Prima relazione amiloidosi (2)

LAINI FLAVIA VITTORIA
La struggente storia
di Burattinipoli
La speranza ha due bellissimi figli:
“lo sdegno” e il “coraggio”…
Lo sdegno, per la realtà delle cose…
Il coraggio, per poterle cambiare…!

La struggente storia di “BURATTINOPOLI”
C’ era una volta un paese chiamato “ BURATTINOPOLI “ dove vivevano tanti burattinai ed un
SOLO BURATTINO.
I burattinai si divertivano un sacco a manovrare i fili all’interno di questo grande teatro…
…ognuno con le proprie finalità, obiettivi da raggiungere, pensieri, desideri, vendette, carriera…o
molto semplicemente stare dalla parte ad ognuno più comoda.
La scenografia non era delle migliori, infatti, il burattino che aveva “dato” (per quanto la sua
umile vita gli aveva consentito) a tutti senza chiedere mai nulla, cercando di dare il “MEGLIO”
in ogni ambito, si domandava continuamente perché ci fosse uno sfondo così misterioso,
ingannevole, quasi impensabile trovarsi nel mezzo di questa grande scenografia e sentirsi
facente parte di un “GIALLO” SENZA SAPER IL MOTIVO E SENZA SAPERE LA PROPRIA
PARTE.
Il burattino cominciò ad osservare:
…chi lo tirava a desta…
…chi lo tirava a sinistra…
…chi lanciava messaggi…
…chi lo derideva…
…chi lo voleva pazzo…
…chi lo voleva affetto da malattie mai avute…
…chi improvvisava una visita medica per darne conferma con inganno…
…chi cercava di disfare i nodi…
…chi li ricostruiva…
…o molto semplicemente chi si divertiva!
Il burattino, solo e con grande dolore nel cuore, stanco della già propria satura quotidianità,
reduce da grossi problemi familiari, con una situazione economica disastrata e con il proprio
pesante “faldello” da portare, si rese conto di non essere in grado di identificare il burattinaio
“PIU’ GIUSTO PER ECCELLENZA!”:
- Tutti si erano caratterizzati alla stessa identica maniera, forse con diverse finalità…ma
nessuno di loro si era preoccupato del burattino che, con le poche forze rimastegli decise di

tagliare tutti i fili e restare ad osservare il “brutto dal balcone del bello” affinché il tutto
acquisisca una parvenza meno lacerante!
- Mentre i burattinai gettavano fango sul burattino, lui ci saliva sopra…
- Ora dall’alto di questa montagna di fango il burattino cerca di ricostruire la propria
vita, augurando a tutti di sgarbugliare i fili di questo grande teatro con la stessa
astuzia e inganno con cui li hanno attorcigliati.
…Il burattino, restando solo ad osservare, aveva capito quanto la cattiveria umana non abbia
confini, soprattutto quando al di sopra di UNA VITA UMANA SI COLLOCA IL DIO
DENARO!
…Ammalato e ormai, arenato…
…si mise nelle mani di Dio che gli suggerì:
- LA MIGLIOR VENDETTA E’ IL PERDONO…
- NON FARE AGLI ALTRI CIO’ CHE NON VORRESTI FOSSE FATTO A TE
STESSO…
UNA VERA LOTTA PER UN MONDO MIGLIORE NON
DEVE MAI CARATTERIZZARSI CON GLI STESSI
METODI DELL’OPPRESSORE!
BUON CAMMINO!
Pian Camuno, 22 luglio 2010-07-22
LAINI FLAVIA VITTORIA
VIA KENNEDY N. 26
25050 PIAN CAMUNO BS
LETTERA APERTA
Gentilissimi Signori

La presente per mettervi a conoscenza di una triste storia che, indirettamente e “forse” anche
direttamente HA VISTO coinvolto pure il mio bambino. Alla luce delle ingiustizie avvenute
nei suoi e nei miei confronti, sicuramente non dovute né alla mia né alla Vostra buona fede,
alla luce di variegate motivazioni che ritengo inopportuno scrivere per ora ma, che
probabilmente trovano spazio all’internodi una “POLITICA” esterna alla scuola,
considerando che la Pedagogia esclude determinati comportamenti da parte degli Educatori
nei confronti dei ragazzi, e non include fatti o cose riguardanti la politica e la vita privata di
ogni singola persona, alla luce del mio attuale stato di salute non certo dei più ottimali, alla luce
dei risultati avuti sia all’ospedale Civile di Brescia che al Policlinico S.Matteo di Pavia, dopo
aver subito ingiustamente e gratuitamente enormi ingiustizie, dopo che TUTTI, PRESO
ATTO DELLA SITUAZIONE MA INCAPACI DI PRENDERE POSIZIONE HANNO
PREFERITO ABBANDONARMI ALLO SFACELO CHE HANNO CONTRIBUITO A
COSTRUIRE,
È giunta l’ora di porre FINE a determinate situazioni ormai degenerate; pertanto con la
presente Vi informo che:
L’anno 2008 e 2009 e2010 sono stati per me anni di grande affaticamento per motivi familiari, di
lavoro e quant’altro. Purtroppo, sono vittima di persecuzioni da parte di “forze maggiori” che
personalmente non sono in grado di identificare. Mi sono trovata all’interno di un “Giallo”,
collocata in uno scenario che non mi appartiene. Nell’ambito di questa persecuzione, sono stati
clonati i bancomat di mia proprietà dal conto corrente di ben due Banche lasciandomi
completamente senza denaro e privandomi (nel 2010) di usufruire di comodità di pagamento ormai
alla portata di tutti; ora ho fatto denuncia per questo. Mi è stata clonata anche la SIM del cellulare,
non so quanto sia possibile ma purtroppo mi sono trovata spesso il credito assorbito da “Provider
esterni” per cui la mia linea è stata utilizzata da “ignoti”, oltre a non appartenermi più (infatti,
risulta intestata a cliente “fittizio” residente a Roma…… (per ora posso solo ricevere) ma sto
insistendo con TIM per riavere la mia intestazione…è una questione di principio! sono stata in
discussione con Telecom per ben sei mesi per poter avere una mia fattura che mi appartiene di
diritto, con i numeri in CHIARO DI TELEFONATE DI UN DETERMINATO PERIODO
(finalmente è arrivata) e finalmente ho la prova di aver telefonato al centro amiloidosi di Pavia il

giorno stesso della Vaccinazione, antitetanica improvvisata dai miei titolari ed effettuata dal Dott.
Guizzetti di Lovere, medico del lavoro e medico di famiglia del mio titolare, ora pure Sindaco di
Lovere, il quale mi diede il numero del Centro Amiloidosi di Pavia indicandomi pure il nome del
medico Dott.Merlini, per effettuare una visita specialistica. IN QUANTO RITENEVA NE AVESSI
BISOGNO MOTIVANDOMI IL FATTO CHE LA MIA VECCHIA PATOLOGIA:
“SARCOIDOSI”AVREBBE POTUTO INTACCARMI ANCHE ALTRI ORGANI E DALLA
VISITA CHE LUI MI HA EFFETTUATA, SECONDO IL SUO PARERE AVEVO IL FEGATO
INGROSSATO .…….
vvv
. .
vde

(il tesserino sopra riportato è stato scritto e firmato dal Dottor Guizzetti per le prime
due iniezioni di “ANTITETANICA???????”….LA TERZA DOS, CHE DOVEVA
ESSERE EFFETTUATA IN MARZO 2009, L’HO RIFIUTATA PERCHE’
STAVO GIA’ MOLTO MALE.
IN APRILE 2OO9 HO CHIESTO LE DIMISSIONI)
Certo, quando io telefonai a Pavia per fissare un appuntamento, non sapevo che quel Centro
fosse specializzato in “Amiloidosi”….infatti dopo averne preso atto, pensando che il medico del
lavoro si fosse sbagliato, lasciai perdere. Solo con il “senno del poi”ho realizzato!!!!! Infatti
sono due anni e mezzo che vado da uno specialista all’altro, da un ospedale all’altro…..ma a
tutt’oggi, nonostante la mia forza di volontà e la mia tenacia, ancora sono in attesa di una
diagnosi reale per potermi curare.
Vabbè, posso capire tutte le “posizioni” di ognuno, e il fatto che nessuno può essere di parte, ma
non capisco come in una Società civile si possano permettere certi crimini e riuscire
comunque a tenere un certo equilibrio all’interno della Comunità.
Quel che è certo, fino a quel giorno, non conoscevo l’esistenza del San Matteo, non sapevo che
esistesse l’Amiloidosi, non conoscevo il Dott. Merlini ma soprattutto, STAVO BENISSIMO!..
lavoravo da un Commercialista a Lovere, ho perso il posto di lavoro(mi sono dimessa pur avendo
bisogno di lavorare) dopo aver subito MOBBING PER UN INTERO ANNO E dopo aver
riscontrato manomissioni nella contabilità, ho perso la salute per motivi che non ritengo opportuno
scrivere ma credo siano “OVVI.”(basta leggere attentamente questa mia relazione)E COMUNQUE
facenti parte della persecuzione; la mia posta elettronica è stata invasa da e-mail di ogni tipo e di
ogni sorta (quel che è certo, se prima la mia posta elettronica era tutto lavoro per la scuola e la
biblioteca) ora non lo è più .(ho pacchi di mail ricevute da ignoti). Tra le quali una scritta in inglese
il cui testo dice:
“messaggio importante:PER TE E’ STATO
PREPARATO NITRATO, NON PRENDERE la
preparazione PERCHE’ TI POTREBBERO
CAUSARE UN MALE IMPROVVISO!
La mia vita è cambiata drasticamente, sono stata rovinata senza un “Valido
Motivo”.
 Non vado “oltre”, ma penso, di aver sempre “dato” senza “chiedere mai nulla”, a tutti.
Scuola, oratorio, biblioteca, Carnevalando, Commissioni scolastiche, società sportive
del territorio ……, senza entrare nel merito dei particolari, e con la discrezione e le
capacità (seppur umili) di mia competenza; per questo, Credo che TUTTI, anziché
continuare a punire, mortificare e giudicare con “un metro superato” una situazione
ormai degenerata, debbano mettersi una mano sulla propria coscienza piuttosto che
continuare in un certo qual modo, a peggiorare la mia posizione.
“È vero che a volte i pensieri prendono direzioni sbagliate, ma è anche vero che non sempre i
pensieri si esprimono correttamente con le parole...a volte, si cerca di trovare una “sorta di

mediazione” tra il “dire e non dire”, dando quindi la parvenza di un pensiero distorto ma che
se, analizzato correttamente, un senso ce l’ha. Quindi, per ora, vorrei trovare dentro di me la.
forza per “rialzarmi”. Spero di avere al più presto una diagnosi definitiva, reale, (sarà mia
cura poi decidere il cammino da intraprendere con la MIA DIAGNOSI!) indipendentemente
da dove e come sia arrivata la malattia (anche se dovrò affrontare sicuramente un percorso
poco felice) con la relativa cura per poter ritornare alla vita.
Sapete cosa mi dispiace di più? che le persone a cui ho voluto e voglio bene, abbiano permesso
ai burattinai di manovrare i fili in uno scenario che non mi appartiene, ponendo il “Dio
denaro” al di sopra della vita di una persona semplice ed onesta, che aveva costruito
giorno dopo giorno ai propri figli, una vita dignitosa e degna di rispetto, con basi solide,
principi veri profondi e coraggiosi, anche se faticosamente in quanto molto sola all’interno
della famiglia ad impostare regole ed educazione, facendoli sentire orgogliosi della propria
mamma.
Ero una persona normale, semplice, onesta, non ricca…ma, non mi mancava niente, salute
compresa. Credevo in tante cose: nella vita, nei valori, nell’amore, nelle persone, e perché
no?....credevo anche nei sogni…e pensavo di essere “ben voluta” così come io “volevo
bene”.Ad un certo punto, TUTTO CROLLA!...il nido di convinzioni che mi ero costruita e
che mi aveva sempre protetta e sostenuta E’ CROLLATO!...Ho subito ogni sorta di Violenza:
fisica, psicologica ed economica, arrivava da tutti i fronti ma io NON CAPIVO!!!!!e ancora
non riesco a farmene una ragione: rovinata, derisa e lapidata dal mondo intero…malata,
senza denaro e senza lavoro. Che parte è la mia in questo VERGOGNOSO
GIALLO??????????? Quale e’ la mia colpa??????????????
Ma, credetemi, mentre i burattinai gettavano fango su di me, io ci salivo sopra. Ora dall’alto
di questa grande montagna di fango, sto cercando di ricostruire la mia vita e, osservo…
Augurando a tutti di sgarbugliare i fili di questo grande teatro nello stesso modo con cui li
hanno attorcigliati.
Da parte mia, la miglior vendetta è il perdono! anche se non
dimenticherò MAI.
Nonostante il male che ho ricevuto e il dolore che mi è stato provocato,
auspico che tutto vada a buon fine, ma non per coloro che mi hanno
danneggiata, ma con la consapevolezza delle conseguenze che si
ripercuoterebbero su un intero territorio, il mio territorio, che ho
sempre amato come ho sempre amato la mia gente nonostante mi
abbiano lapidata ingiustamente. Purtroppo la “povertà di pensiero” è
sovrana nei nostri paesi e neanche si rendono conto della gravità di
certe situazioni. L’unica cosa che mi chiedo in continuazione e’
questa:
- Come hanno potuto Dotti, medici e sapienti portare avanti
progetti di così alta entità lasciando da parte a priori l’unica
persona che in “Primis” ci aveva lavorato senza pensare alle
conseguenze????....e senza pagarmi il lavoro effettuato?
-

