Asci25sep2012 3

CREAN UNA ESCALA UNICA DE VALORACION DE
RIESGO PARA MULTIPLES AFECCIONES
CARDIOMETABOLICAS

Amsterdam, Países Bajos

En el presente análisis, se describe la creación y validación de una
ReSIIC editado en:
escala que no incluye parámetros de laboratorio para identificar
aquellas personas con potencial alto riesgo de evolución a diabetes
Atención Primaria
tipo 2, insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o su
Epidemiología
asociación.
Cardiología
Diabetes Care 35(4):741-748 Abr, 2012
Endocrinología y
Metabolismo
Autores:
Geriatría
Alssema M, Newson RS, Dekker JM
Medicina Familiar
Medicina Interna
Institución/es participante/s en la investigación:
Nefrología y Medio
VU University Medical Center
Interno
Diabetología
Título original:
Nutrición
One Risk Assessment tool for Cardiovascular Disease, Type 2
Salud Pública
diabetes, and Chronic Kidney Disease

Título en castellano:
Una Herramienta para la Evaluación de Riesgo de Enfermedad
Cardiovascular, Diabetes Tipo 2 e Insuficiencia Renal Crónica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:
2.53 páginas impresas en papel A4

Introducción
Las enfermedades cardiometabólicas crónicas, como la diabetes tipo 2, la insuficiencia renal
crónica (IRC) y la enfermedad cardiovascular (ECV) son causas relevantes de comorbilidad y
mortalidad prematura. Asimismo, estas afecciones provocan repercusiones sobre la calidad de
vida y generan costos elevados para el sistema de salud, pero se admite que la terapia precoz en
personas de alto riesgo reduce el impacto de estas enfermedades y resulta rentable.
La ECV, la IRC y la diabetes tipo 2 comparten numerosos factores de riesgo, por lo cual se
postulan oportunidades comunes para la prevención. En este sentido, los puntajes para
determinar el riesgo son herramientas útiles para identificar a los pacientes con mayor
probabilidad de sufrir estas afecciones. Sin embargo, la aplicación de diferentes escalas para
definir el riesgo de estas enfermedades por separado podría resultar ineficiente y confusa.
Asimismo, se reconoce que la utilización de escalas simples que no requieran parámetros
bioquímicos podría ser especialmente útil para la prevención primaria y para las iniciativas de
salud pública. No obstante, no se dispone en la actualidad de un sistema de puntuación en el que

se combinen los criterios de valoración de las tres afecciones. En este modelo se describe una
herramienta simplificada de estratificación del riesgo de morbimortalidad para la ECV, la IRC,
la diabetes tipo 2 o la superposición de estas enfermedades.

Pacientes y métodos
El grupo de estudio se conformó a partir de las cohortes que participaron de tres estudios
poblacionales holandeses: el Rotterdam Study (n = 7 983), el Hoorn Study (n = 1 074) y un
subgrupo de participantes del ensayo Prevention of Renal and Vascular End-Stage Diabetes
(PREVEND; n = 3 432). Del grupo combinado de 12 489 personas, se seleccionaron los
individuos de raza blanca, de entre 25 y 85 años, sin ECV (cardiopatía isquémica, arteriopatía
periférica, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular), diabetes tipo 2 o IRC (tasa de
filtrado glomerular < 15 ml/min/1.73 m2). La cohorte final de análisis de la cual se dispuso de
datos de seguimiento quedó integrada por 6 780 enfermos.
Se definió como criterio de valoración el diagnóstico, durante el seguimiento, de muerte súbita,
diabetes tipo 2, IRC (filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m2) o ECV mortal o no mortal
(infarto de miocardio, angioplastia coronaria percutánea, cirugía de revascularización
miocárdica, angina de pecho, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, insuficiencia
cardíaca, cirugía arterial periférica). Se incorporaron al modelo de análisis las variables para las
que se postuló valor predictivo para las tres enfermedades: edad, tabaquismo, uso de
antihipertensivos o hipolipemiantes, índice de masa corporal, circunferencia de cintura,
antecedentes personales de diabetes gestacional y antecedentes familiares de diabetes, infarto o
accidente cerebrovascular a una edad temprana. Estos parámetros se procesaron en forma
específica para el sexo en un modelo de regresión logística, con exclusión final de las variables
con un nivel de p > 0.05. La capacidad de este modelo se evaluó en función de su
discriminación para el criterio de valoración individual y combinado con análisis de curvas de
eficacia diagnóstica (ROC).

Resultados
Según señalan los autores, que la proporción de participantes que evolucionó con afecciones
cardiometabólicas crónicas fue de 36.4% en los varones y de 34.3% en las mujeres. Entre los
pacientes que presentaron alguna de las enfermedades, el 82% evolucionó con una sola afección,
el 38% presentó ECV mortal o no mortal, en el 22% se diagnosticó diabetes tipo 2 y el 22%
evolucionó con IRC. En el restante 18% se superpusieron al menos dos de las enfermedades. Al
considerar la totalidad de los pacientes con diabetes tipo 2 y con IRC, se determinó que el 37.5%
y el 54% de los episodios correspondían a casos de novo al inicio del estudio, respectivamente.
La media del seguimiento se extendió por 6.9 ± 1.1 años.
Se destaca que casi todas las variables analizadas se asociaron significativamente con el criterio
de valoración, con la excepción del antecedente de tabaquismo sin consumo actual, el
antecedente de diabetes gestacional y el uso de hipolipemiantes. Estos parámetros se excluyeron
del modelo. Mediante pruebas específicas se demostró una adecuada calibración tanto para
mujeres como para varones, si bien la capacidad de discriminación para el criterio combinado de
valoración definida por la curva ROC era levemente superior para las mujeres. Asimismo, se
comprobó una adecuada validación interna del modelo mediante técnicas ajustadas de bootstrap.

Mediante la aplicación del modelo, se asignaron puntajes para la edad, el índice de masa
corporal (inferior a 25 kg/m2, entre 25 y 29.9 kg/m2 y al menos 30 kg/m2), la circunferencia de

cintura (inferior a 94 cm, entre 94 y 101.9 cm, al menos 102 cm), el uso de antihipertensivos, el
tabaquismo actual y los antecedentes familiares de infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular o diabetes. Para un puntaje umbral de al menos 35 puntos, se definió un riesgo
para los eventos del criterio combinado de valoración del 50% en varones y del 47% en mujeres
en un seguimiento a 7 años, en comparación con tasas respectivas de 11% y 9% para puntajes
menores. La sensibilidad y especificidad del umbral de 35 puntos se estimó en 85% y 55% para
los varones y en 90% y 49% para las mujeres, en ese orden. Cuando se seleccionó un umbral
más elevado (40 puntos), el riesgo de eventos del criterio de valoración para varones y mujeres
se calculó respectivamente en 54% y 52%, en comparación con 15% y 11% para un puntaje por
debajo de ese valor. La sensibilidad y la especificidad para ese umbral fueron de 75% y 66%
para varones y de 83% y 62% para mujeres, en ese orden.
Cuando se aplicó un ajuste para los eventos graves de ECV, se verificó una mayor
discriminación de las curvas ROC en las mujeres, sin variaciones en los valores informados para
los varones. En cambio, no se reconocieron cambios en la discriminación al restringir la
definición de IRC en función de la presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria. Por otra
parte, la exclusión de los pacientes con diagnóstico de novo de diabetes tipo 2, IRC o ambas
redujo la capacidad de discriminación del modelo para el criterio combinado de valoración en
varones y mujeres. Sin embargo, esta exclusión no generó repercusiones en la capacidad de
discriminación para la ECV e incluso pareció optimizar la eficiencia del modelo en la
estimación de riesgo de mortalidad atribuida a ECV en las mujeres.

