se utilizan para el tratamiento de un
solo producto o, en raras ocasiones,
para una gama de productos. Los sis-
temas exclusivamente dedicados son
necesarios para: • Productos que son
difíciles de eliminar: similares a alqui-
trán, caucho, etc. • Elementos que son
difíciles de limpiar: filtros, estructuras
con lúmenes pequeños • Productos de
alto riesgo/alta actividad.
Los procedimientos de limpieza
deben minimizar los límites residuales
de los fármacos de alto riesgo/alta
actividad que podrían contaminar los
lotes de producción.
Cuando se utiliza el mismo equipo
para formulaciones de productos di-
ferentes, evitar el riesgo de arrastre
se convierte en una prioridad. En tales
casos, deben adoptarse sistemas para
prevenir las contaminaciones cruzadas
y mantenerse rigurosamente. Además,
para el sistema de producción no ex-
clusivamente dedicado, el diseño de
los bastidores de lavado (por ejemplo,
unidad de limpieza de piezas) debe
modificarse de acuerdo con la carga.
Prevención del malfunciona-
miento mediante una estrategia de
limpieza adecuada: El CFR (Código
de Reglamentación Federal) 21 parte
211.67, “Buenas prácticas de fabricación
actuales de productos farmacéuticos
acabados”, sobre el tema de Limpieza
y mantenimiento de equipos, establece
que el equipo y los utensilios deberán
ser limpiados, mantenidos y, según
sea apropiado para la naturaleza del
medicamento, desinfectados y/o este-
rilizados a intervalos apropiados para
prevenir malfuncionamientos o con-
taminación que alteren la seguridad,
identidad, resistencia, calidad o pureza
del fármaco más allá de los requisitos
oficiales u otros requisitos establecidos.
En primer lugar, el proceso de lim-
pieza podría asegurar la seguridad y la
calidad de los medicamentos fabricados.
Sin embargo, una estrategia de limpieza
debe tener en cuenta el desarrollo del
proceso más adecuado para evitar
daños y contaminación a las partes
tratadas y al equipo de limpieza.
En consecuencia, la temperatura, la
presión, los flujos y la agresividad del
agente químico aplicados durante el
proceso deben adaptarse y validarse
según el tipo de carga y producción.
Por ejemplo, Fedegari ha desarrollado
recientemente una serie de lavadoras
industriales que utilizan la experiencia
con vapor para reducir la necesidad de
detergentes y agentes químicos, pero
manteniendo la eficacia de la limpieza.
El departamento de I+D estudia una
estrategia de limpieza adecuada para
cada caso a fin de asegurar un equi-
librio correcto entre los parámetros
del proceso (por ejemplo, la presión,
la temperatura) y la limpieza deseada.
Aspectos de la proliferación mi-
crobiana: Los artículos sometidos a
limpieza deben almacenarse en seco,
a fin de evitar el riesgo de crecimien-
to microbiano. La alta humedad, las
grietas, las hendiduras y las superficies
altamente corrugadas que podrían no
estar perfectamente secas al final de
la fase de secado son las principales
amenazas que representan medios de
cultivo ideales para la proliferación de
microorganismos.
Durante el desarrollo de una es-
trategia de limpieza, la empresa far-
macéutica debe establecer el tiempo

4. Pharmaceutical Technology 61EdiciónSudamérica2017-Nº148
entre la limpieza y la reutilización de
los artículos (TIEMPO DE RETENCIÓN
DE LIMPIEZA) y entre el final del uso del
equipo y el inicio de la limpieza (TIEM-
PO DE RETENCIÓN EN SUCIO). Este
procedimiento se aplica para optimizar
el resultado de la limpieza y reducir el
riesgo de proliferación microbiológica.
Establecimiento
del procedimiento
de limpieza
La limpieza debe eliminar diferentes
tipos de suciedad, que incluya residuos
de productos previamente procesados
(principios activos, excipientes, disol-
ventes, etc.), detergentes, desinfectan-
tes usados como adyuvantes de proceso
y contaminación microbiológica en
general.
Además de “suciedad sólida” y
“suciedad líquida”, también hay casos
intermedios, tales como emulsiones,
dispersiones, suspensiones, geles, cre-
mas, ungüentos, etc.