Alla fine, l’astuzia e la furbizia di TANTI, NON HA RETTO LA
SEMPLICITA’, L’ONESTA’ E LA SAGGEZZA DI UNA SOLA
PERSONA.
Vabbè, è andata così. Con questo, vorrei essere rispettata per tutto
quello che ho subito in silenzio, cercando di trovare la soluzione più
ottimale per far capire a tutti.
Elenco Referti medici:
(n.b. premetto che ho le analisi generali di pochi mesi prima
della vaccinazione e sono perfette.)
- GASTRITE CRONICA CON H.P. POSITIVO – GRADO INFIAMM. 2 (UNA DELLE
CAUSE PRINCIPALI DELLA GASTRITE CRONICA CON REFLUSSO GASTRO-
ESOFAGEO E’ L’AMILOIDOSI LARINGEA) vedasi: http://gastrite
cronica.blogspot.com/ …VEDASI ANCHE . patologie laringee associate a reflusso
gastro-esofageo
- ESOFAGO IDEM
- REFLUSSO GASTRO ESOFAGEO
- TIROIDE COMPLETAMENTE SOSTITUITA DA NODULI ISOECOGENE CON
LACUNE CONFLUENTI FRA LORO…LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE
REATTIVA BILATERALE…
- un nodulo sospetto del quale ESEGUITO ago aspirato per il 25.03.2010 per capirne la
natura, con già l’avviso di una probabile asportazione della Tiroide (PUR
FUNZIONANTE) CON PERDITA DELLA VOCE E RIABILITAZIONE
POST/OPERATORIA.
- la ricerca di depositi di amiloide su ago aspirato di grasso periombelicale, dopo la
colorazione rosso congo, ad osservazione a luce polarizzata HA MOSTRATO
ALCUNE ZONE CON BIRIFRANGENZA VERDE, considerando che il grasso
periombelicale NON E’ DIAGNOSTICO (SENSIBILITA’ DELL’80%) n.b. la
birifrangenza verde è già indicazione di presenza amiloide.
- ORA MI HANNO FATTO UN’ALTRA BIOPSIA A PAVIA PER ACCERTAMENTO
AMILOIDOSI.
- ANA POSITIVO
- COLESTEROLO ALTO (ultimo risultato 263 totale; 188 colesterolo cattivo)
- STANCHEZZA INFINITA
- ARTRITE REUMATOIDE (SIMULATA DALLA MALATTIA)
IL TUTTO FA PENSARE AD UN’AMILOIDOSI LARINGEA o tiroidea che spesso nella
sistematica non è presente . La localizzazione laringea pur costituendo un evento
estremamente raro, (meno dello o,5% delle affezioni tumorali laringee) è la regione più
frequentemente interessata nelle localizzazioni isolate della regione testa-collo. Tuttavia nelle
forme sistematiche primarie o secondarie, il coinvolgimento laringeo risulta quasi sempre
assente.
Oltretutto, l’Amiloidosi laringea SIMULA UN ARTRITE REUMATOIDE ( è LA
SPIEGAZIONE A TUTTI I MIEI DOLORI!)

HO MANDATO a Pavia alcune ricerche da me effettuate.
Il Primario Dott. Merlini, mi ha fatto le sue scuse per i vari disguidi, infatti, la mia documentazione
spesso si è persa per strada e credo che questo fatto persista perché ultimamente non riesco più a
contattarlo.
Trattandosi di “malattia rara”, escludendo la malattia sistematica come da relazione, considerando
che la ricerca accetta anche gli interventi dei malati, appunto perché di “RICERCA SI TRATTA”,
a maggior ragione mi sono sentita legittimata ad approfondire; con questo, ripeto, non mi reputo un
medico e nemmeno mi voglio prodigare come tale, ma dalle varie situazioni analoghe, di pazienti
affetti da amiloidosi laringea, ho potuto constatare che tutti i sintomi e tutti gli esami fin ora
effettuati, conducono lì; inoltre, tengo a precisare che quando intraprendo un percorso, non è mai a
caso, ma parto sempre con delle certezze.
Sottolineo e ribadisco, che per uscire, devo sempre prendere antidolorifici, è troppo tempo ormai
che per affrontare la giornata devo ricorrere “CO EFFERALGAN”. Il dolore è profondo e
insistente, parte dallo stomaco fino alla gola, e lì mi sento soffocare, oltre ad essersi accentuato il
peso sui polmoni in maniera esponenziale, (sento peso, dolore e bruciore) sulla spina dorsale, senza
contare i dolori alle caviglie, ginocchia, polsi…. Sono stanchissima! Reggo solo qualche ora al
mattino, nel pomeriggio sono sempre” KO TOTALE. “.
Come è possibile sentirsi così? possibile che dopo tanto tempo che insisto non riesco a trovare la
soluzione a tutti questi problemi? ho una famiglia da portare avanti ed ho bisogno di riprendermi
per trovare un posto di lavoro. Ho fatto visite specialistiche di ogni, il quadro della situazione non è
dei migliori eppure….vabbè….MI BUTTANO DA UN OSPEDALE ALL’ALTRO COME SE
FOSSI UNA PALLINA DA TENNIS…NESSUNO SI VUOLE ACCOLLARE LA RESPONSABILITA’
DI UNA DIAGNOSI ORMAI EVIDENTE.
Sono certa che saprete collocare il mio racconto all’interno di una “politica”che riguarda
tutti.
Il MEDICO SOTTORIPORTATO E’ IL RESPONSABILE DELLA GESTIONE E
VALUTAZIONE TECNOLOGIE AL SAN MATTEO DI PAVIA. HA LO STESSO NOME
DEL MEDICO DEL LAVORO CHE MI HA FATTA LA VACCINAZIONE! MAGARI
SONO PARENTI!....!
Il Dott. Ing. Giovanni Guizzetti è iscritto all’AIIC dal 2000 ed è stato già membro
del Collegio Dei Probiviri AIIC nel biennio 2003-2005. È Dirigente Responsabile
della Struttura Gestione e Valutazione Tecnologie all’interno della S.C. Ingegneria
Clinica della Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia. Responsabile
Scientifico di diversi progetti di ricerca ministeriali e regionali nel settore delle
tecnologie sanitarie. Responsabile Scientifico dell’Osservatorio Regionale Prezzi e
Tecnologie della Regione Lombardia. Dottore di Ricerca in Ingegneria Elettronica e
Informatica, è Titolare dei corsi di Strumentazione Biomedica e di Sistemi di elaborazione delle
informazioni presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Pavia. Autore di diverse
pubblicazioni su riviste scientifiche nazionali e internazionali, inventore di 2 brevetti internazionali.
Membro del Comitato Tecnico-Scientifico della Società Italiana di Health Technology Assessment
(SIHTA).
Vai al sito del Policlinico San Matteo di Pavia

Vedi IL SOLE 24 ORE DEL 21.LUGLIO 2010 il
COME SI PUO’ DEDURRE, IL DIRETTORE SANITARIO DELL’ASL DI PAVIA ???????
LETTERA SCRITTA AD UN MEDICO:
Buongiorno,
Forse lei non si ricorda di me ma io ricordo molto bene la gentilezza che lei ha avuto nei miei confronti.
E’ passato tanto tempo, ma eravamo d’accordo che le avrei fatto sapere…in realtà sono ancora in cerca di
risposte ed avrei bisogno di lei.
Mi chiamo Laini Flavia Vittoria, ho 49 anni e abito A Pian Camuno.
Da circa due anni e mezzo ho questi sintomi:
dolore intenso e profondo al petto, senso di soffocamento, dolori articolari soprattutto polsi,
caviglie ginocchia, dolore retrosternale molto forte, stanchezza esagerata, macchie rosse su collo e
viso, unghie squamate, difficoltà respiratoria, cali di pressione....
N.B. 22 ANNI FA SARCOIDOSI CON ERITEMA NODOSO.(PATOLOGIA ANTICA ORMAI
PREGRESSA)
Elenco Referti medici:

ESITI DA BIOPSIE STOMACO-ESOFAGO GOLA:
- GASTRITE CRONICA CON H.P. POSITIVO – GRADO INFIAMM. 2 (UNA DELLE
CAUSE PRINCIPALI DELLA GASTRITE CRONICA CON REFLUSSO ESOFAGEO E’
L’AMILOIDOSI) vedasi: http://gastrite cronica.blogspot.com/ …VEDASI ANCHE .
patologie laringee associate a reflusso gastro-esofageo - ESOFAGO IDEM - REFLUSSO
GASTRO ESOFAGEO
TIROIDE COMPLETAMENTE SOSTITUITA DA NODULI ISOECOGENE CON LACUNE
CONFLUENTI FRA LORO…LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE REATTIVA
BILATERALE…
un nodulo sospetto del quale eseguito ago aspirato per ben due volte per capirne la natura e poi
intervenire;
LA RICERCA di depositi di amiloide su ago aspirato di grasso periombelicale, dopo la colorazione
rosso congo, ad osservazione a luce polarizzata HA MOSTRATO ALCUNE ZONE CON
BIRIFRANGENZA VERDE
proteinuria fisiologica presente
ANA POSITIVO 1:160
COLESTEROLO ALTO (ultimo risultato 263 totale; 188 LDL)
RELAZIONE PAVIA
STORIA
All’età di 26 anni veniva posta diagnosi di sarcoidosi polmonare
associata ad eritema nodoso. GUARITA CON CURA CORTISONICA (flantadin).
nel 2003 sono noti noduli tiroidei; nel 2005 una colonscopia eseguita per un episodio di proctorragia,
documentava la presenza di un polipo iperplastico del sigma. Nell’agosto 2008 tramite il medico del lavoro
mi veniva eseguita una profilassi antitetanica (tossoide tetanico). Nel settembre successivo compariva
malessere generale, astenia, sensazione di costrizione retrosternale e dispnea per sforzi modesti, macchie
rosse soprattutto sul collo, sintomatologia di “peso” sternale persisteva nei mesi successivi e nel gennaio
2009 compariva dispnea, dolori ai polsi, caviglie e ginocchia. Eseguito gli esami ematochimici mostravano
emoglobina 13.7 g/dL, piastrine 251000/μL, globuli bianchi 9310/μL, creatinina 0.70…PCR 0.60
mg/dL (riferimento: <0.90 mg/dL), troponina I 0 ng/mL (riferimento: <0.1 ng/mL), l’ECG era normale.
Dal gennaio all’ottobre 2009 la paziente ha riferito il persistere di astenia e “peso” in sede sternale,
comparivano inoltre artralgie ai polsi ed alle caviglie e dolori lombari: gli esami ematochimici indicavano
normalità di C3, C4, fattore reumatoide, ACE, ENA, anti DNA negativi, la spirometria mostrava “sindrome
ostruttiva di lieve entità”, la valutazione pneumologica escludeva la possibilità che la sintomatologia potesse
riferirsi alla nota patologia polmonare, ANA POSITIVO 1:80, COLESTEROLO TOTALE 236 LDL 144.
Nel novembre 2009 eseguivo una visita reumatologica) in seguito alla quale veniva impostata una terapia
con steroidi 10 mg (per 10 giorni e successivo dècalage) ma tale terapia è stata sospesa quasi subito per
epigastralgia e riacutizzazione di dolore articolare. Nel corso dello stesso mese si verificava un episodio
lipotimico, un’ecocardiografia mostrava EF 66% e normali dimensioni del ventricolo sinistro.
Nel gennaio 2010 la paziente è stata ricoverata presso la Medicina II dell’Ospedale di Brescia per
rivalutazione clinica: un ECG eseguito in corso di precordialgia era nella norma, l’ecocardiografia mostrava
SIV 8 mm, PW 8 mm, EF 60%, una gastroscopia rilevava gastrite iperemia antrale, le biopsie mostravano un
quadro compatibile con “gastrite cronica attiva Helicobacter Pylori positiva, esofagite da reflusso di grado
lieve”, l’ecografia della tiroide mostrava un parenchima tiroideo completamente sostituito da noduli
ISOECOGENE CON LACUNE CONFLUENTI FRA LORO…LINFOADENOPATIA
LATEROCERVICALE REATTIVA BILATERALE…NODULO SOSPETTO DEL QUALE
ESEGUITO BEN DUE AGO ASPIRATO (SOTTO RIPORTATI)

Gli esami ematochimici mostravano emoglobina 14.4 g/dL, creatinina 0.63 mg/dL, proteinuria assente,
tireoglobulina 87 U/mL (riferimento: <4.1 U/mL), positiva la ricerca di ANA 1:160 (nucleolare). Veniva
impostata una terapia antibiotica eradicante per Helicobacter Pylori.
Omeprazolo 40 mg al dì per 2 mesi Paracetamolo 500 mg al bisogno., eritema cutaneo a
chiazze al petto a collo.
L’elettroforesi capillare del siero ha mostrato proteine totali 6.7 g/dL, albumina 4.3 g/dL, γ globuline 0.9
g/dL. L’elettroforesi del siero su gel di agarosio ha mostrato un tracciato elettroforetico nei limiti della
norma.
All’immunofissazione non sono visibili componenti monoclonali. Nelle urine è stata rilevata proteinuria
fisiologica. All’immunofissazione non sono visibili componenti monoclonali.
La quantificazione delle catene leggere libere sieriche ha mostrato 12.8 mg/L (riferimento: <19.4 mg/L) e
10.1 mg/L (riferimento: <26.3 mg/L), con rapporto / 1.26 (riferimento: 0.26-1.65).
La proteinuria è risultata 0.10 g/24h, la creatininemia 0.61 mg/dL (riferimento: <1.1 mg/dL), la fosfatasi
alcalina 96 U/L (riferimento: <279 U/L), la ALT 21 U/L (riferimento: <34 U/L), il colesterolo totale 236
mg/dL ldl 188
La concentrazione sierica di NT-proBNP, marcatore di disfunzione cardiaca, è risultata 81 ng/L (riferimento:
<153 ng/L), il BNP 21 ng/L (riferimento: <50 ng/L), la troponina I 0 ng/mL (riferimento: <0.04 ng/mL).
La ricerca di depositi di amiloide su agoaspirato di grasso periombelicale, dopo
colorazione con rosso Congo
ed osservazione al microscopio ottico in luce polarizzata, ha mostrato alcune
zone con birifrangenza verde.
Il grasso periombelicale non è diagnostico (sensibilità 80%), non sono presenti componenti monoclonali
sieriche né urinarie, la concentrazione delle catene leggere libere circolanti è nella norma, non sono presenti
alterazioni degli indici bioumorali di flogosi, né segni di danno renale, cardiaco o epatico.
Non è pertanto possibile confermare il sospetto di amiloidosi sistemica
????
Vedi pagina 7/8 linee guida
CENTRO AMILOIDOSI DI
PAVIA
Pagina 7/8 linee guida Pavia, 22 Ottobre 2011
Sono disponibili le linee guida diagnostiche e terapeutiche 2011-2012.