Discusión y conclusiones
En el presente análisis se describe la creación y validación de una escala que no incluye
parámetros de laboratorio para identificar a aquellas personas con potencial alto riesgo de
evolución a diabetes tipo 2, IRC, ECV o la asociación de cualquiera de ellas.
Este sistema de puntuación, según afirman los investigadores, es la primera herramienta que
permite estimar el riesgo de múltiples afecciones cardiometabólicas. Si bien la definición para el
criterio combinado de valoración puede considerarse heterogénea, se destaca que el modelo
logró una estimación adecuada del riesgo para cada criterio individual. Por otra parte, los
sistemas de puntuación disponibles para definir el riesgo de ECV incluyen parámetros
mensurables, como la medición de la presión arterial. Si bien la determinación de la presión
arterial es sencilla y no invasiva, se la define como poco apropiada cuando los pacientes
informan su valor en forma subjetiva. Asimismo, se dispone de una escala previa de estimación
de riesgo de diabetes tipo 2 (finnish score), cuyo rendimiento fue algo superior al del presente
modelo en un ensayo anterior, como probable consecuencia de la exclusión de los participantes
con IRC, diabetes tipo 2 y ECV inicial en este análisis.
Se señala que la edad fue el parámetro predictivo más significativo de enfermedades
cardiometabólicas crónicas. Sin embargo, los modelos predictivos basados sólo en la edad se
asocian con un menor rendimiento en comparación con la escala definida en este estudio. Se
hace énfasis en la necesidad de medidas preventivas que abarquen también a los individuos más
jóvenes con factores de riesgo presentes y tratables.
Se reconocen las limitaciones metodológicas del análisis, como la ausencia de validación
externa y de calibración para otros grupos poblacionales. Se cita que, en investigaciones futuras,
se requiere definir la concordancia entre esta escala combinada y los sistemas de puntuación ya
existentes.
De este modo, los autores aseguran que, por primera vez, se dispone de un sistema de

estratificación de riesgo que no incluye parámetros de laboratorio, el cual permite la
identificación de individuos con alto riesgo de ECV, diabetes tipo 2, ECV o la asociación de
estos procesos. En este contexto, concluyen señalando que esta escala podría simplificar la
prevención de las enfermedades cardiometabólicas crónicas en la atención primaria de la salud.

ADVIERTEN SOBRE LAS CONDUCTAS INADECUADAS
COMPARTIDAS POR PADRES Y PEDIATRAS ANTE LA
PRESENCIA DE FIEBRE EN LOS NIñOS

Florencia, Italia

Los padres reconocen a los pediatras como su principal fuente de
información acerca de la fiebre; de este modo, las conductas
inadecuadas compartidas por unos y otros parecen exponer a los
niños al riesgo de sobredosis de antitérmicos. ReSIIC editado en:

BMC Pediatrics 12(1):97-97 Jul, 2012 Pediatría
Medicina Familiar
Autores:
Chiappini E, Parretti A, de Martino M Atención Primaria
Educación Médica
Institución/es participante/s en la investigación: Enfermería
University of Florence Epidemiología
Farmacología
Título original:
Parental and Medical Knowledge and Management of Fever in
Italian Pre-school Children

Conocimiento y Enfoque Parental y Médico de la Fiebre en Niños
Italianos en Edad Preescolar


Introducción
Se denomina “fobia a la fiebre” (FF) a los temores infundados de los padres en relación con la
presencia de este síntoma, en asociación con diferentes conceptos erróneos vinculados con su
enfoque y su papel en las enfermedades. Se dispone de escasos estudios en los cuales se evalúe
el conocimiento y el abordaje de la fiebre en forma simultánea por parte de los padres y los
pediatras. Se postula que los temores y las actitudes del médico pediatra ante la presencia de
fiebre desempeñan un papel relevante en relación con la FF de los padres.

Se señala que el sistema italiano de salud asegura la cobertura de todos los pacientes desde el
nacimiento hasta los 14 años, con seguimiento por parte del mismo profesional durante ese
lapso. Por lo tanto, el pediatra de familia ejerce una función estratégica en términos de la
confianza de los padres. Sobre la base de estos datos, se llevó a cabo una evaluación de los
conocimientos y del abordaje de la fiebre por parte de los padres y los pediatras de niños de
edad preescolar.

Se aplicaron cuestionarios elaborados sobre la base de otras encuestas similares y de las
normativas británicas e italianas más recientes vinculadas con el enfoque de los pacientes
pediátricos febriles. Se propuso la participación de los padres de los niños de 0 a 6 años que
asistían a 12 guarderías de un municipio de Florencia (Italia). El cuestionario administrado a los
padres consistía en 18 preguntas vinculadas con la fiebre y su enfoque; del mismo modo, se
solicitó información demográfica. Por otra parte, el cuestionario dirigido a los profesionales de
salud fue similar al utilizado para los padres, si bien constaba de 16 preguntas, de las cuales
ocho eran idénticas a las propuestas para el grupo familiar. Los datos obtenidos se procesaron
mediante pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05 en
dos dimensiones.

Resultados
En total, 388 familias aceptaron la realización del cuestionario. La mayor parte de los
participantes eran de sexo femenino (86.9%) y de origen italiano (86.1%). El 69.8% de los
padres tenía entre 31 y 40 años y la mayor parte de las familias tenía dos hijos (69.8%). La
proporción de participantes con un nivel educativo elevado era de 56.2%.
De acuerdo con los investigadores, todos los participantes consideraron que la fiebre podía
asociarse con al menos un efecto deletéreo; en este contexto, la mayor parte de los participantes
señaló que la fiebre podía vincularse con dos reacciones perjudiciales en el 29.6% de los casos.
Entre esos presuntos efectos se destacaron las convulsiones (82.2%), la deshidratación (44.8%),
la confusión (22.4%), las lesiones cerebrales (7.7%) y la mortalidad (3.8%). Por otra parte,
aunque se manifestó que la información acerca de la fiebre procedía de múltiples fuentes, los
padres señalaron a los pediatras como su principal referencia; asimismo, alrededor de la mitad
de los participantes empleaban la información señalada en las instrucciones de preparación de
los fármacos. Se acota que ninguno de los participantes manifestó emplear datos procedentes de
medios como la televisión o Internet para el enfoque de la fiebre en los niños.
En otro orden, el 77.8% de los padres utilizaba medios físicos para el control de la fiebre. En
relación con el uso de fármacos, el 96.6% y el 29.1% empleaban paracetamol o ibuprofeno, en
orden respectivo. El uso combinado o alternante de ambos fármacos fue informado por el 21%
de las familias. Se advirtió que el 0.5% de los participantes utilizaba aspirina como antipirético,
mientras que el 0.7% recurría a la dipirona o los esteroides. Los autores señalan que el 6.7% de
los participantes recurría al uso de cucharas de té o de mesa para cuantificar la dosis de los
fármacos, sin utilización de las medidas estandarizadas para las formulaciones de solución oral.
El 51.0% de los padres administraba supositorios rectales en forma habitual; en el 18.3% de los
casos, se fundamentó el uso de esta estrategia por su mayor facilidad de administración en
comparación con los productos indicados por vía oral. Otros fundamentos de la utilización de la
vía rectal por parte de los padres incluyeron la presunción de una mayor eficacia o rapidez de
acción (19.8%), la recomendación por parte de los pediatras (11.3%) y la imposibilidad para la