En resumen, un procedimiento de
limpieza debe tener en cuenta: • el(los)
tipo(s) de suciedad a eliminar • el equipo
/artículos a limpiar (cantidad de objetos
a tratar, uniformidad, tipo, forma, tama-
ño, geometría, convoluciones, material
de construcción, soldaduras, fragilidad)
• gestión de los residuos del proceso •
el resultado esperado.
El tipo de suciedad influye en la
elección del agente de limpieza. Sin
embargo, el agente no sólo debe ser
efectivo en la eliminación de residuos,
sino también compatible con los mate-
riales, fácilmente eliminable, no tóxico,
no volátil, no inflamable y posiblemente
de baja formación de espuma. La eli-
minación de la suciedad puede estar
condicionada por la naturaleza del prin-
cipio activo, por los excipientes y/o por
productos de degradación. La elección
del agente de limpieza debe basarse en
una justificación científica.
Hay varios tipos de agente de limpie-
za (que se pueden combinar o utilizar
individualmente): • agua de diversa
pureza (cuanto menor es la conduc-
tividad del agua, menor es el riego de
ver halos que aparecen sobre el objeto
tratado debido a depósitos de sal), frío
o caliente • disolventes orgánicos •
detergentes ácidos o básicos • agentes
complejantes orgánicos / inorgánicos
• dispersantes, tensioactivos, agentes
humectantes • desinfectantes de diver-
sos tipos • vapor de agua presurizado o
agua sobrecalentada.
La “química” del producto como
guía para la elección del proceso/
detergente: Hoy en día, las “políticas
ecológicas” de las empresas están
llevando a la búsqueda de sistemas de
limpieza que tienen un uso reducido de
agentes químicos y, en consecuencia,
un menor impacto ambiental. Mientras
que los productos solubles en agua
pueden requerir el uso solo de agua
como “detergente”, otros productos
lipofílicos representan un gran desafío
si se desea reducir o eliminar el uso de
agentes químicos. Por ejemplo, los cor-
ticosteroides, que forman una película
de “agarre” sobre la superficie de acero
sobre la que están depositados, pueden
ser una dificultad (véase la Figura 2).
Los agentes químicos son la solución
clásica en este caso específico; Vapor,
que ablanda esta película, seguido por
tratamiento con agua a aproximada-
mente 100°C, es una alternativa válida.
El uso de agua sobrecalentada, en el
caso específico, también elimina la
suciedad depositada.
Sin embargo, debe destacarse que
el buen resultado de un proceso de
limpieza a menudo depende de la per-
sonalización del equipo de limpieza. Por
ejemplo, si los chorros de agua no están
adecuadamente dirigidos para golpear
las superficies sucias, el resultado po-
dría no ser óptimo.
A veces el uso o no de altas tempera-
turas en las diversas etapas del proceso
puede dificultar el logro del objetivo en
vez de contribuir a alcanzarlo. Conocer
la estructura química del producto a
eliminar nos ayudará a evitar errores.
Algunos ejemplos (ver Tabla 2). Por lo
tanto, en el caso de los azúcares y las
proteínas se da preferencia a los pro-
cesos de limpieza que no utilizan altas
temperaturas.
Equipo importante / Menor /
Piezas: Esta definición puede no ser
clara ya que no está relacionada con
una dificultad de limpieza. Los equipos
o herramientas “menores” pueden
constituir un alto riesgo si se considera
la necesidad de asegurar una limpieza
efectiva para cada artículo.
Cupón sucio con Diprostene - Ajuste fino de un proceso de limpieza
de piezas de máquina en el departamento de I+D de Fedegari
FIGURA2
Rueda de acero de la cual debe eliminarse carbapenem
FIGURA3
Espectro de limpieza - Informe técnico Nº 29 de la PDA
TABLA2
Suciedad Solubilidad Eliminación Cambios debidos al calor
Azúcares Soluble en agua Simple Caramelización, más difícil de limpiar
Proteínas Insoluble en agua Dificultoso Desnaturalización, más difícil de limpiar
Soluble en álcali
Escasamente soluble
en ácidos

5. 62 EdiciónSudamérica2017-Nº148Pharmaceutical Technology
Normalmente, la limpieza de un equipo “principal” es
individual y está sujeta a un SOP (Procedimiento Operativo
Estándar) específico, mientras que las herramientas menores
pueden agruparse, especialmente si la operación de limpieza
se realiza con máquinas automáticas.