Diagnosi delle amiloidosi sistemiche. Linee guida 2011-2012
Terapia dell'amiloidosi AL sistemica. Linee guida 2011-2012
PAG.7/8
Si ricorda che il rosso Congo è una sostanza cancerogena ed è necessario mettere in atto
le opportune precauzioni per minimizzare il rischio degli operatori.
3.1.3 Interpretazione dell’agoaspirato di grasso periombelicale
I vetrini di grasso periombelicale devono essere esaminati al microscopio ottico in luce
polarizzata (con una potente fonte di luce).
Sono diagnostiche aree con ben definita birifrangenza verde mela. Anche la positività
focale (presenza di poche aree con birifrangenza) è sufficiente per porre diagnosi.
È consigliato riportare nel referto la quantità di aree birifrangenti, perché questo permette
di prevedere la facilità di tipizzare l’amiloide sul tessuto in esame.
3.2 Tipizzazione dei depositi di amiloide
La tipizzazione immunoistochimica o proteomica dei depositi di amiloide è
indispensabile per il completamento della diagnosi.
Non è corretto iniziare la terapia in assenza di una tipizzazione certa dei depositi di
amiloide. Nell’insieme, infatti, il rischio di un errore nella definizione della natura della
malattia non è trascurabile, poiché l’associazione di due potenziali cause di amiloidosi
concomitanti nello stesso paziente (ad esempio la presenza di una componente
monoclonale in un paziente con una mutazione genetica di transtiretina o apolipoproteina
A-I, o con una patologia infiammatoria cronica) non è un evento infrequente.
La caratterizzazione immunoistochimica richiede l’impiego di anticorpi diretti contro le
diverse proteine amiloidogeniche. Per il momento, l’immunoistochimica in microscopia
ottica (come anche l’immunofluorescenza su preparati renali) non è sufficientemente
sensibile e specifica per permettere una tipizzazione inequivocabile dei depositi
nell’amiloidosi AL, mentre gli anticorpi anti-SAA hanno una buona specificità.

HANNO ESCLUSO LA SISTEMICA!....NON
UN’ISOLATA!!! O UNA SIERICA PIUTTOSTO CHE
UNA SECONDARIA!
....AVREBBERO DOVUTO EFFETTUARE ALTRI
ACCERTAMENTI.
ESAMI ESEGUITI AL CIVILE DI BRESCIA:

1)Primo ago aspirato nodulo sospetto
Esame microscopico
Fondo ematico con colloide abbondante e fluida in cui si riconoscono numerosi macrofagi
schiumosi, rari elementi tireocitari e complessivamente discreta quota di
tireociti prevalentemente disposti in aggregati micro follicolari, costitutiti da elemento
normotipici, che solo localmente mostrano modificazioni ossifile alterate ad aspetti di moderato
plemorfismo ed iprcromasia nucleare con minimi aspetti di sovrapposizione cellulare. Il quadro
citologico appare maggiormente indicativo per un nodulo follicolare iperplastico, pur non potendosi
escludere in maniera definitiva la possibilità di una neoplasia follicolare.
Diagnosi :
reperto citologico non diremente (tir 3)
IL CHIRURGO AL COLLOQUIO MI PROPONE INTERVENTO IMMEDIATO IN QUANTO
POTREBBE ANDARE IN METASTASI…PERDITA DELLA VOCE, RECUPERABILE
PARZIALMENTE CON RIABILITAZIONE, ASPOSTAZIONE DELLA TIROIDE COMPLETA
(PUR FUNZIONANTE)…SENZA GARANTIRMI LA GUARIGIONE.
2)ripetizione ago aspirato:
Dati clinici e quesiti diagnostici
Precedente esame citologico (C2010-201709: REPERTO CITOLOGICO NON DIREMENTE
(TIR3)
Nodulo di 15 mm, ed ecostruttura mista.
Precedenti esami
Esistono casi precedenti
Campione inviato come:
TIROIDE, LOBO DESTRO, CA/CITOLOGIA AGOASPIRATIVA
Conclusioni e diagnosi:
quadro citologico compatibile con nodulo iperplastico TIR2
esame macroscopico
si esaminano 8 vetrini strisciati, colorati con metodo papanicolau
(CAMPIONATO DA: TBB)
ESAME MICROSCOPICO
Fondo colloido-ematico con sparsi istiociti, siderofagi e cellularità epiteliale costituita da tireociti in
lembi e aggregati, occasionali microfollicoli, con nuclei rotondeggianti, solo localmente dismetrici e
cromatina finemente dispersa. Alcuni aggregati mostrano elementi con tendenza alla
sovrapposizione, ma più verosimilmente di significato reattivo.
Come si può notare, il secondo ago aspirato è completamente diverso!!!!!!
L’intervento non è più così urgente!
COME MAI DOTTORE???

RISPOSTA AVUTA DA UN MEDICO ON LINE DOPO AVER MANDATO I
MIEI REFERTI:
Probabilmente lei ha una malattia autoimmune che trascinandosi nel tempo può
averle creato un’amiloidosi diffusa. Il genere si vede bene anche al fegato o al
rene con biopsia.Veda>>>Primary localized cutaneous amyloidosis: a sign of
immune dysregulation? Dahdah MJ, Kurban M, Kibbi AG, Ghosn S. Department of
Dermatology, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.
Abstract The manifestations of primary localized cutaneous amyloidosis (PLCA)
are usually limited to the skin. The exact etiopathogenesis of PLCA has not been
clearly elucidated yet. An increasing number of reports in the literature that
associate PLCA with various autoimmune/immune disorders suggest that
underlying immune-mediated factors may be implicated. We report a case of
sarcoidosis and a case of IgA nephropathy in association with extensive macular
amyloidosis, adding these two conditions to the list of other autoimmune/immune
disorders associated with PLCA. At least a subset of PLCA patients, especially
those with extensive involvement, may have associated autoimmune/immune
disorders raising the possibility of a common underlying immune-mediated
mechanism. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19335432
Prof. Pier Roberto Dal Monte
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esami che ho fatto in data 06.07.2010:
SIEROLOGIA.
Helicobacter pylori, anticorpi IgG (EIA) 19,89 (rif. 6.5)
COLESTEROLO TOTALE 215
LDL 73
TRIGLICERIDI 58
CALCEMIA 10.5 (devo ripetere l’esame per conferma calcemia)
UREA B.TEST PER RICERCA HP : negativo (il batterio è stato debellato)
LEUCOCITI 75 (il valore di riferimento è 25)
Due domande Professore:
- a me resta sempre il dubbio sul risultato della biopsia del grasso periombelicale. Sono state
riscontrate alcune ZONE CON BIRIFRANGENZA VERDE!...Come mai Professore!
- È UNA SECONDA IPOTESI:
- NON si può VALUTARE UN TIPO DI AMILOIDOSI SECONDARIA SIERICA AA?
- SI PUO’ PENSARE al ruolo della A-SAA DURANTE L’INFIAMMAZIONE? Diversi
studi hanno dimostrato che è una proteina multifunzionale implicata nella risposta
infiammatoria con funzioni stimolanti ed inibenti sia nel metabolismo e nel trasporto del
colesterolo. La A-SAA è in grado di influenzare l’interazione marcofagi-cellute T. (IL MIO
PRIMO AGO ASPIRATO INDICA LA PRESENZA DI NUMEROSI MACROFAGI
SCHIUMOSI)
- La A-SAA E’ IL PRECURSORE SIERICO DELLA PROTEINA A AMILOIDE……..
Inoltre, da studi recenti, ci sono i presupposti per considerare l’amiloidosi secondaria e tante altre
forme di amiloidosi come malattia trasmissibile, simile alle patologie associate a Prioni.
Non si può ipotizzare un intossicazione da metalli pesanti…nitrato d’argento… o quant’altro?
Ho letto che l’AEF ESTRATTO DA MILZA DI TOPI CON AMILOIDOSI INDOTTA DA
NITRATO D’ARGENTO è IDENTICO COME STRUTTURA ALLA STESSA “AA”ed è
risultato capace di provocare amiloidosi SISTEMICA IN TOPI dopo essere stato iniettato;
(VEDASI DOCUMENTO ALLEGATO SULLA AMILOIDOSI
SIERICA) e vedasi testo messaggio ricevuto da ignoti in cui mi
avvertono che per me è stato preparato nitrato.
N.B. LE FACCIO NOTARE CHE IL MIO METABOLISMO E’ VARIATO DOPO L’iniezione di
antitetanica. IL COLESTEROLO ANCHE (non avevo mai avuto problemi)…dopo tre mesi avevo
la PCR A 0.70…. HO AVUTO UN EPISODIO IN CUI STAVO MORENDO, NON RIUSCIVO

PIU’ A RESPIRARE E LA FEBBRE MI ERA SALITA A 41°. Poi di seguito tutto il resto: dolori
alle articolazioni, gastrite cronica con hp positivo, reflusso gastro-esofageo….ecc.
E COMUNQUE, BASTA PENSARE: CON QUALE CRITERIO UN UFFICIO DI UN
COMMERCIALISTA SI PERMETTE DI FAR FARE UNA PROFILASSI ANTITETANICA
ALLE DIPENDENTI?????? COME MAI QUESTO MEDICO DOPO AVERMI FATTO
L’ANTITETANICA SI E’ PRESO LA BRIGA DI SUGGERIRMI UNA VISITA PRESSO IL
CENTRO AMILOIDOSI DI PAVIA SE LA SOTTOSCRITTA OLTRE A STAR BENE NON
AVEVA MAI AVUTO PROBLEMI DI QUESTO TIPO? CI SONO TANTE DOMANDE
SENZA RISPOSTA!!!!!
Io non sono un medico, e nemmeno mi voglio prodigare come tale, ma, credo che esistano
ancora medici con un’anima e con un cuore.
Il mio più grande desiderio è solo guarire. Poi si vedrà.
Se per Lei non è un disturbo, se mi vuole contattare, ogni minimo aiuto da parte mia è
gradito. A tutt’oggi non ho ancora una Diagnosi definitiva e reale oltre a continuare a “NON
STAR BENE”.
ALCUNE RICERCHE
(dal sito del CENTRO FIORENTINO PER
L’AMILOIDOSI)
le Amiloidosi. Il termine amiloidosi indica un
gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate
dalla deposizione in sede extracellulare di
materiale proteico, composto da fibrille con
struttura a foglietto ß-pieghettato, non
ramificate, di lunghezza variabile e con un
diametro di 10-12 nanometri. Questa
caratteristica biofisica fa si che la sostanza
amiloide depositata nei tessuti, una volta
sottoposta a colorazione con Rosso Congo,
assuma una caratteristica birifrangenza color

verde mela dopo osservazione al microscopio
ottico a luce polarizzata (immagine).
Sono riuscita a contattare un medico del Centro
Amiloidosi di Firenze il quale mi ha confermato che la
presenza di alcune zone con birifrangenza verde è
sinonimo di presenza di SOSTANZA AMILOIDE. E
NESSUNO LO PUO’ SCONFESSARE!!!
Dal sito del san matteo di Pavia
Le Amiloidosi
Le amiloidosi sono un gruppo di malattie causate dal deposito in vari tessuti di proteine
anomale. In ciascun tipo di amiloidosi, una diversa proteina prodotta dall'organismo
acquisisce la proprietà di accumularsi in diversi organi e tessuti sotto forma di fibrille. I
depositi formati da queste fibrille sono chiamati amiloide. Il progressivo accumulo
dell'amiloide provoca un danno degli organi coinvolti e causa i sintomi della malattia.
Si conoscono più di venti tipi di amiloidosi, ciascuno causato da una diversa proteina che
forma le fibrille. Queste proteine possono essere prodotte da diversi organi: per esempio
fegato, midollo osseo, intestino, ecc. Attualmente, la terapia dell'amiloidosi è volta a
ridurre ed annullare la produzione della proteina in causa, per questo motivo, le cure sono
radicalmente diverse nei diversi tipi di amiloidosi.
Le amiloidosi sistemiche sono malattie rare. Si stima che in Italia compaiano circa 800
nuovi casi di amiloidosi ogni anno.
Quando sospettare l'amiloidosi?
I sintomi della malattia dipendono dagli organi che sono interessati dall'accumulo
dell'amiloide e dal tipo di amiloidosi. Le manifestazioni più comuni delle amiloidosi
sistemiche sono legate al coinvolgimento del rene e del cuore da parte della malattia e
possono rendersi evidenti con gonfiore delle gambe (edemi), difficoltà nella respirazione -
in particolare sotto sforzo - e facile affaticabilità. L'interessamento renale nell'amiloidosi si
può manifestare anche con alterazioni di alcuni esami del sangue (creatininemia e
colesterolemia al di sopra dei limiti di riferimento) e delle urine (perdita di
proteine). L'amiloidosi cardiaca si può riconoscere con un'ecocardiografia. Talvolta,
i pazienti con amiloidosi possono presentare anche un aumento delle dimensioni del
fegato, bassa pressione arteriosa (talora con svenimenti), perdita dell'appetito e calo del
peso corporeo, alterazione della sensibilità alle mani ed ai piedi e diarrea. Queste
manifestazioni non sono tipiche soltanto dell'amiloidosi, ma si riscontrano spesso in altre