administración por vía oral, como consecuencia, entre otros casos, de vómitos (30.9%).
Por otra parte, un total de 480 pediatras completaron el cuestionario asignado. De acuerdo con
los datos obtenidos, el 64% de los profesionales consideraba que la temperatura corporal debía
estimarse por vía rectal en los niños menores de un año, mientras que el 80.8% de los médicos
encuestados proponía la determinación axilar en los pacientes de mayor edad. El dispositivo más
utilizado para la medición de la fiebre fue el termómetro digital (63.5%), si bien la
determinación de la temperatura timpánica con un termómetro infrarrojo resultó la alternativa
recomendada por el 48.3% de los pediatras para el ámbito hospitalario. Los autores agregan que
los pediatras definían como fiebre una temperatura por encima de 37ºC en el 14.3% de los casos,
mientras que consideraban los umbrales de 37.5ºC y 38ºC en el 32.7% y 41.2%, en ese orden.
La indicación de antipiréticos por parte de los profesionales en presencia de una temperatura
superior a 38.5ºC, 38ºC o 39ºC se estimó en 69%, 17.7% y 11.6%, respectivamente. En cambio,
el 65% de los encuestados informó que recomendaban el uso de medios físicos sólo si la
temperatura no lograba reducirse mediante la indicación de fármacos. El producto de primera
elección fue el paracetamol (96.4%), mientras que el ibuprofeno fue considerado el fármaco de
segunda línea por el 91.6% de los profesionales. Aunque ninguno de los pediatras declaró como
productos de primera elección la aspirina o los corticoides, los autores advierten que el 1.4% de
los encuestados proponían su uso como eventuales antipiréticos de segunda elección.
La administración de paracetamol por vía oral fue la alternativa preferida por el 73.1% de los
pediatras, en contraposición a la vía rectal, la cual sólo fue considerada como opción en
presencia de vómitos por el 56.2% de los médicos. De todos modos, un 24.3% de los sujetos
encuestados reconoció que su preferencia por la vía rectal en virtud de su mayor practicidad.
Además, el 56.8% de los pediatras manifestó que brindaba información para el abordaje de la
fiebre ante las primeras vacunas. En contraposición a lo propuesto en las normativas actuales, el
60.6% de los médicos recomendaba la administración profiláctica de paracetamol o ibuprofeno
para la prevención de las convulsiones febriles.
Se destaca que tanto los padres como los pediatras optaban por umbrales similares de
temperatura para la administración de antipiréticos. No se reconocieron diferencias entre las
familias y los médicos en relación con el tipo de termómetro utilizado, el sitio de elección para
registrar la temperatura y el antipirético de elección. Se advirtió que algunas conductas erróneas
se describieron en forma similar en los profesionales y los padres, entre las que sobresalían el
uso de medios físicos para el descenso de la fiebre, la indicación alternante de paracetamol e
ibuprofeno y el uso de aspirina o corticoides como antitérmicos de segunda línea. En cambio, el
73.1% de los pediatras prefería el uso de antipiréticos por vía oral, en comparación con el 48.7%
de los padres (p < 0.0001). La proporción de padres que optaban por la vía rectal de indicación
de antifebriles como consecuencia de su mayor practicidad de administración resultó
significativamente mayor que la informada entre los profesionales (51% contra 24.3%; p <
0.001).

Discusión
En el presente estudio, en el cual se analizaron los conceptos y las conductas acerca de la fiebre
en 388 padres y 488 pediatras, se advirtió una acentuada falta de conocimientos en relación con
los riesgos del uso inadecuado de antipiréticos. Un tercio de los padres presumía que la
utilización de dosis excesivas de antitérmicos no se asociaba con riesgos; por otra parte, la mitad
de los pediatras empleaban dosis excesivas de paracetamol cuando se indicaba este producto por
vía rectal. Pese a lo recomendado en las normativas vigentes, se destaca la similitud entre

profesionales y padres en términos del uso de medios físicos para reducir la fiebre, la indicación
de aspirina o esteroides como posibles alternativas, el uso combinado o alternado de
paracetamol e ibuprofeno, el uso frecuente de paracetamol por vía rectal y la indicación de
antipiréticos para la prevención de las convulsiones febriles.
Según afirman los expertos, estas coincidencias resultan congruentes con el hallazgo de que la
mayoría de los padres recurre a los pediatras como fuente principal de información acerca de la
fiebre. En cambio, difiere de los ensayos estadounidenses, canadienses o israelíes, en los cuales
se ha expresado que una mayor proporción de padres obtiene información de parte de amigos o
de los medios.
En coincidencia con modelos previos, los autores advierten que ciertas conductas inadecuadas
(uso alternado de antipiréticos, administración rectal de fármacos, indicación profiláctica de
antitérmicos para las convulsiones febriles) son recomendadas por una proporción relevante de
profesionales. Si bien los antitérmicos se consideran fármacos seguros y eficaces, su uso
inapropiado puede relacionarse con la aparición de efectos tóxicos. En consecuencia, los
investigadores aseguran que estos resultados adquieren importancia en términos de la
implementación de intervenciones educativas dirigidas a los pediatras, con el fin de modificar
las conductas y mejorar los conocimientos de los padres acerca de la fiebre.

Conclusiones
En el contexto de la elevada prevalencia de FF, la mayor parte de los padres considera a la fiebre
como un síntoma deletéreo. Por otra parte, los padres reconocen a los pediatras como su
principal fuente de información acerca de este tema; de este modo, las conductas inadecuadas
compartidas por ambos grupos parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis de
antitérmicos. La implementación de programas educativos podría representar una opción para
modificar el conocimiento y mejorar el enfoque de la fiebre.

RIESGO FAMILIAR DE INFARTO DE MIOCARDIO Y DE ReSIIC editado en:
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR Y FACTORES DE
RIESGO PARA DICHOS FENOTIPOS Cardiología
Medicina Interna
Birmingham, EE.UU.
Atención Primaria
El riesgo familiar de accidente cerebrovascular y de infarto de Bioquímica
miocardio se asocia fuertemente con la mayoría de los factores de Diabetología
riesgo vinculados con cada una de estas enfermedades. La Diagnóstico por
individualización de las contribuciones específicas e inespecíficas Laboratorio
de los fenotipos clásicos e intermedios permitiría comprender Endocrinología y
mejor los mecanismos que participan en la transmisión hereditaria Metabolismo
de estos trastornos. Epidemiología
Genética Humana
Stroke 43(4):974-979 Abr, 2012 Geriatría
Medicina Familiar
Autores: Nefrología y Medio

Arnett DK, Howard G, Kennedy RE

University of Alabama at Birmingham

Título original:
Interno
Association Between Family Risk of Stroke and Myocardial
Neurología
Infarction with Prevalent Risk Factors and Coexisting Diseases
Salud Pública
Toxicología
Asociación entre el Riesgo Familiar de Accidente Cerebrovascular
y de Infarto de Miocardio, los Factores Prevalentes de Riesgo y las
Enfermedades Coexistentes


Introducción
En la transmisión del riesgo familiar de accidente cerebrovascular (ACV) y de infarto agudo de
miocardio (IAM) intervienen numerosos factores. Si bien los estudios sugirieron la agregación
del ACV a nivel familiar, la magnitud del riesgo varía considerablemente y podría ocurrir
exclusivamente en ciertos subgrupos. Asimismo, los trabajos genéticos mostraron resultados
contradictorios y los hallazgos genómicos no se confirmaron en todas las investigaciones. No
obstante, destacan los expertos, sólo en unos pocos estudios se consideraron los factores
cardiovasculares de confusión y los fenotipos intermedios. De hecho, el ACV isquémico
comparte muchos factores predisponentes con el IAM, tales como la hipertensión arterial, la
diabetes y la hipercolesterolemia; todos ellos tienden a agruparse en familias y todos tienen
componentes genéticos considerables. Al menos dos trabajos demostraron que en la transmisión
hereditaria del riesgo de ACV participan mecanismos genéticos que influyen sobre los factores
específicos de riesgo y en los fenotipos intermedios.
Una revisión sistemática de estudios familiares y en gemelos reveló que el antecedente familiar
de ACV isquémico representa un factor moderado de riesgo de ACV; de igual forma, en una
revisión sistemática de trabajos que evaluaron el antecedente familiar de IAM, hipertensión
arterial o diabetes como factores de riesgo de ACV, el antecedente familiar de IAM o de
hipertensión fue más frecuente entre los sujetos con ACV, respecto de los controles. En cambio,
el antecedente familiar de diabetes no se relacionó con el riesgo de ACV. Los resultados de la
revisión, sin embargo, son difíciles de interpretar por la heterogeneidad importante entre los
estudios y por aspectos metodológicos; además, en la mayoría de ellos no se tuvo en cuenta la
cantidad de personas afectadas en la familia.
En dos estudios poblacionales y en dos trabajos prospectivos de cohortes hospitalarias, el
antecedente familiar de ACV o de IAM también se relacionó con los fenotipos intermedios; aun
así, debido a que los últimos sólo incluyeron pacientes con ataque isquémico transitorio, los
resultados podrían no ser aplicables al resto de los enfermos. El objetivo de la presente
investigación fue analizar la participación de los fenotipos intermedios en la transmisión
familiar del ACV y del IAM mediante el análisis de las asociaciones entre el riesgo familiar y la

presencia de factores específicos de riesgo en una única cohorte de gran tamaño. De esta forma
se evitaron los efectos asociados con la heterogeneidad y con el sesgo de publicación, presentes
en las investigaciones anteriores de esta naturaleza.