Superficies: El tipo de superficie y el acabado pueden
afectar la capacidad de limpiar el material. Dependiendo del
nivel de rugosidad (Ra), la superficie representará un “escon-
dite” mejor o peor para los contaminantes, que incluyen los
biológicos. Por ejemplo, una superficie de acero electro-pulida
tiene un grado claramente más bajo de rugosidad que el acero
en “bruto”, lo que da lugar a un proceso de limpieza más fácil.
Los arañazos y grietas del material son difíciles de limpiar.
Materiales particularmente porosos, tales como filtros, que
son muy delicados, requieren precauciones particulares.
Diseño y rendimiento del equipo: La complejidad de las
máquinas/piezas de la máquina, de las herramientas desti-
nadas a la limpieza, de la forma convolucionada de algunas
estructuras, de la presencia de profundidades, puede dificultar
la consecución del objetivo de limpieza previsto.
Típicamente, la validación de limpieza se refiere a las su-
perficies en contacto con el producto, pero es difícil excluir las
migraciones de contaminante hacia regiones que teóricamen-
te no implican contacto, especialmente si están segregadas
y donde pueden ocurrir acumulaciones (por ejemplo, juntas
y sus asientos).
Esto conduce a la necesidad de un aparato de limpieza
que está dedicado al artículo y puede asegurar que el medio
de limpieza alcance cada superficie a tratar. Su personali-
zación es a menudo la piedra angular de un buen resultado
de limpieza. Por lo tanto, no sólo el proceso, sino también el
equipo dedicado, se desarrollan en torno del artículo a limpiar.
Las presiones de funcionamiento, los fluidos de proceso, el
tipo y la inclinación adecuada de las boquillas de las que sale
el medio de limpieza, receptáculos adecuados para las piezas
a limpiar (en el caso, por ejemplo, de una unidad de limpieza
de piezas) son algunos de los elementos calve de la definición
de una máquina limpiadora y del proceso consiguiente.
Un caso interesante para ilustrar el uso de un accesorio
personalizado diseñado para mejorar los resultados de lim-
pieza puede verse a continuación (Figura 3). Esta rueda de
acero, con canales internos complejos y agujeros a lavar, es
un ejemplo de carga dificultosa en la que el resultado del
proceso está inevitablemente ligado a un estudio preciso del
aparato de limpieza.
Dada la complejidad estructural de la carga, se desarrolló
una “araña de distribución” (Figura 4) con pequeños orificios
a lo largo de los brazos de acero para permitir la inyección
del medio limpiador en los canales. El dispositivo también se
utiliza para alimentar el aire a través de la parte de la máquina
en la etapa siguiente de secado. Esta solución exclusivamente
dedicada resultó ser esencial para limpiar eficazmente las
partes internas de la rueda.
Desechos del proceso: Hoy, el aspecto ambiental de cada
proceso es un punto fundamental en su disposición. De esta
manera, una práctica de limpieza también debe considerar
los residuos del proceso. Si el producto a eliminar es dañino,
los residuos producidos por cada paso de limpieza tienen
En gris, sistema de inyección del medio de limpieza dentro de
los canales de la rueda de acero. El sistema también es útil para
transportar aire comprimido durante fases de secado de carga.
FIGURA4
que transportarse en un tanque dedicado para realizar su
inactivación en una fase posterior.
Si, en cambio, no hay problemas a este respecto, los re-
siduos libres pueden convertirse en un medio para evaluar
la eficacia de limpieza: una pequeña cantidad extraída y
analizada con sistemas de monitoreo en línea puede dar
una idea del nivel de eliminación del principio activo y/o del
detergente utilizado n
Referencias
– CFR - Code of Federal Regulations Title 21, Volume 4 Part 211 - Current good manu-
facturing practice for finished pharmaceutical; revised as of April 1, 2014 -11
– Technical Report no. 29 - Points to Consider for Cleaning Validation - revised 2012
– TechnicalReportno.49-PointstoConsiderforBiotechnologyCleaningValidation-2010
– Brugali G. “Biofilm e protocollo di detergenza e disinfezione delle superfici ed at-
trezzature in ambito alimentare” Igiene Alim. - Disinfest. & Ig. Amb. May/June 1999,
pages 13-16