patologie più comuni ed è quindi fondamentale che siano interpretate con attenzione dal
medico curante.
Vi sono tuttavia alcuni segni che si presentano più raramente, ma sono caratteristici
dell'amiloidosi e possono essere un utile elemento per sospettare la malattia, quali
l'aumento di dimensioni della lingua, la comparsa di macchie di colore rosso porpora
sulla pelle del volto - in particolare intorno agli occhi - e del collo.
Come si diagnostica l'amiloidosi?
La diagnosi di amiloidosi richiede l'identificazione dei depositi di amiloide, tramite specifica
colorazione, su un campione di tessuto.
In genere, durante la visita ambulatoriale si effettua un agoaspirato di grasso
periombelicale, poiché questo prelievo è innocuo, di semplice esecuzione e
richiede solo pochi minuti. La sensibilità di questo esame, cioè la probabilità di
individuare depositi di amiloide in una persona affetta dalla malattia, è attorno
all'80% nelle amiloidosi sistemiche, se la procedura è effettuata da un
operatore esperto. Qualora l'ago aspirato di grasso periombelicale non porti
alla diagnosi ma persista il sospetto di amiloidosi, si può ricorrere alla biopsia di
una ghiandola salivare minore labiale. Anche questa procedura è semplice e
poco dolorosa. In una minoranza di casi selezionati, si deve eseguire la biopsia
degli organi che si ritiene possano essere interessati dall'amiloidosi.
Dopo aver accertato la presenza dei depositi di amiloide, è necessario
individuare il tipo di amiloidosi in causa, cioè riconoscere la proteina che li ha
formati. Questo passaggio è indispensabile per la cura, poiché la terapia, è
radicalmente diversa per ogni tipo di amiloidosi.
n.b.(vedi relazione Pavia PAG. 9 di 41)
NONOSTANTE ABBIANO TROVATO ALCUNE
ZONE CON BIRIFRANGENZA VERDE NON
HANNO PROCEDUTO AD INDIVIDUARE IL TIPO
DI AMILOIDOSI IN CAUSA E IL
RICONOSCIMENTO DELLA PROTEINA CHE L’HA
FORMATA.
Ricerche:

MALATTIE ASSOCIATE A REFLUSSO GASTRO
ESOFAGEO:
Introduzione: Il reflusso gastro-esofageo (GER) determina l’insorgenza di un complesso quadro sintomatologico
che è caratterizzato dalla presenza di sintomi gastrointestinali, odontostomatologici, pneumologici e
otorinolaringoiatrici. Ben documentata è l’associazione tra il reflusso gastroesofageo e l’insorgenza di patologie
laringee. Obiettivi: Lo scopo del lavoro è stato quello di valutare la correlazione tra il reflusso gastroesofageo e
la disfonia. Metodi: Abbiamo considerato 39 pazienti (11 maschi e 25 femmine), d’età compresa tra 32 e 78
anni (media matematica: 61 anni), con anamnesi positiva per reflusso gastroesofageo. Ciascun paziente, prima
ed al termine del trattamento, è stato sottoposto a videolaringoscopia, visita specialistica otorinolaringoiatrica,
fibrolaringoscopia, questionario relativo alla sintomatologia soggettiva ed esami ematochimici per la ricerca
dell’Helicobacter Pylori (H.P.). Tutti i pazienti, sottoposti per 4 settimane a trattamento con omeprazolo, sono
stati invitati a seguire una dieta e norme igienico sanitarie precise. I pazienti in cui è stata riscontrata una
positività per l’H.P. hanno ricevuto, in aggiunta, la claritromicina. Risultati: I risultati hanno evidenziato un
miglioramento della sintomatologia soggettiva riferita dal paziente. Conclusioni: La videolaringostroboscopia e
l’analisi dello spettro vocale, in pazienti con disfonia ed affetti da reflusso gastro-esofageo, permettono una
precisa valutazione dell’efficacia della terapia.
INTRODUZIONE
Si possono riscontrare in taluni pazienti storie cliniche di reflusso che presenta la caratteristica di
essere troppo poco frequente e prolungato per dare esofagite ma in grado di provocare alterazioni a
livello faringeo e laringeo, dove la mucosa, più delicata di quella esofagea, è sensibile anche a
piccoli episodi di reflusso: parleremo in questo caso di reflusso gastro-faringo-laringeo (1,2). Tra i
fattori predisponesti abbiamo delle norme alimentari incongrue associate ad una disfunzione dello
sfintere esofageo superiore (1,2). Le più frequenti patologie laringee da reflusso gastroesofageo
(GERD) sono:
1. Laringospasmo.
2. Laringite acuta da GERD.
3. Laringite cronica da GERD.
4. Stenosi laringea.
5. Carcinoma laringeo.
6. Amiloidosi laringea. Particolarmente frequente, soprattutto in età
pediatrica, è l’associazione tra il laringospasmo ed il reflusso gastroesofageo: nella maggiorparte
dei casi si tratta di una reazione laringea al reflusso di acidi gastrici (3,4). Il laringospasmo è
parossistico, spesso interviene senza alcun preavviso: in alcuni pazienti gli attacchi insorgono
durante il sonno, in altri durante la giornata; alcuni autori hanno messo in evidenzia una possibile
correlazione con il periodo post-prandiale o l’esecuzione di alcuni esercizi (5,6). La terapia del
laringospasmo si basa sull’impiego di farmaci in grado di inibire la secrezione acida gastrica e di
agevolare lo svuotamento dello stomaco, la terapia deve essere prescritta a dosi piene e per un
periodo prolungato, è necessario inoltre modificare alcune abitudini di vita: modificare la posizione
assunta a letto; far si che il tempo trascorso tra la cena ed il momento di coricarsi sia almeno di due
ore; correggere l’eventuale sovrappeso od obesità con una dieta idonea, smettere di fumare.
Reflusso gastro-esofageo e gastro-faringeo
A cura di:

Dr. Fabio Cesare Campanile
Specialista in Chirurgia Generale
Diplomate of the American Board of Surgery
Roma - via Flaminia 195
Tel. 06 3227575 - 06 3244245 - 06 3215973
email: campanile@surgical.net
Aggiornato il 19-4-2003
Introduzione
Fino a qualche anno fa il concetto di malattia da reflusso gastro-esofageo coincideva con quello di
esofagite; non che non si conoscesse già la potenziale lesività dei succhi gastrici su strutture diverse
dalla mucosa esofagea, ma l'attenzione clinica era concentrata quasi esclusivamente sui danni prodotti
all'esofago.
La malattia è estremamente diffusa: studi epidemiologici hanno dimostrato che un terzo della
popolazione occidentale presentano sintomi dovuti a reflusso gastroesofageo almeno una volta al mese e
che il 4-7% ne è affetto tutti i giorni. Già molti anni fa uno studioso paragonò la malattia da reflusso
gastro-esofageo ad un iceberg nel quale la parte emersa corrisponde ai pazienti i cui sintomi sono tanto
severi da ricorrere al medico e sottoporsi ad esami diagnostici, mentre la parte sommersa (che come è
noto è di gran lunga la maggiore) corrisponde a coloro che pur soffrendo di tale patologia, non se ne
rendono conto oppure non sentono la necessità di ricorrere al medico o fanno uso di farmaci auto-
prescritti.
In realtà il reflusso di succhi gastrici è in grado di dare lesioni e disturbi, non solo a livello
dell'esofago (reflusso gastro-esofageo propriamente detto, esofagite da reflusso) ma anche a livello
dei distretti otorinolaringoiatrici, in particolare a livello della gola (faringe) e delle corde vocali
(laringe), dell'apparato respiratorio (con asma da reflusso e broncopolmoniti da aspirazione) . Parliamo
in questo caso più propriamente di reflusso gastro-faringeo o gastro-faringo-laringeo. Inoltre in
alcuni casi il reflusso gastro-esofageo è in grado di stimolare un dolore toracico del tutto simile a
quello cardiaco, simulando una angina pectoris, e pertanto chiamato "dolore toracico non cardiaco".
,
Dolore toracico non cardiaco
Il dolore toracico è di solito vissuto come un sintomo molto preoccupante per la paura dell'infarto
cardiaco e della morte improvvisa. E' pertanto indispensabile uno studio volto ad escludere la presenza
di patologie cardiache. Una volta eseguite tutte le indagini rivolte alla esclusione di una causa cardiaca

di dolore toracico, rimangono però un numero considerevole di pazienti che vengono identificati come
portatori di un "dolore toracico non cardiaco".
In larga misura costoro sono affetti da patologia esofagea. Il reflusso gastroesofageo è in grado di
dare una sintomatologia dolorosa del tutto simile a quella cardiaca (dolore improvviso, costrittivo, che
sembra un peso o una morsa, retrosternale o su tutto il torace, con irradiazione alle braccia o spesso
alla gola al dorso e alla mandibola) e può essere addirittura alleviato dagli stessi farmaci che fanno
migliorare il dolore cardiaco. In pratica non si può fare alcun affidamento su nessuna particolare
caratteristica del dolore per distinguerne l'origine cardiaca o esofagea.
Quando questi dolori siano ricorrenti, e soltanto dopo aver completato l'iter diagnostico cardiologico, è
possibile indagare la possibile natura esofagea del dolore ed in particolare la presenza del reflusso
esofageo e le sue caratteristiche.
La valutazione interdisciplinare del reflusso gastro-esofageo e
gastro-faringeo
L'amiloidosi secondaria (AA) mostra una predilezione per la milza, il fegato, i reni, i surreni e i
linfonodi. Tuttavia, nessun apparato viene risparmiato e l'interessamento vascolare può essere
ampiamente diffuso, anche se un coinvolgimento cardiaco clinicamente significativo è raro. Il
fegato e la milza sono spesso aumentati di volume, duri e di consistenza elastica. I reni sono di
solito ingranditi.

Le proteine amiloidi depositate nei tessuti possono essere identificate con la colorazione Rosso Congo e
classificate chimicamente mediante gli studi di sequenziamento aminoacidico, con l’immunochimica o
l’immunocitochimica (1).
L’amiloide A (AA) è una proteina fibrillare insolubile depositata a livello extracellulare, altamente resistente alla
degradazione proteolitica e prodotta dalla proteina precursore, l’amiloide sierica A (SAA) (3).
Prima di poter pianificare una terapia per una sospetta malattia amiloide, devono essere note sia la presenza di
amiloide sia la sua origine chimica (2).
Reagente fornito Anticorpo monoclonale murino fornito in forma liquida come supernatante di coltura cellulare dializzato contro
Tris/HCl 0,05 mol/L, pH 7,2 e contenente NaN3 15 mmol/L.
Clone: mc1 (4, 5). Isotipo: IgG2a, kappa.
Concentrazione IgG murina: vedere etichetta sulla fiala.
Immunogeno Una miscela equivalente di amiloide A umano accoppiato alla perossidasi di barbaforte e l’amiloide A umano
accoppiato al chininogeno ad alto peso molecolare (5).
Specificità Nei test di micro-ELISA l’anticorpo reagisce con l’amiloide A e il precursore sierico dell’amiloide A, indicando la
crossreattività tra la proteina amiloide A e il suo precursore sierico. Al contrario non si osserva alcuna reattività
verso altre proteine fibrillari amiloidi non AA o proteine sieriche umane, quali albumina, transferrina e IgG (4,5).
In immunocitochimica l’anticorpo marca i tessuti di pazienti AA, ma non mostra alcuna reattività con un ospite
di antigeni non noti in sezioni di tessuto
documento estratto dal sito del SAN MATTEO DI PAVIA
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GAMMOPATIA MONOCLONALE, MGUS,
AMILOIDOSI.
Nuovi orientamenti di diagnosi e terapia
Prof. Mario Lazzarino, Dott. Patrizia Zappasodi
Sommario
Cosa vuol dire
gammopatia
monoclonale?
Gammopatia monoclonale, MGUS, amiloidosi: nuovi orientamenti di diagnosi e
terapia. Gammopatia monoclonale indica la presenza nel siero di
immunoglobuline clonali cioè di immunoglobuline strutturalmente identiche. La
presenza di una gammopatia monoclonale viene di norma evidenziata da un
comune esame di laboratorio detto elettroforesi che analizza le frazioni
proteiche del sangue. La diagnosi di gammopatia monoclonale richiede una
serie precisa di esami ematologici. Tale alterazione deve essere seguita nel
tempo poiché vi è un certo rischio di evoluzione verso un mieloma. L'amiloidosi
è una patologia provocata dal deposito nei tessuti di frazioni
immunoglobuliniche strutturalmente alterate. E' una patologia
sottodiagnosticata poiché i sintomi sono molto variabili. Se non riconosciuta
precocemente l'amiloidosi può comportare importanti lesioni cardiache e renali.
Le gammaglobuline o immunoglobuline (termine abbreviato Ig) sono
anticorpi che servono alla difesa dell'organismo contro agenti estranei
Chimicamente sono proteine e si trovano nel plasma dove possono essere
misurate e studiate con appositi metodi di laboratorio. Il termine gammopatia
monoclonale indica la presenza nel siero di immunoglobuline clonali cioè di
immunoglobuline strutturalmente identiche sia come catena pesante che come
catena leggera. La presenza di una gammopatia monoclonale viene di norma
evidenziata da un comune esame di laboratorio detto elettroforesi delle
sieroproteine con cui si analizzano le frazioni proteiche del sangue. Il
tracciato elettroforetico, detto comunemente elettroforesi, mostra in
corrispondenza della frazione gamma (dove si concentrano tutte le
immunoglobuline) la presenza di un picco omogeneo alto e stretto che si
Come sono fatte
le
immunoglobuline
?
Il concetto di
clonalità
Quali malattie si
possono
associare ad una
gammopatia
monoclonale?
Quali esami
occorre eseguire
in un paziente
con gammopatia
monoclonale ?
Le gammopatie
monoclonali di
significato
indeterminato
(MGUS)