El estudio se llevó a cabo en el contexto del Reasons for Geographic and Racial Differences in
Stroke (REGARDS), una investigación nacional de cohorte que abarcó 30 329 individuos
afroamericanos y caucásicos de 45 años o más; se excluyeron los hispanos y los latinos. El 21%
se seleccionó a partir del llamado “stroke belt” (que abarca las regiones costeras de Carolina del
Norte, Carolina del Sur y Georgia), el 35% de las restantes regiones de los mismos estados y de
Alabama, Mississippi, Tennessee, Arkansas y Louisiana y el 44% restante, de los estados
contiguos. En la estratificación de los participantes se tuvo en cuenta la edad y del sexo.
Mediante una entrevista telefónica se obtuvo información demográfica y médica, en tanto que
los parámetros clínicos esenciales se obtuvieron con evaluaciones realizadas en el propio
domicilio de los pacientes.
La salud cardiovascular se valoró mediante dos secciones, la de los factores convencionales de
riesgo y la de las enfermedades cardiovasculares. Los primeros incluyeron la hipertensión
arterial (presión arterial sistólica y diastólica > 140 y 90 mm Hg, respectivamente), la diabetes
(glucemia en ayunas > 126 mg/dl, glucemia en muestras obtenidas sin ayuno > 200 mg/dl), la
dislipidemia (niveles séricos de colesterol total > 200 mg/dl; colesterol asociado con
lipoproteínas de baja densidad [LDLc] > 160 mg/dl; colesterol asociado con lipoproteínas de
alta densidad [HDLc] < 55 mg/dl en las mujeres y < 45 mg/dl en los hombres), el tabaquismo, la
presencia de fibrilación auricular y de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) en el
electrocardiograma, el sobrepeso u obesidad y los niveles plasmáticos altos de la proteína C-
reactiva. Los autores señalan que dichos factores además de representar elementos
convencionales de riesgo cardiovascular han definido fenotipos particulares, en los estudios de
transmisión hereditaria. En los casos se evaluó la enfermedad cardíaca (referencia de IAM, de
cirugía de derivación coronaria con injerto, angioplastia o procedimientos con stents o hallazgos
compatibles con IAM en el electrocardiograma), la enfermedad renal crónica (índice de filtrado
glomerular estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease < 60 ml/min/1.73 m2)
y el ACV.
Los participantes aportaron datos sobre los antecedentes familiares de ACV e IAM mediante
cuestionarios especiales; para el presente trabajo no se efectuaron distinciones entre el ACV
hemorrágico e isquémico. Se obtuvieron datos familiares de 57 269 miembros de 13 995
participantes del REGARDS.
Para cada participante se calculó el índice de riesgo familiar para el IAM y para el ACV, en
forma separada, mediante el Stratified Log-rank Family Score (SLFS) que brinda datos sobre la
gravedad del riesgo al considerar la edad al momento del evento, las diferencias por sexo y las
relaciones entre los miembros de la familia. Los autores destacan que el SLFS incorpora
aspectos genéticos y ambientales, de forma tal que no valora directamente la herencia. Se
calcularon individualmente los puntajes de riesgo para diez parientes de primer grado (padres,
madres y hasta cuatro hermanos y cuatro hermanas) y se generaron curvas de supervivencia
(libre de ACV y libre de IAM) en función de la edad, para cada integrante de la familia. El
SLFS para la totalidad de la familia es la media de los puntajes individuales de riesgo para todos
los integrantes; los puntajes posibles son de -1.0 (riesgo bajo, familias sin eventos en el
transcurso de un amplio período) a 1 (riesgo elevado, familias con múltiples eventos a edades

jóvenes).
La variable primaria de análisis fue el riesgo familiar, valorado con el SLFS en cuartiles;
mediante modelos de regresión logística se analizó la relación entre el SLFS y la prevalencia de
factores de riesgo y de enfermedades en los casos, con ajuste según la edad, el sexo y la raza; el
primer cuartil representó la categoría de referencia para el cálculo de los odds ratio (OR).

Resultados
La edad promedio de los participantes fue de 66 años; alrededor de la tercera parte era de raza
negra. La dislipidemia (76.7%), la obesidad (74.2%) y la hipertensión arterial (55.8%) fueron
los factores de riesgo vascular más comunes.
Se registró una relación significativa entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y el IAM
pero la correlación entre ambos factores sólo fue moderada (coeficiente de Pearson = 0.18; p <
0.0001): si bien fue común que las familias con antecedentes de ACV en los parientes de primer
grado también presentaran antecedente de IAM, la asociación entre dichos eventos no fue fuerte.

Se observó una tendencia monotónica neta para la hipertensión arterial, la HVI y la diabetes y el
aumento de los SLFS para el ACV. Las diferencias fueron particularmente importantes para la
hipertensión arterial (probabilidad 16%, 23% y 43% mayor en los cuartiles 2, 3 y 4,
respectivamente, respecto del primer cuartil del SLFS de ACV) y para la HVI (riesgo 22%, 32%
y 42% más alto en los cuartiles 2, 3 y 4, respectivamente). En cambio, el incremento fue menos
importante para la diabetes (7%, 18% y 26% en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primero). La
probabilidad de fibrilación auricular también se elevó en los cuartiles mayores del SLFS (23%
de aumento del riesgo entre el cuarto cuartil y el primero; p = 0.033). Aunque se registraron
diferencias significativas en los riesgos de tabaquismo (p = 0.016) como función del SLFS de
ACV no se observó un patrón neto entre los cuartiles del riesgo de ACV y la probabilidad de ser
fumador actual. No se encontraron asociaciones significativas entre la dislipidemia (p = 0.14), el
sobrepeso o la obesidad (p = 0.074) y los niveles altos de la PCR (p = 0.19) y el SLFS de ACV.
Las vinculaciones entre el SLFS de IAM y la prevalencia de todos los factores de riesgo
cardiovascular aumentaron significativamente (p < 0.0062) para todos ellos, con excepción de la
HVI (p = 0.12) y la PCR alta (p = 0.11). La probabilidad para cada factor de riesgo en particular
aumentó en los cuartiles más altos del SLFS; el fenómeno fue especialmente marcado para la
hipertensión (25%, 38% y 57% de aumento en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primer cuartil),
la dislipidemia (incremento de 12%, 11% y 38%, respectivamente) y la fibrilación auricular
(aumento de 24%, 29% y 36% en el mismo orden). La diabetes, el tabaquismo actual, el
sobrepeso o la obesidad y la HVI se asociaron con aumentos del riesgo de 26%, 25%, 22% y
24%, respectivamente. En los modelos que evaluaron cada uno de los SLFS de ACV y de IAM
y la prevalencia de enfermedad cardíaca y ACV se observaron fuertes asociaciones (p < 0.0004
en todos los casos); por el contrario, ninguno de los puntajes familiares de riesgo se vinculó
significativamente con la enfermedad renal crónica.

Discusión
Tanto el ACV como el IAM son entidades complejas en las que participan numerosos factores
ambientales y genéticos, de manera tal que la transmisión hereditaria sin duda refleja los
patrones de herencia de los factores de riesgo y los fenotipos intermedios. En el presente trabajo,
los autores demostraron que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia sustancialmente con
una mayor prevalencia de numerosos factores de riesgo. Por ejemplo, el antecedente familiar de

ACV incrementa considerablemente el riesgo de que el individuo sea hipertenso o diabético y de
que tenga HVI. También se asocia, aunque menos fuertemente, con la presencia de fibrilación
auricular y de tabaquismo. Las correlaciones entre los factores de riesgo y la historia familiar de
IAM fueron aun más fuertes. Además de confirmar interacciones ya conocidas, tales como la
existente entre la hipertensión arterial y el riesgo de ACV, el presente estudio pone de
manifiesto nuevas correlaciones entre otros factores de riesgo (por ejemplo diabetes) y el
antecedente familiar de ACV. En comparación con estudios anteriores, añaden los autores, el
SLFS aplicado en la presente investigación brinda una ventaja adicional en términos de la
valoración del riesgo familiar ya que elimina muchos factores de sesgo, inevitables cuando se
utilizan las metodologías convencionales, que pueden motivar subestimaciones o
sobrestimaciones del riesgo global. Si bien no se dispuso de información sobre el tipo de ACV,
se sabe que la hipertensión arterial se asocia por igual con los dos subtipos de ACV. Otra
limitación del estudio tuvo que ver con la imposibilidad de separar la participación de procesos
ambientales o genéticos. Sin embargo, señalan los expertos, el antecedente familiar brinda
información sobre la transmisión de trastornos que se heredan con un patrón complejo no
mendeliano y por lo tanto representa una valoración integral del riesgo asociado con los dos
tipos de factores.
Los hallazgos en conjunto confirman que en la transmisión del riesgo de ACV y de IAM
participan la herencia de factores de riesgo y los fenotipos intermedios. No obstante, las
asociaciones moderadas entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y para el IAM indican
que los mismos fenotipos intermedios podrían vincularse con un trastorno o el otro, en
diferentes familias (influencia específica de la enfermedad sobre los factores inespecíficos de
riesgo). Dichas influencias específicas tienden a agregarse en familias y pueden ser ambientales
o genéticas.