Quali esami
occorre
effettuare per
l'inquadramento
di una MGUS?
definisce comunemente picco monoclonale o componente monoclonale.
Questa alterazione proteica salta immediatamente all'occhio del medico che ha
ordinato l'esame poiché normalmente la frazione elettroforetica gamma
(comprendente le gammaglobuline o immunoglobuline) è costituita da
immunoglobuline eterogenee per classe e tipo (immunoglobuline
policlonali). Le immunoglobuline policlonali si distribuiscono nel tracciato
elettroforetico in una zona a base larga (sotto forma di una gobba arrotondata
e non di un picco). Una gammopatia monoclonale può essere riscontrata in
varie situazioni cliniche e nelle malattie caratterizzate da una proliferazione
clonale di plasmacellule e cellule linfatiche, cioè delle cellule del midollo osseo
e del sistema linfatico deputate alla produzione di immunoglobuline. La
trasformazione tumorale di plasmacellule e cellule linfatiche produttrici di
immunoglobuline provoca una proliferazione ed accumulo di tali cellule e la
conseguente comparsa nel siero di una componente monoclonale di varia
entità che rappresenta la spia della loro abnorme attività.
Come sono fatte le immunoglobuline?
Le immunoglobuline del siero comprendono 5 classi:
 · IgG
 · IgA
 · IgM
 · IgD
 · IgE
Le immunoglobuline più rappresentate sono le IgG (800-1600 mg/dL), seguite
dalle IgA (90-400 mg/dL), e dalle IgM (40-230 mg/dL). Le IgD e le IgE sono
presenti nel plasma in quantità esigue.
Come struttura generale, ogni molecola di immunoglobuline è costituita da 2
catene pesanti legate fra loro e da 2 catene leggere (ciascuna legata ad una
catena pesante). La classe di ogni immunoglobulina è definita dalla catena
pesante (Y per le IgG, a per le IgA, δ per le IgM, d per le IgD, e per le IgE).
Le due catene leggere sono di tipo k o di tipo λ.
Ogni plasmacellula produce una sola classe di immunoglobulina (G, A,
M) con un solo tipo di catena leggera (k o λ).
La capacità dell'immunoglobulina di riconoscere le proteine estranee (ad
esempio virus, batteri) e quindi di legarle e distruggerle è affidata alla porzione
variabile delle catene la quale è in grado di legare l'antigene. La porzione
variabile di ogni immunoglobulina viene costruita in modo specifico in risposta
ad un determinato stimolo antigenico.
Il concetto di clonalità
In condizioni fisiologiche le molecole immunoglobuliniche sono
diverse fra loro. Infatti oltre a comprendere 5 diverse classi, all'interno della
stessa classe la porzione variabile è presente in innumerevoli combinazioni pari
al numero dei differenti antigeni che ne hanno indotto la sintesi. In condizioni
fisiologiche le immunoglobuline sono quindi policlonali, perché generate da
una popolazione eterogenea di plasmacellule, tutte diverse fra loro, cioè
policlonali. Nelle gammopatie monoclonali, invece, nel midollo osseo si
accumulano plasmacellule tutte identiche in quanto originate tutte da un'unica
plasmacellula madre che è andata incontro ad un processo di proliferazione.
Queste plasmacellule costituiscono un clone e sono quindi monoclonali. Tutte
le plasmacellule del clone producono la stessa immunoglobulina, con la
stessa struttura chimica. Questa si accumula nel siero e dà origine alla
componente monoclonale.
Le immunoglobuline monoclonali assumono nel tracciato elettroforetico un
profilo diverso da quelle policlonali. Tutte si posizionano in regione γ, ma le Ig
monoclonali hanno un profilo a picco alto e stretto in quanto la loro identità
strutturale le fa migrare con la medesima velocità elettroforetica. Le
immunoglobuline policlonali, invece, essendo strutturalmente eterogenee,
hanno un profilo a gobba con base larga.
La figura sottostante mostra un tracciato elettroforetico normale (a sinistra) e
quello di un paziente con gammopatia monoclonale (a destra). In quest'ultimo
Le più frequenti
domande dei
pazienti affetti da
MGUS
L'amiloidosi AL:
cosa è, la
diagnosi clinica e
di laboratorio, la
terapia

si osserva la presenza di un picco alto e stretto in zona γ: la componente
monoclonale.
Nell'individuo normale la sintesi di catene pesanti e leggere avviene in modo
ordinato e nelle quantità opportune. La cellula assembla catene pesanti e
leggere a formare l'intera molecola immunoglobulinica e non vi sono residui
apprezzabili. In alcune patologie delle plasmacellule come il mieloma, invece,
la sintesi di catene leggere può essere superiore rispetto a quella di catene
pesanti. In tal caso grandi quantità di catene leggere libere si accumulano nel
plasma. Inoltre, essendo le catene leggere piccole molecole, passano il filtro
renale e vengono eliminate nelle urine dove possono essere ritrovate anche in
grande quantità (si misurano in mg/litro). Le catene leggere libere urinarie
costituiscono la cosiddetta proteinuria di Bence-Jones.
Non sempre l'abnorme aumento della frazione elettroforetica gamma è indice
della presenza di gammopatia monoclonale. Infatti alcune patologie croniche
specie le epatiti croniche ma anche le infezioni croniche, le malattie
infiammatorie croniche, le malattie autoimmuni, possono associarsi ad una
ipergammaglobulinemia policlonale.
Quali malattie si possono associare ad una
gammopatia monoclonale?
Non sempre il riscontro di una gammopatia monoclonale o componente
monoclonale è sinonimo di malattia tumorale. Infatti vi sono le cosiddette
gammopatie monoclonali di significato indeterminato (MGUS) che spesso
restano invariate nel tempo senza sviluppare un tumore vero e proprio. Altre
volte il riscontro di una gammopatia o componente monoclonale è la spia di
una malattia proliferativa del sistema che produce le immunoglobuline
(mieloma, macroglobulinemia di Waldenstrom, amiloidosi). Altre volte ancora,
la componente monoclonale è una manifestazione collaterale di un linfoma o di
una leucemia linfatica cronica. In alcune situazioni la componente monoclonale
è di accompagnamento a patologie non ematologiche di vario tipo. La tabella
seguente elenca le malattie che decorrono obbligatoriamente con una
componente monoclonale e quelle che possono presentare occasionalmente
una componente monoclonale.
Malattie con gammopatia monoclonale
Mieloma multiplo
Macroglobulinemia di Waldenstr
AmiloidosiAL
Sindrome POEMS
Crioglobulinemia di tipo I e II
Malattia cronica da crioagglutinine
Malattia di Castleman

Malattie ematologiche che possono presentare occasionalmente una
componente monoclonale
Leucemia linfatica cronica
Linfoma splenico della zona marginale
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma mantellare
Malattie non ematologiche con gammopatia monoclonale di
accompagnamento
Infezioni (osteomieliti, pielonefriti, tubercolosi, infezione da HIV, ecc)
Neoplasie epiteliali (intestino, mammella, ecc)
Quali esami occorre eseguire in un paziente
con gammopatia monoclonale?
Una volta sospettata la presenza di una componente monoclonale nel siero (o
nelle urine) è necessario completare lo studio sieroproteico con appositi esami
di conferma. Quindi si eseguiranno una serie di accertamenti per verificare
l'eventuale presenza di una delle patologie elencate nella tabella e di cui la
componente monoclonale può essere un sintomo. In ordine di probabilità, ma
anche in dipendenza dall'entità della componente monoclonale, la prima ipotesi
diagnostica è la MGUS (che rappresenta il 65% circa delle gammopatie
monoclonali), segue il mieloma (15%), quindi la macroglobulinemia di
Waldenstrom, l'amiloidosi, e via via le altre patologie in ordine decrescente di
probabilità. Dato che la diagnosi di una delle due situazioni più frequenti,
MGUS e mieloma, comporta atteggiamenti terapeutici e prognosi
completamente diversi, non si può tralasciare alcuno degli esami che
consentono di porre una diagnosi di certezza.
Oltre che al proprio medico curante, l'ematologo è lo specialista a cui ci si
deve rivolgere per impostare gli accertamenti necessari per porre una diagnosi
di certezza e programmare i successivi controlli. Dopo la visita ematologica, i
primi accertamenti sono finalizzati alla tipizzazione della componente
monoclonale. Di norma gli esami sul sangue vengono condotti assieme a quelli
sulle urine.
Esami per la tipizzazione della componente monoclonale
Elettroforesi delle sieroproteine
Questo esame distingue e quantifica le frazioni proteiche del siero. Le varie
frazioni proteiche si situano nel tracciato elettroforetico in bande diverse a
seconda del loro peso molecolare ed appaiono come "onde" o "picchi". Le
immunoglobuline migrano in regione γ (in alcuni casi in regione ß). Mentre nel
tracciato elettroforetico normale la frazione γ appare bassa ed arrotondata, il
tracciato elettroforetico del paziente con mieloma o gammopatia monoclonale
è caratterizzato dalla presenza in zona γ di un picco alto e stretto (picco
monoclonale o componente monoclonale). L'elettroforesi consente inoltre di
quantificare il picco monoclonale in grammi per decilitro (g/dL).
Dosaggio delle immunoglobuline
Quantifica i vari tipi di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM). Consente di
quantizzare l'immunoglobulina patologica e di valutare al contempo il grado di
soppressione delle frazioni immunoglobuliniche normali.
Immunofissazione su siero
Consente la tipizzazione della componente monoclonale. Identifica la classe
della immunoglobulina (G, A, M) ed il tipo di catena leggera (k o λ). Quindi, la
componente nonoclonale (ed il mieloma corrispondente) verrà definita ad
esempio IgG k, oppure IgA λ, ecc.
Misurazione delle catene leggere libere circolanti
Misura le catene leggere libere nel siero (non legate alle catene pesanti) ed il
rapporto k/λ
Immunofissazione su urine (ricerca della proteinuria di Bence-Jones)
Identifica e quantifica la presenza nelle urine di catene leggere libere k o λ
(proteinuria di Bence-Jones). Solo le catene leggere passano attraverso il filtro
renale. Quando la produzione delle catene immunoglobuliniche è sbilanciata, le
catene leggere prodotte in eccesso restano libere nel plasma (non legate alle
catene pesanti a formare l'intera immunoglobulina), passano attraverso il filtro

renale e compaiono nelle urine.
Altri esami da eseguire in una gammopatia monoclonale
Esame emocromocitometrico
È il conteggio degli elementi del sangue: indica se vi è anemia, leucopenia,
piastrinopenia. In particolare il livello di emoglobina indica se vi è una
compromissione midollare da parte della malattia.
Calcemia
Dosa il calcio nel siero. È un indicatore del calcio mobilizzato dalle ossa ed è un
parametro indispensabile per la stadiazione.
Creatina, VES, Funzionalità epatica, Proteina C
ß-2-microglobulina sierica
È un parametro di massa neoplastica utilizzato come fattore prognostico nel
mieloma.
Aspirato midollare
Permette di stabilire se vi è una infiltrazione plasmacellulare midollare, di
valutarne l'entità e le caratteristiche morfologiche. In condizioni normali le
plasmacellule rappresentano meno del 5% delle cellule midollari. Nel mieloma
tale percentuale è di solito superiore al 30%.
FISH su sangue midollare
È un esame di citogenetica molecolare che analizza i nuclei delle cellule in
interfase per identificare le alterazioni geniche delle plasmacellule tumorali.
Radiografia dello scheletro (cranio, colonna, bacino, ossa lunghe)
Ricerca la presenza di lesioni ossee (osteolisi) a carico dei segmenti ossei
esaminati.
Risonanza Magnetica della colonna vertebrale
Pur non essendo un esame di screening, in casi selezionati è utile per
identificare precocemente lesioni ossee della colonna che non hanno ancora
dato rarefazioni della struttura ossea evidenziabili con la radiografia standard.
È l'esame più accurato per valutare un'eventuale compressione del midollo
spinale.
Radiografia del torace ed ecografia dell'addome
Al termine di tali accertamenti l'ematologo potrà concludere per una
gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), oppure
stabilirà la presenza di un mieloma multiplo o di una macroglobulinemia di
aldenstrom, oppure sospetterà una amiloidosi, oppure diagnosticherà una
delle altre patologie che abbiamo elencato, che si possono accompagnare a
componente monoclonale.
Le gammopatie monoclonali di significato
indeterminato
(MGUS: Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance)
Si tratta di una condizione clinica in cui l'unico riscontro anormale è di tipo
laboratoristico: la presenza isolata del tutto asintomatica di una componente
monoclonale sierica e/o urinaria, in genere di modesta entità e che resta
stabile nel tempo.
La MGUS è dovuta alla presenza nel midollo osseo di un clone di
plasmacellule il cui prodotto di sintesi è appunto la componente monoclonale.
La gammopatia è detta "di significato indeterminato" poiché è incerta la sua
origine e la sua evoluzione. Infatti, mentre in alcuni casi può evolvere verso
una neoplasia ematologica ben definita (il mieloma multiplo o la
macroglobulinemia di Waldenstrom), in molti altri casi la gammopatia persiste
immodificata per decenni senza influenzare né la qualità di vita né la
sopravvivenza. In passato veniva definita "benigna", termine ora abbandonato
poiché al al momento della diagnosi non è possibile prevederne l'evoluzione.
 Qual è la sua incidenza? È più frequente nell'anziano: l'età media dei
pazienti con MGUS è di circa 67 anni. È rara nei soggetti più giovani. Si
osserva in entrambi i sessi con una discreta prevalenza negli uomini
(M: 60%, F: 40%).
 Quali sono le cause? Le cause non sono note né si sa cosa distingue
dal punto di vista biologico le forme evolutive da quelle stabili. Come
per il mieloma, sono stati considerati i fattori ambientali (esposizione a

pesticidi o altri agenti chimici, radiazioni, agenti infettivi), ma per
nessuno è stata definitivamente comprovata la responsabilità. È
probabile che anche la perdita di efficienza del sistema immunitario,
che aumenta con l'età, abbia un ruolo patogenetico.
 Qual è la sua evoluzione naturale? La MGUS nella maggioranza dei
casi resta stabile per parecchi anni, ma vi è un certo rischio di
evoluzione in una malattia proliferativa come il mieloma o la
macroglobulinemia di Waldenstrom. Il rischio di trasformazione può
essere stimato nell'1% per anno. In uno studio a lungo termine su
1384 casi di MGUS diagnosticati e seguiti negli USA dalla Mayo Clinic
tra il 1960 ed il 1994, la probabilità di evoluzione neoplastica è stata
del 10% a 10 anni, del 21% a 20 anni, del 26% a 25 anni. Tra i fattori
predittivi di trasformazione vi è il livello iniziale della componente
monoclonale ed il tipo IgA.
 Quali sono le caratteristiche cliniche? Il paziente con MGUS ha un
quadro clinico del tutto asintomatico. In particolare, sono assenti tutte
le alterazioni che caratterizzano il quadro clinico del mieloma. L'unica
alterazione è di laboratorio e cioè la presenza di una componente
monoclonale sierica e/o urinaria, di solito riscontrata casualmente nel
corso di accertamenti per altri motivi. Nelle tabelle seguenti sono
illustrati i criteri diagnostici necessari per porre diagnosi di MGUS e le
sue differenze rispetto al mieloma multiplo.
 Esiste una terapia? Una MGUS non richiede alcun trattamento ma
solo periodici esami di follow-up per monitorare una possibile
evoluzione. È fondamentale che il paziente comprenda la necessità di
effettuare controlli periodici pur in assenza di sintomi. La frequenza dei
controlli verrà fissata dallo specialista ematologo. Un possibile schema
è: controlli ogni 4 mesi nel primo anno, poi ogni 6 mesi e quindi, in
presenza di stabilità, ogni 6-12 mesi.
Quali esami occorre effettuare per
l'inquadramento di una MGUS?
Alla prima valutazione di un paziente che presenta una componente
monoclonale sierica all'elettroforesi delle sieroproteine è necessario effettuare i
seguenti accertamenti:
 Visita ematologica: nella MGUS è negativa, in particolare il paziente è
asintomatico
 Elettroforesi delle sieroproteine
 Dosaggio delle immunoglobuline: quantifica i vari tipi di
immunoglobulina (IgG, IgA, IgM). Consente di stabilire se sono ridotte
le frazioni immunoglobuliniche normali
 Immunofissazione su siero: identifica la classe della immunoglobulina
monoclonale (G, A, M) ed il tipo di catena leggera (k o λ)
 Misurazione catene leggere libere circolanti: misura le catene leggere
libere nel siero (non legate alle catene pesanti) ed il rapporto k/λ
 Immunofissazione su urine (ricerca della proteinuria di Bence-Jones):
identifica e quantifica la presenza nelle urine di catene leggere libere k
o λ (proteinuria di Bence-Jones
 Aspirato midollare: permette di stabilire presenza ed entità
dell'infiltrazione plasmacellulare midollare. In condizioni normali le
plasmacellule rappresentano meno del 5% delle cellule midollari. Nella
MGUS le plasmacellule midollari sono meno del 10%
 FISH su sangue midollare: analizza i nuclei delle cellule in interfase per
identificare alterazioni geniche
 Esame emocromocitometrico: nella MGUS i valori di emoglobina,
leucociti e piastrine sono normali
 Calcemia: nella MGUS è normale
 Esami di routine (VES, funzionalità renale ed epatica, beta-2-
microglobulina, proteina C, ecc)
 Radiografia dello scheletro (cranio, colonna, bacino, ossa lunge):
identifica eventuali lisi ossee (osteolisi). Nella MGUS sono assenti

 Radiografia del torace
 Ecografia dell'addome
Dopo la conferma della diagnosi di MGUS è importante seguire nel tempo il
paziente. Ogni 4 mesi nel primo anno e quindi semestralmente è necessario
controllare le proteine sieriche ed urinarie (emocromo, funzionalità renale,
calcemia, elettroforesi delle sieroproteine, dosaggio immunoglobuline,
misurazione catene leggere libere nel siero e nelle urine (ricerca e dosaggio
della proteinuria di Bence Jones). In seguito, se la malattia dimostrerà stabilità
ed il paziente rimarrà asintomatico, i controlli potranno proseguire a cadenza
annuale.
Le più frequenti domande dei pazienti con
MGUS
Che cos'è la gammopatia monoclonale di significato indeterminato o
MGUS?
 · È una patologia caratterizzata da un modesto accumulo di plasmacellule
monoclonali nel midollo osseo. Queste producono una piccola quantità di
immunoglobuline clonali (tutte uguali fra loro) che vengono evidenziate
all'elettroforesi delle proteine sieriche come un picco (picco o componente
monoclonale). Non vi sono sintomi né alterazione della funzione dei vari
organi.
Quali sono le cause della MGUS?
 Le cause non sono note ma probabilmente diversi fattori (predisposizione
genetica, fattori ambientali che provocano una stimolazione antigenica cronica)
agiscono come concausa in modo non prevedibile.
 Cosa induce a sospettare una MGUS?
 Il riscontro, di solito casuale, di un picco monoclonale all'elettroforesi delle
proteine sieriche, usualmente di entità inferiore ai 3 grammi per decilitro
(g/dl), oppure di una proteinuria di Bence Jones di entità inferiore a 1 g/dl.
Quali sono gli accertamenti indispensabili per porre diagnosi di MGUS?
 Indagini sul sangue: elettroforesi delle sieroproteine, immunofissazione,
dosaggio delle immunoglobuline, emocromo, calcemia ed esami di routine
 Indagini sulle urine: ricerca e dosaggio di catene leggere libere (proteinuria
di Bence Jones)
 Esami specifici: esame del midollo osseo (mieloaspirato)
 Radiografia dello scheletro
 A parte la presenza della componente monoclonale, nella MGUS tutti gli altri
esami sono nella norma
Qual è il decorso clinico?
 Nella maggioranza dei casi la MGUS resta stabile per parecchi anni, ma vi è
un certo rischio di evoluzione in una malattia proliferativa come il mieloma o la
macroglobulinemia di Waldenstrom. La probabilità di trasformazione è stimata
essere del 10% a 10 anni, del 21% a 20 anni, e del 26% a 25 anni.
I pazienti con MGUS devono ricevere un trattamento?
 No. Ma devono essere seguiti con periodici esami di laboratorio per
monitorare l'evoluzione della componente monoclonale e cogliere
precocemente eventuali segni di trasformazione.
L'amiloidosi AL: cosa è, la diagnosi clinica e di
laboratorio, la terapia
Cosa è l'amiloidosi? Il termine amiloidosi indica patologie legate ad una
alterata conformazione di proteine autologhe le quali aggregano in fibrille che
si depositano nei tessuti e li danneggiano. L'amiloidosi AL (light-chain
amyloidosis), o amiloidosi primaria, è il tipo di amiloidosi più frequente, con
una incidenza di circa 0,8 casi ogni 100.000 abitanti per anno. È una patologia
clonale dovuta al deposito nei tessuti di fibrille formate dall'aggregazione di
catene leggere immunoglobuliniche strutturalmente anormali.
Il clone amiloidogeno:
Responsabile della sintesi di queste catene leggere amiloidogene è un clone di
plasmacellule midollari che produce catene leggere strutturalmente alterate.
Questo disordine della conformazione proteica provoca l'aggregazione delle
catene leggere prodotte in fibrille di amiloide che si depositano
progressivamente nei tessuti. Il clone plasmacellulare midollare è solitamente
esiguo cosicché può sfuggire al semplice esame morfologico del midollo se non

si impiegano tecniche particolari. L'amiloidosi AL condivide con la MGUS la
presenza di una piccola componente monoclonale ed il basso numero di
plasmacellule midollari, ma l'evoluzione è ben diversa. Fortunatamente, solo in
pochi casi le catene leggere hanno la capacità di formare fibrille di amiloide.
Infatti, su 1384 pazienti con gammopatia monoclonale seguiti alla Mayo Clinic
per una media di 15 anni, solo 10 hanno sviluppato amiloidosi. La maggior
parte delle catene leggere in grado di formare amiloide appartengono al tipo
λ. Nei pazienti con mieloma, una minoranza stimata attorno al 15% presenta
depositi di amiloide nei tessuti.
Le fibrille di amiloide posseggono una particolare capacità di depositarsi a
livello di molteplici tessuti, con particolare predilezione per organi
vitali come cuore, reni, fegato, nervi, che ne risultano progressivamente
danneggiati. Da ciò la necessità di una diagnosi precoce dell'amiloidosi per
poter iniziare tempestivamente le cure prima che il danno d'organo diventi
incontrollabile.
La diagnosi di amiloidosi
La diagnosi clinica di amiloidosi può essere difficile dato che la malattia si
presenta spesso in modo subdolo. La variabilità dell'esordio dipende dal fatto
che molteplici organi possono essere interessati dal deposito di amiloide ed in
misura diversa l'uno dall'altro. Sicché i sintomi di esordio possono essere i più
vari. Oltre il 50% dei pazienti con amiloidosi ha interessamento renale o
cardiaco; il 20% circa ha neuropatia; ed in oltre 2/3 dei casi si registra il
coinvolgimento di più di un organo. I sintomi che possono far sospettare
un'amiloidosi sono numerosi ed alcuni sono tipici della malattia: una
proteinuria (che può procedere verso una sindrome nefrosica), disturbi del
ritmo cardiaco ed ipertrofia del ventricolo sinistro all'ecocardiografia,
ipotensione ortostatica, sincope, vertigini, epatomegalia senza cause
apparenti, polineuropatia, sindrome del tunnel carpale, porpora periorbitale per
fragilità capillare dovuta a deposito vascolare di amiloide, macroglossia. La
comparsa di stanchezza e dimagramento inspiegabili è un sintomo frequente
nel paziente con amiloidosi. Specie se uno di questi sintomi si associa al
riscontro di una componente monoclonale anche esigua nel tracciato
elettroforetico, la possibilità di un'amiloidosi deve essere tenuta ben presente e
gli esami di screening devono essere avviati tempestivamente. L'impatto
prognostico maggiore è dato dalla presenza e dall'estensione
dell'interessamento cardiaco. Inoltre il grado dell'interessamento cardiaco
condiziona la possibilità di impiegare terapie intensive quali il trapianto di
cellule staminali ed aumenta il rischio di complicanze della terapia. I depositi di
amiloide che infiltrano il miocardio sono causa di insufficienza cardiaca e di
disturbi della conduzione con rischio di crisi di tachi-aritmia atriale o
ventricolare. Data la frequenza e l'importanza diagnostica e prognostica del
coinvolgimento cardiaco, l'ecocardiogramma è un esame particolarmente
utile alla diagnosi. Un aspetto tipico è l'aumentata ecogenicità miocardica con
caratteristico aspetto granulare. Uno spessore del setto interventricolare
pari o superiore a 15 mm è tipico dell'amiloidosi cardiaca. La misurazione della
concentrazione sierica di NT-proBNP o di BNP (B-type Natriuretic Peptide) è
un marker sensibile di disfunzione miocardia che può essere utile anche per
monitorare i risultati delle cure.
La diagnosi di laboratorio richiede la dimostrazione della componente
monoclonale, la dimostrazione a livello midollare del clone plasmacellulare
amiloidogeno, nonché la dimostrazione istologica di depositi di amiloide nei
tessuti.
 la ricerca, tipizzazione e dosaggio della componente
monoclonale richiedono: elettroforesi sieroproteica, immunofissazione
su siero ed urine, misurazione delle catene leggere libere circolanti.
 la dimostrazione del clone plasmacellulare amiloidogeno richiede
l'esame citologico dell'aspirato midollare con immunofluorescenza per
catene k e λ
 la dimostrazione istologica di depositi di amiloide nei tessuti è
essenziale per la diagnosi. Il test diagnostico si basa sul fatto che i
depositi di fibrille di amiloide colorate con rosso Congo hanno una
caratteristica birifrangenza verde sotto luce polarizzata. Per
quest'esame, la biopsia di organi quali rene e fegato (che potrebbero