Conclusiones
Los hallazgos del estudio indican que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia fuertemente
con la prevalencia de diversos factores de riesgo; el fenómeno, concluyen los autores, tiene una
importancia decisiva para comprender los mecanismos que participan en la agregación familiar
del ACV y del IAM.

InSIIC editado en:

Medicina
Farmacéutica

Farmacología
Infectología
Oftalmología

Institución principal: University of Karachi

Correspondencia: SG Musharraf, University of Karachi, 75270, Karachi Pakistán
Patrocinio: No declarado.
Conflicto de interés: No declarado.
Agradecimientos: No declarado.

El acetato de prednisolona es un corticosteroide que se utiliza en el contexto del tratamiento del
cáncer, así como se lo emplea como terapia inmunosupresora en el marco de afecciones
alérgicas y de reacción por hipersensibilidad. Por otra parte, el cloranfenicol es un antibiótico de
amplio espectro que puede utilizarse en el abordaje de infecciones provocadas por clamidias y
gérmenes grampositivos y gramnegativos a nivel conjuntival superficial. La asociación de
antibióticos y corticosteroides se utiliza con frecuencia en el enfoque de las infecciones
oculares; esta combinación se encuentra disponible en diversas presentaciones, entre las que se
citan ungüentos, gotas oftálmicas y suspensiones. Sin embargo, la asociación de prednisolona y
cloranfenicol no ha sido oficializada en algunas farmacopeas. En este contexto, se reconoce que
no se han publicado ensayos acerca de la determinación simultánea de la presencia de estos
fármacos y de sus productos de degradación mediante técnicas de densitometría con
cromatografía de capas delgadas (TLC). Este recurso se ha definido como una herramienta que
permite el análisis simultáneo de numerosas muestras al utilizar pequeñas alícuotas de la fase
móvil de la formulación evaluada. Por consiguiente, se verifica una optimización tanto del
tiempo empleado en la determinación como de los costos involucrados.

En el presente estudio, se describen los resultados de un método de densitometría con TLC que
permite la cuantificación de prednisolona, cloranfenicol y sus productos de degradación en
preparados de uso oftálmico en forma rápida y reproducible. Con este objetivo, se lograron
condiciones uniformes de degradación mediante el mantenimiento a 80ºC de las soluciones
combinadas de ambos fármacos con sintetizadores paralelos. Se emplearon modelos de
hidrólisis en entorno ácido, alcalino o neutro, así como métodos de oxidación y de degradación
bajo calor húmedo o seco. Según lo informado por los investigadores, la separación de los
componentes se completó en dispositivos recubiertos con gel de silicio mediante la adición de
una solución de cloroformo en metanol. Con la técnica de densitometría con TLC fue posible
definir el análisis cuantitativo de las soluciones oftálmicas, con reconocimiento simultáneo de
las longitudes de onda máximas, en términos densitométricos, para el acetato de prednisolona
(243 nm) y el cloranfenicol (278 nm). Por otra parte, se demostró que la aplicación de este
modelo de densitometría con TLC permitía la identificación de una asociación lineal de los
coeficientes de correlación para ambos fármacos en un intervalo de concentraciones entre 200 y
6 000 ng por área.

En consecuencia, los expertos aseguran que esta demostración de la susceptibilidad de la
prednisolona y el cloranfenicol a la degradación en diferentes entornos resulta adecuada para
determinar los cambios en sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas de estas
formulaciones en función del tiempo. Con esta finalidad, se define a las técnicas de
densitometría con TLC como un recurso simple y reproducible, que puede indicarse para el
análisis simultáneo de los 2 componentes activos, incluso en presencia de los productos de
degradación de estos fármacos.

DETERMINAN LA EFICACIA DE LOS ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES 5-HT<SUB3 PARA LA PROFILAXIS DE LAS
NAUSEAS

Delhi, India ReSIIC editado en:

En las pacientes sometidas a cirugía de mama con anestesia general, los antagonistas de los receptores 5-HT3 son Anestesiología
superiores en eficacia a otros fármacos y el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos en el período Farmacología
posquirúrgico. También disminuyen la necesidad de medicación de rescate.
Anestesiología
Journal of Postgraduate Medicine 58(1):23-31 Ene, 2012 Cardiología
Cirugía
Autores: Farmacología
Gota VS, Kannan S, Singhai AK Medicina Farmacéutica
Medicina Interna
Institución/es participante/s en la investigación: Neurología
Institute of Liver and Biliary Sciences Obstetricia y
Ginecología
Título original: Oftalmología
5HT3 Antagonists for Prophylaxis of Postoperative Nausea and Vomiting in Breast Surgery: A Meta-Analysis Oncología
Otorrinolaringología
Antagonistas 5-HT3 para la Profilaxis de las Náuseas y los Vómitos en la Cirugía Mamaria: Metanálisis


Introducción
Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes luego de la cirugía por cáncer de mama; otras
intervenciones asociadas con estos síntomas incluyen la cirugía intraabdominal, los
procedimientos ginecológicos, la corrección del estrabismo y la cirugía otorrinolaringológica.
En las pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de náuseas y vómitos en el período
posquirúrgico (NVPQ) es de hasta un 80%; la edad, la obesidad, la técnica anestésica, el dolor
en el posoperatorio, la fase del ciclo menstrual y los factores psicológicos son algunos de los
aspectos que influyen en la aparición de NVPQ.
El droperidol y la metoclopramida son fármacos habitualmente usados para el tratamiento de las
NVPQ; sin embargo, estos agentes se asocian con sedación y efectos extrapiramidales que
complican su utilización. Asimismo, el droperidol se ha vinculado con la aparición de arritmias,
en asociación con la prolongación del QT. Los antagonistas de los receptores serotoninérgicos
5HT3 (antagonistas 5HT3) se utilizan en la práctica desde principios de la década del noventa; no
obstante, el costo elevado ha limitado su aplicabilidad. En una revisión sistemática, el
ondansetrón y el droperidol fueron igual de eficaces, pero superiores, a la metoclopramida. En el

metanálisis, el ondansetrón se toleró muy bien. Las normativas de 2003 recomiendan la
utilización de los antagonistas 5HT3 como fármacos de primera línea para evitar las NVPQ en
pacientes sometidos a intervenciones con anestesia general. Sin embargo, por el momento, no se
han especificado las diferencias clínicas entre los distintos fármacos de esta clase, el modo de
administración y las combinaciones óptimas de estos agentes con otras sustancias antieméticas.
En ausencia de recomendaciones puntuales, no se dispone de un agente estándar para la
prevención de las NVPQ en las mujeres sometidas a cirugía mamaria. El objetivo del presente
metanálisis fue comparar la eficacia de dichos fármacos respecto del placebo y de las restantes
clases de agentes habitualmente usadas para evitar las NVPQ en mujeres sometidas a cirugía
mamaria.