facilmente sanguinare) può essere vantaggiosamente sostituita
dall'esame del grasso periombelicale ottenuto per aspirazione con
ago sottile, o alternativamente, dalla biopsia di ghiandole salivari
minori.
Terapia dell'amiloidosi
Lo scopo della terapia è ridurre o arrestare nel più breve tempo il deposito di
catene leggere amiloidogene negli organi vitali e possibilmente ristabilirne le
funzioni. Si sa infatti che i depositi di amiloide possono essere almeno in parte
riassorbiti, consentendo un miglioramento della funzione degli organi colpiti.
Quindi la terapia deve essere mirata alla soppressione del clone
plasmacellulare midollare produttore delle catene leggere anomale.
Bisogna ricordare, infatti, che alla base della malattia vi è sempre un clone di
plasmacellule, che rimane molto pericoloso anche se appare di piccola entità.
La rapidità della risposta alle cure è un fattore essenziale nell'amiloidosi AL.
L'efficacia della terapia nel sopprimere la sintesi della catena leggera
amiloidogena può essere valutata mediante misurazioni seriate delle catene
leggere libere nel siero mediante immunofissazione.
In analogia con il trattamento del mieloma multiplo, il Melphalan ad alte dosi
seguito dal trapianto autologo di cellule staminali periferiche è considerato
il trattamento più efficace per il paziente con amiloidosi AL di età inferiore a 65
anni. Ma a differenza del mieloma, sia la procedura di raccolta di cellule
staminali sia le alte dosi di Melphalan comportano un significativo rischio di
complicanze. Il rischio è maggiore in presenza di insufficienza cardiaca o
renale, o di interessamento amiloidotico multi-organo. Quindi un'accurata
selezione dei pazienti da avviare all'autotrapianto è cruciale per il successo
delle cure. I pazienti con normali livelli sierici di troponina e di NT-proBNP sono
candidati all'autotrapianto come trattamento front-line ed eventualmente ad un
secondo autotrapianto se la risposta al primo è insufficiente.
Nei pazienti non eleggibili per l'autotrapianto un'opzione terapeutica efficace
(tutta per via orale), è la combinazione Melphalan + Desametasone(MEL-
DEX) in cicli di 4 giorni ripetuti ogni 4 settimane. Tuttavia, dato che un
trattamento prolungato con Melphalan riduce sostanzialmente la possibilità di
raccogliere successivamente cellule staminali, nei casi in cui la
controindicazione all'autotrapianto potrebbe essere transitoria, si può optare
per la sola mobilizzazione e crioconservazione di cellule staminali prima di
iniziare i cicli di MEL-DEX, oppure per un trattamento iniziale con solo
Desametasone riservandosi di riconsiderare in seguito l'esistenza delle
condizioni permettenti per la mobilizzazione ed il trapianto autologo.
La Talidomide, in analogia con il mieloma, può essere un trattamento utile
per sopprimere il clone amiloidogeno. La combinazione Talidomide +
Desametasone ha mostrato efficacia nei pazienti con amiloidosi primaria.
Tuttavia, stante la particolare fragilità dei soggetti con amiloidosi, la talidomide
somministrata alle dosi di 200-400 mg/die appare poco tollerata da questi
pazienti di cui oltre il 50% denuncia importanti effetti tossici del farmaco, tra
cui bradicardia sintomatica, stipsi, astenia. Quindi la combinazione Talidomide
+ Desametasone sembrerebbe meglio adatta alla terapia di seconda linea.
L'analogo della talidomide Revimid e l'inibitore del proteasome Velcade
rappresentano ulteriori opzioni di terapia la cui sperimentazione nei pazienti
con amiloidosi è in corso.
Puoi ottenere altre informazioni su questa patologia e sul modo migliore per
curarla dagli autori di questo articolo e dagli altri specialisti della Clinica
Ematologica di Pavia ritrovabili sotto la voce Staff medico del sito.
Prof. Mario Lazzarino mlazzarino@smatteo.pv.it
Dott. Patrizia Zappasodi p.zappasodi@smatteo.pv.it
Ultimo aggiornamento: marzo 2005
(VEDI GAMMOPTIA MONOCLONALE …SAN MATTEO PAVIA….PROF. LAZZARINI)

Gammopatia monoclonale, MGUS, amiloidosi: nuovi orientamenti di diagnosi e terapia. Gammopatia
monoclonale indica la presenza nel siero di immunoglobuline clonali cioè di immunoglobuline
strutturalmente identiche. La presenza di una gammopatia monoclonale viene di norma evidenziata da un
comune esame di laboratorio detto elettroforesi che analizza le frazioni proteiche del sangue. La diagnosi
di gammopatia monoclonale richiede una serie precisa di esami ematologici. Tale alterazione deve essere
seguita nel tempo poiché vi è un certo rischio di evoluzione verso un mieloma. L'amiloidosi è una
patologia provocata dal deposito nei tessuti di frazioni immunoglobuliniche strutturalmente alterate. E'
una patologia sottodiagnosticata poiché i sintomi sono molto variabili. Se non riconosciuta precocemente
l'amiloidosi può comportare importanti lesioni cardiache e renali.
Le gammaglobuline o immunoglobuline (termine abbreviato Ig) sono anticorpi che servono alla
difesa dell'organismo contro agenti estranei Chimicamente sono proteine e si trovano nel plasma dove
possono essere misurate e studiate con appositi metodi di laboratorio. Il termine gammopatia
monoclonale indica la presenza nel siero di immunoglobuline clonali cioè di immunoglobuline
strutturalmente identiche sia come catena pesante che come catena leggera. La presenza di una
gammopatia monoclonale viene di norma evidenziata da un comune esame di laboratorio detto
elettroforesi delle sieroproteine con cui si analizzano le frazioni proteiche del sangue. Il tracciato
elettroforetico, detto comunemente elettroforesi, mostra in corrispondenza della frazione gamma (dove si
concentrano tutte le immunoglobuline) la presenza di un picco omogeneo alto e stretto che si definisce
comunemente picco monoclonale o componente monoclonale. Questa alterazione proteica salta
immediatamente all'occhio del medico che ha ordinato l'esame poiché normalmente la frazione
elettroforetica gamma (comprendente le gammaglobuline o immunoglobuline) è costituita da
immunoglobuline eterogenee per classe e tipo (immunoglobuline policlonali). Le immunoglobuline
policlonali si distribuiscono nel tracciato elettroforetico in una zona a base larga (sotto forma di una
gobba arrotondata e non di un picco). Una gammopatia monoclonale può essere riscontrata in varie
situazioni cliniche e nelle malattie caratterizzate da una proliferazione clonale di plasmacellule e cellule
linfatiche, cioè delle cellule del midollo osseo e del sistema linfatico deputate alla produzione di
immunoglobuline. La trasformazione tumorale di plasmacellule e cellule linfatiche produttrici di
immunoglobuline provoca una proliferazione ed accumulo di tali cellule e la conseguente comparsa nel
siero di una componente monoclonale di varia entità che rappresenta la spia della loro
abnorme attività.
Come sono fatte le immunoglobuline?
Le immunoglobuline del siero comprendono 5 classi:
 · IgG

 (VEDI MIO RISULTATO SIEROLOGICO ALLEGATO) IGG 19,89!!!!!!!(VEDI
PAG.

 · IgA
 · IgM
 · IgD
 · IgE
Le immunoglobuline più rappresentate sono le IgG (800-1600 mg/dL), seguite dalle IgA (90-400
mg/dL), e dalle IgM (40-230 mg/dL). Le IgD e le IgE sono presenti nel plasma in quantità esigue.
Come struttura generale, ogni molecola di immunoglobuline è costituita da 2 catene pesanti legate fra
loro e da 2 catene leggere (ciascuna legata ad una catena pesante). La classe di ogni immunoglobulina è
definita dalla catena pesante (Y per le IgG, a per le IgA, δ per le IgM, d per le IgD, e per le IgE). Le due
catene leggere sono di tipo k o di tipo λ.
Ogni plasmacellula produce una sola classe di immunoglobulina (G, A, M) con un solo tipo di
catena leggera (k o λ).
La capacità dell'immunoglobulina di riconoscere le proteine estranee (ad esempio virus, batteri) e quindi
di legarle e distruggerle è affidata alla porzione variabile delle catene la quale è in grado di legare
l'antigene. La porzione variabile di ogni immunoglobulina viene costruita in modo specifico in risposta ad
un determinato stimolo antigenico.
Il concetto di clonalità
In condizioni fisiologiche le molecole immunoglobuliniche sono diverse fra loro. Infatti
oltre a comprendere 5 diverse classi, all'interno della stessa classe la porzione variabile è presente in
innumerevoli combinazioni pari al numero dei differenti antigeni che ne hanno indotto la sintesi. In

condizioni fisiologiche le immunoglobuline sono quindi policlonali, perché generate da una
popolazione eterogenea di plasmacellule, tutte diverse fra loro, cioè policlonali. Nelle gammopatie
monoclonali, invece, nel midollo osseo si accumulano plasmacellule tutte identiche in quanto
originate tutte da un'unica plasmacellula madre che è andata incontro ad un processo di
proliferazione. Queste plasmacellule costituiscono un clone e sono quindi monoclonali. Tutte le
plasmacellule del clone producono la stessa immunoglobulina, con la stessa struttura chimica.
Questa si accumula nel siero e dà origine alla componente monoclonale.
Le immunoglobuline monoclonali assumono nel tracciato elettroforetico un profilo diverso da
quelle policlonali. Tutte si posizionano in regione γ, ma le Ig monoclonali hanno un profilo a picco
alto e stretto in quanto la loro identità strutturale le fa migrare con la medesima velocità
elettroforetica. Le immunoglobuline policlonali, invece, essendo strutturalmente eterogenee,
hanno un profilo a gobba con base larga.
La figura sottostante mostra un tracciato elettroforetico normale (a sinistra) e quello di un paziente
con gammopatia monoclonale (a destra). In quest'ultimo si osserva la presenza di un picco alto e
stretto in zona γ: la componente monoclonale.
Allegato sull’amiloidosi sierica:
(n.b. basta leggere i trafiletti evidenziati in giallo e confrontarli
con i punti evidenziati sui miei referti)
Riv Med Lab - JLM, Vol. 4, N. 1, 2003 53
La siero amiloide A: biologia ed applicazioni cliniche
F. Pallotti, A. Barassi, G. Melzi d'Eril
Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche,
Università degli Studi dell'Insubria, Varese.
Introduzione
La sieroamiloide A (SAA) comprende una famiglia
eterogenea di apolipoproteine (12-14 kDa) prodotte
principalmente a livello epatico in risposta al rilascio
di citochine da parte dei monociti attivati (1).
Tale famiglia di proteine ha mantenuto, durante
l’evoluzione, un alto grado di conservazione tra i
mammiferi (2) e questo rispecchia l’omologia presente
tra i geni codificanti tali molecole nelle diverse
specie (3) ed inoltre indica il rilevante ruolo
biologico svolto da questa molecola. Essa è un’importante
proteina di fase acuta e i suoi livelli ematici
subiscono incrementi anche di 1000 volte in risposta
a stimoli lesivi quali traumi di vario genere, infiammazioni,
infezioni o neoplasie (4); inoltre, è il
precursore della amiloide A, principale componente
fibrillare dei depositi di amiloide nei pazienti affetti
da amiloidosi (5).
Geni e struttura della SAA
Nel genoma umano sono stati individuati quattro
geni, posti sul cromosoma 11 (11p15.1) (6), responsabili
della sintesi di tali proteine: i due geni
omologhi SAA1 e SAA2, lo pseudogene SAA3 ed il
gene SAA4. Più specificatamente i geni SAA1 e

SAA2 sembrano essere regolati in maniera coordinata
ed arrangiati testa-testa in un cluster genetico che
contiene anche i geni SAA3 e SAA4 (6).
I geni SAA1 e SAA2 codificano le proteine SAA1 e
SAA2 costituenti la SAA di “fase acuta” (A-SAA)
(7) di cui la SAA1 rappresenta circa il 70% (8).
Secondo la nuova nomenclatura indicata nelle linee
guida stabilite dall’Amyloid Nomenclature
Committee (9), il gene SAA1 è presente con cinque
varianti alleliche di cui tre (SAA1.1, SAA1.2,
SAA1.3) codificano proteine distinte e due (SAA1.4
e SAA1.5) sono polimorfismi di SAA1.1. Il gene
SAA2 ha invece due varianti alleliche (SAA2.1,
SAA2.2) (Fig. 1).
SAA1 presenta differenze razziali nella frequenza
degli alleli: nella popolazione giapponese sono
prevalenti, a concentrazione simile, gli alleli
SAA1.1, SAA1.2 e SAA1.3 mentre nella popolazione
caucasica l’allele SAA1.1 è dominante (80-
90%) e SAA1.3 è raro (10,11). Queste differenze tra
le diverse razze non si riscontrano invece per SAA2
Figura 1. Nuova nomenclatura delle proteine SAA umane secondo le linee guida dell’Amyloid Nomenclature Committee (1998). I nomi
tra parentesi rappresentano la nomenclatura approvata dalla WHO nel 1993. Modificata da (10).
Corrispondenza a: Prof. Gianvico Melzi d'Eril - Piazza Berengario, 5 - 27100 Pavia - Tel/Fax 0332/278565
E-mail: g.m.deril@ospedale.varese.it
54 Riv Med Lab - JLM, Vol. 4, N. 1, 2003
(12): l’allele dominante (80-90%) in tutte le razze è
l’allele SAA2.1.
Le proteine SAA1 ed SAA2 presentano due differenti
isoforme: una di 103 e l’altra di 104 amminoacidi
e questo è dovuto alla perdita dell’arginina
amminoterminale a causa di modificazioni posttraslazionali.
Nel 1986 Turnell (13), studiando la
SAA1, ne ha evidenziato la struttura globulare formata
da una a-elica e da un foglietto b contenente
siti deputati ai legami col calcio e coi lipidi.
Seguenti studi sulla struttura di tale proteina hanno
rilevato che la regione critica per il legame con
l’HDL e la formazione delle fibrille di amiloide è
rappresentata dai residui 1-11 all’estremità N-terminale
della molecola. Recentemente, sono stati identificati
altri siti di legame; essi includono i siti per la
laminina, localizzati nel frammento corrispondente
ai residui 24-76 (14) e per l’eparina/eparan solfato
in corrispondenza dei residui 78-104 C-terminali
(15) (Tab. I).
Il gene SAA4 codifica per la SAA4 che è
un’apolipoproteina costitutiva delle HDL (CSAA)
(16) e in minima parte presente nelle altre
lipoproteine (4). La sua concentrazione può essere
influenzata dallo stato nutrizionale ed in particolare
risente in modo positivo dei livelli ematici
dei trigliceridi. Essa si comporta minimamente
come una proteina di fase acuta (16) e aumenta
solo modestamente negli stati infiammatori. La CSAA
è composta da 112 amminoacidi e differisce
dalla A-SAA per la presenza di un octapeptide inserito

tra gli amminoacidi 69 e 70 (17).
L’omologia tra le sequenze amminoacidiche della
A-SAA e della C-SAA è del 60% (7) ed in condizioni
fisiologiche le concentrazioni di tali proteine
risultano essere rispettivamente di 2-5 mg/L
e di 15-20 mg/L (18).
Il gene SAA3 è uno pseudogene poiché l’inserzione
di una singola base nell’esone 3 genera
un segnale di stop a valle sul codone 43 (20) e
questo fa si che a tale gene corrisponda la produzione
di una proteina tronca (21). Larson (22)
ha dimostrato che in molte specie animali la
SAA3 risulta essere la isoforma predominante
espressa a livello extraepatico. In particolare, con
questo studio sono stati scoperti alti livelli di
SAA3 nel colostro (SAA mammaria, M-SAA3) e
bassi livelli nel latte di molti mammiferi, è stata
pure dimostrato che la prolattina è in grado di stimolare
la sintesi della M-SAA (22).
Sintesi e metabolismo
Durante la risposta infiammatoria la sintesi della ASAA
è stimolata dalla liberazione di citochine quali
l’IL-1 e il TNFa, mentre l’IL-6 ha solamente un effetto
indiretto che si manifesta quando agisce in
sinergia con le altre citochine (7). La trascrizione e
la traslazione dei geni è finemente modulata da una
complessa rete di fattori stimolanti ed inibenti (7).
La maggior parte della A-SAA plasmatica viene
sintetizzata a livello epatico (1), ma sono anche presenti
numerosi siti di sintesi extraepatica rappresentati
dai macrofagi, dalle cellule endoteliali, dalle fibrocellule
muscolari lisce, dagli adipociti, dai siti
sede di lesione aterosclerotica (7,19) e dalle cellule
tumorali (4). E’ stata inoltre scoperta la presenza di
mRNA per A-SAA nel tessuto cerebrale di pazienti
con malattia di Alzheimer (23) e nel tessuto
sinoviale di pazienti affetti da artrite reumatoide
(24). In particolare, il diagramma di flusso (Fig. 2)
rappresenta l’induzione della risposta di fase acuta
nei tessuti in seguito a stimoli di natura infiammatoria.
Tale cascata di eventi porta al reclutamento di
macrofagi, alla produzione di citochine e ad un aumento
della sintesi di A-SAA. Le citochine, inoltre,
stimolano la produzione di glicocorticoidi da parte
della corteccia surrenale ed essi agiscono stimolando
la sintesi di A-SAA ed inibendo la risposta sistemica
di fase acuta (25).
La degradazione della A-SAA avviene a livello
epatico (26) ad opera di diversi enzimi quali le
serin-protesi sieriche, l’elastasi, la collagenasi, le
catepsine B-D-G e l’aspartato proteasi. Tra questi
un importante ruolo è svolto dalla famiglia delle
serin-proteasi che sono legate alla faccia esterna
della membrana plasmatica dei monociti (27).
Tabella I. Domini multifunzionali della A-SAA. Modificato da (4). RGD, acido arginin-glicin-aspartico.
STUDI SITI DI LEGAME RESIDUI DELLA SAA FUNZIONI PROPOSTE
Kisilevsky et al. Turnell et al. lipoproteine ad alta densità 1 - 11 metabolismo e trasporto

Patel et al. del colesterolo,
formazione di fibrille
di amiloide
Turnell et al. calcio 48 - 51 formazione di fibrille
di amiloide
Ancsin et al. eparina/eparan solfato 78 - 104 formazione difibrille
di amiloide
Ancsin et al. laminina 24 - 76 formazione di fibrille
di amiloide
Preciado et al. RGD-like 29 - 42 adesione cellulare
Riv Med Lab - JLM, Vol. 4, N. 1, 2003 55
Funzioni
Ruolo della A-SAA durante l’infiammazione
Sebbene rimanga oscuro il ruolo primario svolto
dalla A-SAA, diversi studi (4,28-30) hanno dimostrato
che è una proteina multifunzionale implicata
sia nella modulazione della risposta infiammatoria,
con funzioni stimolanti ed inibenti, sia nel metabolismo
e trasporto del colesterolo. All’inizio
degli anni ottanta è stato scoperto, mediante studi in
vitro, che la A-SAA risulta coinvolta nella soppressione
della risposta immunitaria, essendo in grado di
influenzare l’interazione macrofagi-cellule T (31), di
(VEDI ESITO PRIMO AGO ASPIRATO)
….trovato numerosi macrofagi schiumosi…..
modificare la funzione dei linfociti T-helper (32) e
di inibire i linfociti (33). Inoltre la A-SAA inibisce
l’azione delle citochine IL-1 e TNFa che sono responsabili,
attraverso l’attivazione della sintesi della
prostaglandina E2 a livello ipotalamico, dell’insorgenza
della febbre (34). La A-SAA inibisce, inoltre,
l’aggregazione piastrinica (35) e induce, anche se in
modo modesto, la sintesi della prostaglandina I2 che
ha funzione antiaggregante (36). Gli effetti inibitori
della A-SAA si esplicano, nella maggior parte dei
casi, durante la fase iniziale dell’aggregazione piastrinica;
la A-SAA manifesta una relazione inversa
rispetto alla concentrazione della trombina, suggerendo
un antagonismo di tipo competitivo (37).
Dal momento che sia le piastrine che i mediatori da
queste rilasciati in seguito ad attivazione, sono coinvolti
nei processi trombotici ed infiammatori, queste
scoperte suggeriscono che la A-SAA possa agire
sopprimendo tali eventi durante la risposta di fase
acuta. E’ stato anche riportato che la A-SAA, legandosi
ai neutrofili ed inibendo la risposta ossidativa
nell’infiammazione, può prevenire il danno che da
questa deriva (38).
Durante la risposta di fase acuta la A-SAA è in grado
di indurre l’adesione, la migrazione e l’infiltrazione
di monociti, neutrofili, linfociti e mast-cellule
(39); in particolare, partecipando alla migrazione

dei monociti e dei polimorfonucleati, la ASAA
porta queste cellule a liberare enzimi che la
convertono nei frammenti AA.
Sebbene nell’ultimo decennio siano stati finemente
studiati i meccanismi posti alla base della risposta di
fase acuta, rimangono ancora irrisolte questioni
riguardanti l’identificazione dei fattori di
trascrizione coinvolti nella regolazione dell’espressione
della A-SAA e delle sue modificazioni posttrascrizionali
(40).
Ruolo della A-SAA nel metabolismo delle lipoproteine
e durante l’aterogenesi
Immediatamente dopo la sua sintesi, la A-SAA viene
rilasciata dalle cellule e si lega alla isoforma 3 delle
HDL divenendone la apolipoproteina predominante a
scapito della apolipoproteina A1 (apo-A1) che è una
proteina fondamentale nel trasporto inverso del colesterolo
e nella prevenzione della aterogenesi.
Il danno tissutale e la conseguente infiammazione acuta
scatena un meccanismo di rimozione del colesterolo
attuato dai macrofagi; questa mobilitazione ha la funzione
di eliminare o riutilizzare il colesterolo.
L’equilibrio intracellulare tra colesterolo non esterificato
ed esterificato viene regolato da due enzimi, la
acil-CoA colesterolo acil-trasferasi (ACAT) e la colesterolo-
estero-idrolasi (CEH) (41). La ACAT agisce aumentando
il colesterolo esterificato, mentre la CEH lavora
in modo opposto. Erly (41) ha dimostrato che la
A-SAA è in grado di influenzare l’azione della ACAT
e della CEH, osservando uno spostamento dell’equilibrio
verso il colesterolo non esterificato. Questo studio
ipotizza che la A-SAA (in particolare le isoforme
SAA1.1 e SAA 2.1) possa agire quale mezzo per
rimuovere grandi quantità di colesterolo dai tessuti
danneggiati durante l’infiammazione (42). Tale ipotesi
è supportata dal fatto che il complesso A-SAA-HDL
presenta una ridotta capacità di accettare il colesterolo
dalle LDL/VLDL (43), facendo in modo che le HDL
arrivino ai macrofagi con poco colesterolo. Inoltre,
tale complesso presenta una più alta affinità per i
macrofagi rispetto alle HDL (44) e questo può essere
dovuto, così come è stato dimostrato negli animali, alla
presenza di un più alto numero di siti di legame sui
macrofagi durante la risposta di fase acuta (44).
Durante l’infiammazione, l’associazione A-SAAHDL
può alterare il metabolismo delle HDL, il
trasporto del colesterolo e promuovere il fenotipo
pro-aterogenico (44). La A-SAA lega il colesterolo,
ne promuove la captazione da parte delle cellule e il
legame con l’HDL: tutto ciò porta queste ultime ad
avere una maggiore affinità per i macrofagi e una
minore affinità per gli epatociti (44).
Figura 2. Induzione della A-SAA durante la risposta di fase acuta.
Modificata da (25).
NF-kB, fattore nucleare kB; C/EBP, proteina legante citosinacitosina-
adenina-adenina-timina; SAF, fattore legante la sequenza
attivante la SAA; ACTH, ormone adrenocorticotropo.

56 Riv Med Lab - JLM, Vol. 4, N. 1, 2003
La formazione del complesso A-SAA-HDL e la conseguente
mancanza della apoA1, che è il cofattore
della lecitina-colesterolo acil trasferasi necessaria
per l’esterificazione del colesterolo, è responsabile
della positiva correlazione osservata tra la concentrazione
di A-SAA plasmatica e quella di colesterolo
non esterificato. La A-SAA accresce l’attività della
la fosfolipasi secretoria non-pancreatica A2 (sPLA2)
che idrolizza i trigliceridi in glicerolo ed acidi grassi
(45) sulle particelle HDL3; in questa situazione la
concentrazione plasmatica di fosfolipidi risulta
diminuita di circa il 10% rispetto ad una situazione
fisiologica (46).
Un altro prodotto ottenuto dall’azione della sPLA2 è
l’acido arachidonico che è il precursore degli
eicosanoidi pro-infiammatori. La SAA1 incrementa
la biosintesi degli eicosanoidi, del tromboxano A2 e
delle prostaglandine E2 e F2a; tali molecole sono
coinvolte nel processo aterogenetico poichè causano
danno alle membrane cellulari. Tutti questi
fenomeni, che si verificano durante la risposta di
fase acuta, sono responsabili della riduzione delle
HDL e della riduzione dell’esterificazione del colesterolo
in corso di infezione, spiegando così l’alta incidenza
di patologie cardiovascolari nei pazienti con
processi infiammatori sistemici (47).
A-SAA ed amiloidosi
La A-SAA è il precursore sierico della proteina A
amiloide che è il principale componente dei depositi
di amiloide nell’eterogeneo gruppo delle amiloidosi
da amiloide A. Il tipo di proteina A amiloide predominante
nei tessuti amiloidosici corrisponde per i
2/3 alla A-SAA N-terminale, cioè ai primi 76 residui
amminoacidici della A-SAA. Nel catabolismo della
A-SAA sono coinvolti eventi di scissione proteolitica
multipla dal momento che essa viene inizialmente
degradata in un prodotto intermedio con le stesse
proprietà antigeniche della proteina A amiloide e poi
ulteriomente catabolizzata. L’amiloidosi da amiloide
A è quindi il risultato dell’incompleta digestione e
conseguente accumulo di peptidi amiloidogenetici
della A-SAA.
Durante l’infiammazione acuta e cronica il catabolismo
epatico dell’A-SAA risulta ridotto, rispettivamente,
del 14% e del 30% (48) e questo dimostra
che l’incremento di tale proteina non è dovuto solo
ad un’aumentata sintesi epatica, ma anche ad una ridotta
degradazione.
Sebbene sia complesso stabilire la relazione esistente
tra la produzione delle proteine precursori
delle fibrille di amiloide, il tournover dell’amiloide
e la funzione degli organi colpiti da amiloidosi,
Gillmore (49) ha stabilito l’importanza di mantenere,
mediante strategie terapeutiche, i valori della
SAA al di sotto dei 10 mg/L in modo da ridurre la

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