Materiales y métodos
Para el estudio se aplicó el sistema Preferred Reporting in Systematic Review and Meta-
Analysis (PRISMA); los artículos se identificaron a partir de PubMed y el Cochrane Central
Register of Controlled Trials hasta junio de 2010. Se incluyeron trabajos aleatorizados y
controlados, realizados en pacientes sometidas a cirugía mamaria bajo anestesia general, que
compararon los antagonistas 5HT3 respecto de placebo u otros grupos activos en la prevención
de las NVPQ. En cualquier caso, la terapia antiemética se debió administrar en forma
profiláctica y no para el tratamiento de las NVPQ. Se identificaron 19 artículos aptos para la
revisión.
La variable primaria de evaluación fue la incidencia de NVPQ; la frecuencia de náuseas o
vómitos por separado y la utilización de medicación de rescate por NVPQ graves fueron algunos
de los parámetros secundarios de análisis. Se efectuaron evaluaciones en subgrupos particulares
de enfermas según la edad (50 años o menos y más de 50 años), la duración de la cirugía (menos
de 2 horas, 2 a 3 horas y más de 3 horas) y el momento en el cual se indicó la profilaxis
antiemética (durante la inducción o al final de la anestesia). En la mayoría de los trabajos, la
evolución se determinó en las 24 horas posteriores a la cirugía.
Se tuvieron en cuenta las intervenciones (dosis y momento de administración), las características
demográficas (edad y peso) y las variables de evolución consideradas. En tres investigaciones se
compararon más de un esquema de antagonistas 5HT3 respecto de placebo; en estos casos se
incluyó aquel que mostró mayor eficacia, por ejemplo, tropisetrón en dosis de 5 mg; granisetrón
en dosis de 40 µg/kg y granisetrón, 2 mg. La calidad metodológica de los estudios se conoció
con el método propuesto por Jadad y colaboradores; se calcularon los odds ratio para los
distintos esquemas y la heterogeneidad estadística (I2). Todas las estimaciones se valoraron con
modelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

Resultados
Los 19 estudios (puntaje Jadad > 3) incluidos en el metanálisis abarcaron a 2 053 enfermas; 8
estudios fueron de dos ramas; 9 tuvieron 3 ramas y en 2 se compararon 4 esquemas
profilácticos. En general, se dispuso de 15 estudios con 19 comparaciones en 1 393 pacientes
tratadas con antagonistas 5HT3 o placebo y 7 trabajos con 9 comparaciones en 661 enfermas que
recibieron antagonistas 5HT3 u otros fármacos.
Once de 16 investigaciones utilizaron la profilaxis antiemética durante la inducción de la

anestesia y, en 5, esta se indicó al final de la cirugía. Tres estudios no aportaron información al
respecto. Diecisiete de los 19 estudios fueron a doble ciego; en general, la variable de evolución
se analizó a las 24 horas. Los agentes inhalatorios fueron el isoflurano (n = 15 estudios), el
sevoflurano en 3 trabajos y el halotano en un ensayo. En 15 investigaciones, se utilizaron
opioides durante la intubación y como terapia de mantenimiento.

Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de placebo
Seis estudios compararon la eficacia del ondansetrón; 8 estudiaron el granisetrón y, en los 4
ensayos restantes, se evaluaron otros fármacos de la misma clase, respecto del placebo.
En 4 de los primeros 6 estudios, el ondansetrón fue superior en eficacia al placebo. Los datos
globales revelaron una reducción de la incidencia de NVPQ en las pacientes tratadas con
ondansetrón (OR = 0.20; n = 411; 6 estudios). Para el granisetrón, los resultados fueron
similares (OR = 0.21; n = 470; 8 estudios). Los otros antagonistas 5HT3 también fueron más
eficaces que el placebo en la prevención de las NVPQ (OR = 0.13; n = 512; 4 investigaciones).
La probabilidad de NVPQ se redujo en un 82% mediante el uso de antagonistas 5HT3 (OR =
0.18; n = 1 393; 15 estudios), independientemente de la edad de las enfermas, de la duración de
la cirugía y del momento en el cual se indicó la profilaxis. Se registró heterogeneidad importante
entre los estudios (I2 = 44%; p = 0.02). La heterogeneidad fue esencialmente atribuible a dos
trabajos que compararon ondansetrón con placebo.
La correlación entre el riesgo basal y el efecto del tratamiento se analizó con gráficos de
L’Abbe. El análisis de regresión mostró que el riesgo basal de NVPQ influyó en la eficacia de
los antagonistas 5HT3 (pendiente = -2.79); el resultado indica que la profilaxis es beneficiosa;
incluso, en los casos asociados con un leve incremento basal del riesgo.
La probabilidad de náuseas disminuyó considerablemente en un 49% con el tratamiento con
antagonistas 5HT3 (OR = 0.51; n: 791; 10 estudios). Sin embargo, solo se comprobó un efecto
significativo con el granisetrón (OR = 0.44; n = 320; 6 estudios).
Los antagonistas 5-HT3 también fueron más útiles que el placebo para evitar los vómitos (OR =
0.31; n = 1 294; 14 estudios) y en la reducción de la medicación antiemética de rescate (OR =
0.18; n = 1 332; 15 investigaciones). El granisetrón y el ondansetrón fueron más eficaces que el
placebo para prevenir los vómitos, una ventaja que no se comprobó con otros fármacos de la
misma clase. La frecuencia de efectos adversos fue similar en las mujeres tratadas con
antagonistas 5HT3 y con placebo.

Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de controles activos
En 661 mujeres se comparó la eficacia de los antagonistas 5HT3 respecto de otros fármacos. Con
excepción del dolasetrón por vía intravenosa, los restantes antagonistas 5HT3 fueron superiores
en eficacia a los otros agentes en la prevención de las NVPQ (OR = 0.65; 7 estudios). No se
registró heterogeneidad importante entre los estudios. Los antagonistas 5HT3 fueron igual de
útiles que los otros fármacos en términos de la disminución de la necesidad de medicación
antiemética de rescate (OR = 0.59; n = 387; 5 trabajos).

Comparación de granisetrón respecto de otras combinaciones
Tres estudios compararon el granisetrón en forma aislada respecto de granisetrón más
dexametasona o granisetrón y droperidol; las combinaciones fueron superiores al tratamiento
exclusivo con granisetrón; el OR global fue de 0.25 (n = 266; 3 estudios).
El gráfico en embudo no reveló asimetría para ninguna comparación. Cuando se excluyeron los

3 trabajos con valores alejados de los intervalos de confianza, el OR global para las NVPQ fue
de 0.16 (n: 909; 14 trabajos); en este caso, la heterogeneidad no fue significativa (I2 = 0%; p =
0.82).
En un paso posterior, los autores repitieron los análisis eliminando un estudio a la vez; de esta
forma, se observó que uno de los estudios ejerció una influencia decisiva en la evolución cuando
se compararon antagonistas 5HT3 con controles activos.

Discusión
Los resultados del presente análisis indican que los antagonistas 5HT3, especialmente
ondansetrón y granisetrón, son superiores al placebo en la prevención de las NVPQ. Otros
fármacos de la misma clase, ramosetrón, tropisetrón y dolasetrón, podrían ser, incluso, más
útiles en este contexto. Asimismo la combinación de antagonistas 5HT3 con dexametasona o
droperidol es eficaz.
Las normativas de la Society for Ambulatory Anesthesia de 2007 recomiendan la utilización de
fármacos con mecanismos distintos de acción, para evitar las NVPQ en los adultos. El
droperidol, por ejemplo, es un antagonista dopaminérgico y de allí la utilidad cuando se lo usa
en forma combinada con ciertos antagonistas 5HT3, los cuales a diferencia del droperidol,
ejercen más acción contra los vómitos que contra las náuseas. Por el momento, los mecanismos
responsables de la mayor eficacia de los antagonistas 5TH3 en combinación con dexametasona
no se conocen.
Los autores señalan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. Aunque el gráfico en
embudo no sugirió sesgo de publicación, este modelo podría no ser adecuado para los trabajos a
pequeña escala. Además, solo se analizaron las intervenciones farmacológicas. Aunque no se
tuvieron en cuenta las dosis de los diversos agentes, estas fueron semejantes en todos los
estudios. De hecho, con excepción de una investigación, el ondansetrón se utilizó en dosis de 4
mg; los autores señalan que un metanálisis previo en más de 12 000 enfermos sugirió que 4 mg
son igual de eficaces que 8 mg. La dosis de granisetrón fue de 1 a 3 mg o de 40 µg/kg por vía
intravenosa, en tanto que el dolasetrón se indicó en dosis de 12.5 o 50 mg; un estudio anterior
reveló que ambos esquemas se asocian con la misma eficacia. El ramosetrón se utilizó en dosis
de 0.1 mg y 0.3 mg; por el momento, no se dispone de recomendaciones específicas para este
agente.
Los beneficios de los antagonistas 5HT3 fueron mayores en las pacientes con riesgo basal más
alto de presentar NVPQ. Se sabe que la menor edad y la mayor duración de la intervención
aumentan sustancialmente el riesgo de NVPQ. En cuanto al momento óptimo para la
administración de la profilaxis, las recomendaciones de la American Society of Health-system
Pharmacists no coinciden con las pautas establecidas por otros grupos. En el presente trabajo, la
edad de las enfermas, la duración de la cirugía y el momento en el cual se administró la
profilaxis no se asociaron con consecuencias importantes en términos de la eficacia de los
antagonistas 5HT3. Los resultados obtenidos en esta ocasión son aplicables a todas las pacientes
sometidas a cirugía mamaria.

Conclusión
Los datos en conjunto indican que los antagonistas 5HT3 deberían considerarse los fármacos de
primera línea para la prevención de las NVPQ en el contexto de la cirugía mamaria bajo
anestesia general. A la luz de estas observaciones, la realización futura de estudios controlados
con placebo no parece estar justificada.

UNA NUEVA VACUNA PODRIA SER UTIL EN LOS
PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Estocolmo, Suecia

La vacuna CAD106 se asocia con un buen perfil de seguridad y
con respuesta aceptable de anticuerpos contra el péptido amiloide
beta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
ReSIIC editado en:
Lancet 11(7):597-604 Jul, 2012
Farmacología
Autores: Neurología
Andreasen N, Graf A, Winblad D
Anatomía Patológica
Institución/es participante/s en la investigación: Bioquímica
Karolinska University Hospital Diagnóstico por
Laboratorio
Título original: Genética Humana
Safety, Tolerability, and Antibody Response of Active ABeta Geriatría
Immunotherapy With CAD106 in Patients With Alzheimer's Medicina Farmacéutica
Disease: Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in- Inmunología
Human Study Medicina Interna

Seguridad, Tolerabilidad y Respuesta de Anticuerpos de la
Inmunoterapia Activa Aß con CAD106 en Pacientes con
Enfermedad de Alzheimer: Primer Estudio Aleatorizado, a Doble
Ciego y Controlado con Placebo en Seres Humanos


Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurológico degenerativo cuya prevalencia está
en aumento, se asocia con consecuencias muy desfavorables. Aunque la etiología es
multifactorial, diversos trabajos demostraron que la agregación del péptido amiloide ß (Aß)
tiene una participación fisiopatológica decisiva, de allí que se ha prestado especial atención a
aquellas intervenciones que bloquean la formación de agregados y el depósito de Aß. Los
estudios con ratones transgénicos revelaron que la inmunización dirigida al péptido Aß retrasa la
progresión de la enfermedad. Respecto de la inmunoterapia pasiva, la inmunización activa
induce la producción sostenida de anticuerpos en el curso del tiempo, un fenómeno que permite
prolongar los intervalos entre las administraciones.

Sin embargo, el primer trabajo clínico de fase II con pacientes con EA que recibieron
inmunoterapia activa con AN1792 (Aß1-42) debió interrumpirse prematuramente porque el 6% de
los participantes presentó meningoencefalitis, posiblemente como consecuencia de la respuesta
específica de linfocitos T contra el Aß. Aun así, los estudios anatomopatológicos de los
pacientes inmunizados con AN1792 mostraron reducción de las placas de amiloide en el
cerebro; además, los enfermos que crearon anticuerpos específicos tuvieron menor deterioro
funcional. Asimismo, los niveles de proteínas tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fueron
más bajos en los pacientes vacunados en comparación con los sujetos que recibieron placebo. En
conjunto, los resultados avalan la utilidad de la inmunoterapia, siempre y cuando se pueda
anular la respuesta mediada por linfocitos T.
El CAD106 es un nuevo preparado para inmunoterapia que tiene por objetivo inducir la
formación de anticuerpos contra un fragmento pequeño de Aß (Aß1-6), un epitope para los
linfocitos B sin capacidad de estimular los linfocitos T. El péptido se conjuga con un
transportador que consiste en 180 copias de la proteína de cubierta del bacteriófago Qß. En dos
modelos murinos transgénicos de EA, la inmunización con CAD106 evitó en hasta un 80% la
acumulación cerebral de placas de amiloide. En el presente estudio se analiza por primera vez la
eficacia, seguridad y tolerabilidad y la respuesta inmunológica humoral desencadenada por
CAD106 en sujetos con EA leve a moderada.

El estudio de fase 1, a doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas de duración se llevó
a cabo en dos centros de Suecia. Abarcó pacientes de ambos sexos de 50 a 80 años con 16 a 26
puntos en la Mini-Mental State Examination (MMSE) y EA probable. En cambio, fueron
excluidos los sujetos con otros trastornos neurodegenerativos asociados con demencia y los
enfermos con depresión, esquizofrenia o antecedentes de enfermedad cerebrovascular en el año
previo al estudio. Los pacientes en tratamiento estable con inhibidores de la colinesterasa,
memantina o ambos desde al menos tres meses antes, como también los individuos tratados con
antidepresivos, desde cuatro semanas o más antes de la aleatorización pudieron participar en el
estudio.
En la primera cohorte, los enfermos fueron aleatoriamente asignados a recibir tres inyecciones
subcutáneas de CAD106 (50 µg) o placebo; una vez corroborada la seguridad y tolerabilidad del
preparado, los sujetos de la segunda cohorte recibieron tres inyecciones de CAD106 (150 µg) o
placebo. Los pacientes fueron seguidos durante dos años, después de completadas las 52
semanas originales de la investigación.
Las inyecciones se administraron por vía subcutánea en las semanas 0, 6 y 18 en la primera
cohorte y en las semanas 0, 2 y 6 en la segunda cohorte, ya que se constató una reducción en el
título de anticuerpos entre las semanas 6 y 18. Aunque se planificó una fase de extensión para la
segunda cohorte en la cual los enfermos recibirían una cuarta dosis de 150 µg de CAD106 o
placebo en la semana 54, sólo dos pacientes ingresaron en esta fase como consecuencia de la
aparición de un caso de meningitis entre los 77 monos estudiados en las investigaciones del
patrocinador.
Los objetivos principales de la investigación fueron determinar la seguridad y tolerabilidad de la
inmunoterapia con CAD106 y valorar la respuesta de anticuerpos específicos contra Aß. Las
características de los anticuerpos en suero y la concentración plasmática y en LCR de los
marcadores asociados con la enfermedad fueron variables secundarias de evaluación. También
se analizó el efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA.

Los pacientes fueron sometidos a examen físico, resonancia magnética nuclear (RMN),
electrocardiograma y electroencefalograma, con el propósito fundamental de detectar posibles
efectos adversos.
Los niveles de anticuerpos en sangre y LCR se conocieron con enzimoinmunoensayo; la
respuesta se definió en presencia de un incremento significativo del título de IgG específica
contra Aß, respecto de la concentración basal (niveles superiores a 16 unidades en al menos una
determinación). Las respuestas contra Aß y Qß mediadas por linfocitos T se estudiaron en
células mononucleares de sangre periférica, obtenidas antes y dos semanas después de la tercera
inmunización con CAD106. La reactividad de los anticuerpos para las placas de amiloide se
confirmó en muestras de placas cerebrales de ratones transgénicos y en secciones del hipocampo
de un paciente con EA.
Al momento del rastreo y en dos momentos adicionales se valoraron diversos biomarcadores en
LCR y plasma (Aßx-40, Aßx-42, Aß1-42, proteína tau y proteína tau fosforilada, entre otros)
mediante ELISA. El efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA se analizó con la
Neuropsychological Test Battery, la MMSE, la Clinical Dementia Rating, la Alzheimer’s
Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) y con RMN volumétrica. El
área bajo la curva de IgG Aß, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la
Cmáx se determinaron con métodos no compartimentales.

Resultados
Los pacientes fueron enrolados en 2007; el seguimiento de seguridad de dos años se completó
en 2010. Ambas cohortes incluyeron 31 enfermos; en la primera de ellas, 24 pacientes fueron
tratados con CAD106 y siete recibieron placebo, en tanto que en la segunda cohorte, 22 sujetos
integraron el grupo activo, y cinco, el grupo placebo.
Las características demográficas fueron similares en los enfermos de ambos grupos; en las dos
cohortes, el porcentaje de enfermos tratados con CAD106 portadores del gen ApoE?4 fue mayor
respecto de los grupos placebo (92% en comparación con 57% en la primera cohorte y 77%
respecto de 20% en la segunda cohorte).
Globalmente, el 97% de los pacientes (56 de 58) presentó efectos adversos; en la primera
cohorte, los más comunes fueron la rinofaringitis, la fatiga y la cefalea, mientras que en la
segunda cohorte, las manifestaciones colaterales más frecuentes fueron el eritema y dolor en el
sitio de la aplicación, los escalofríos, la fatiga, la fiebre y la cefalea. En la segunda cohorte, la
frecuencia de efectos adversos aumentó entre la primera y la segunda aplicación (23% a 64%)
pero disminuyó después de la tercera inyección (46%).
Durante el período de 52 semanas, 9 enfermos presentaron efectos adversos graves; en la fase de
seguimiento de dos años, cuatro pacientes tratados con CAD106 en la primera cohorte y dos
enfermos de la segunda cohorte (uno de cada grupo) tuvieron efectos adversos graves; sin
embargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapia.
No se registraron diferencias importantes en los signos vitales y en los estudios de sangre y
orina entre los sujetos tratados con CAD106 o placebo.
En un paciente del grupo activo de cada cohorte se comprobaron cambios meníngeos en la RMN
de la semana 52; los hallazgos se vincularon con la punción lumbar o con trauma cerebral menor
pero ninguno se consideró compatible con meningitis. Un enfermo tratado con 50 µg de
CAD106 presentó un hematoma subdural crónico, antes de la semana 26.
Ningún hallazgo en la RMN se asoció con cambios en el LCR, sugestivos de inflamación; sólo
en un paciente de la primera cohorte tratado con CAD106, el recuento de células mononucleares

en LCR en la semana 26 fue de 8/µl, sin efectos clínicos. El evento no fue atribuido al
tratamiento. No se registraron diferencias electroencefalográficas entre los grupos.
En 18 de los 24 enfermos de la primera cohorte y en todos los pacientes de la segunda cohorte
tratados con CAD106 se comprobó IgM Aß; el 67% de los primeros y el 82% de los segundos
respondieron, en términos del título de anticuerpos IgG. A la octava semana, el título máximo
promedio de IgG fue de 23.1 unidades en la primera cohorte y de 44 unidades en la segunda
cohorte (diferencia no significativa). La concentración volvió a valores por debajo del límite
inferior de cuantificación, 8 a 14 semanas después de la tercera aplicación de CAD106, en la
mayoría de los enfermos. Tres sujetos asignados a placebo presentaron IgG Aß en momentos
puntuales y en uno de ellos, el título fue equivalente al que definió la “respuesta”. Los niveles de
IgG Qß fueron significativamente más altos en los individuos de la segunda cohorte, en
comparación con los de la primera. Los anticuerpos Aß y Qß no fueron cuantificables en
ninguna de las muestras de LCR. Los ensayos in vitro revelaron la producción de interferón alfa,
inducido por Aß1-42 y Aß1-6; el tratamiento con CAD106 no aumentó la proporción ni la magnitud
de dicha respuesta. No se registraron cambios en la liberación de interleuquina 4.
En los estudios anatomopatológicos, las muestras de suero de los enfermos se fijaron
específicamente en las placas de amiloide de los ratones transgénicos y del paciente con EA.
Los anticuerpos reconocieron oligómeros de Aß y reaccionaron en forma óptima con el epitope
Aß1-6. No se encontraron diferencias en los marcadores de la EA en LCR, entre las cohortes o los
grupos de tratamiento; tampoco se observaron correlaciones entre dichos parámetros y la Cmáx de
IgG Aß. En la segunda cohorte se registró una diferencia significativa entre el grupo activo y
placebo en términos de la concentración plasmática de Aß1-40 libre en la semana 14 (p = 0.028) y
en la semana 26 (p = 0.0037).
En la totalidad de los enfermos se comprobó una correlación inversa entre el Aß1-40 y la Cmáx de
IgG Aß. En algunas muestras se registró un descenso de los niveles de Aß libre en plasma, en
paralelo con el aumento de la concentración total de Aß.

Discusión
Los hallazgos de la presente investigación sugieren que la vacuna CAD106 se asocia con un
perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EA leve a moderada. Durante
el año de estudio y en los dos años siguientes, ningún paciente inmunizado presentó efectos
adversos autoinmunitarios. Cabe recordar que la vacuna utilizada con anterioridad, AN1792,
suscitó preocupación por la posible asociación con meningoencefalitis aséptica subaguda; a
pesar de ello, en los estudios preclínicos y en los seres humanos redujo la acumulación cerebral
de amiloide. Desde la evaluación de dicha vacuna, la CAD106 es el primer nuevo intento de
inmunoterapia; los resultados del estudio sugieren que la inmunización es segura; de hecho no
se registró ningún caso de meningitis aséptica, meningoencefalitis o edema vasogénico. Más
aun, los resultados sugieren que la vacuna no induce respuestas mediadas por linfocitos T.
Las dos dosis utilizadas de CAD106 se asociaron con un buen perfil de seguridad y se toleraron
bien; la aplicación de 150 µg indujo reacciones locales leves. La fiebre y los escalofríos son
efectos adversos sistémicos, esperables en el contexto de las terapias de esta naturaleza.
En la mayoría de los pacientes, la inmunización con CAD106 se asoció con la producción de
anticuerpos contra Aß y Qß; la concentración máxima de IgG contra Aß se registró hacia la
octava semana en las dos cohortes; los niveles se mantuvieron por encima del umbral definitorio
de respuesta hasta por 20 semanas. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran ayuda para
confirmar las observaciones y para conocer la aplicabilidad de los resultados en otras

poblaciones. Aunque el estudio no estuvo diseñado para detectar diferencias en la evolución de
la enfermedad, el perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad, la ausencia de reacciones
autoinmunitarias y el índice elevado de respuesta son hallazgos sumamente prometedores en el
contexto de la inmunoterapia activa para los pacientes con EA leve a moderada, concluyen los
expertos.

EVALUAN LA TOLERABILIDAD A LARGO PLAZO DEL
DONEPECILO EN DOSIS DE 23 MG EN LOS PACIENTES
CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MODERADA A
GRAVE

Phoenix, EE.UU.

La fase de extensión de un año con el tratamiento con 23 mg
diarios de donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer
moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo
plazo.

BMC Research Notes Jun, 2012
ReSIIC editado en:
Autores:
Moline M, Tariot P, Salloway S
Salud Mental
Banner Alzheimer's Institute

Título original:
Long-Term Safety and Tolerability of Donepezil 23 mg in Patients
With Moderate to Severe Alzheimer's Disease

Seguridad y Tolerabilidad a Largo Plazo del Donepecilo en Dosis
de 23 mg en los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer
Moderada a Grave


Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por el deterioro progresivo de las habilidades
cognitivas y funcionales. Si bien los tratamientos disponibles brindan beneficios sintomáticos, se
ven limitados en cuanto a su magnitud y duración, con declinación posterior. Los tratamientos

actuales comprenden los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el clorhidrato de donepecilo,
y el antagonista del receptor del glutamato memantina. A fin de lograr un tratamiento
sintomático más eficaz, que se mantenga en el tiempo para evitar la declinación posterior, se
elaboró una formulación con una dosis más alta de donepecilo, de 23 mg/día.
La formulación de 23 mg consta de un comprimido tipo matriz que brinda una absorción
sistémica más gradual y un mayor tiempo hasta la concentración máxima en comparación con
las formulaciones de liberación inmediata. La Food and Drug Administration (FDA) de los
Estados Unidos aprobó el donepecilo a 23 mg/día basados en los resultados de un estudio a
doble ciego, aleatorizado y controlado, de 24 semanas de duración con 1 467 pacientes con EA
moderada a grave. En esa investigación se demostró el beneficio cognitivo cuando la dosis de
donepecilo se aumentó a 23 mg/día, en comparación con 10 mg/día de donepecilo.
En este artículo se presentan los resultados de la fase de extensión de tipo abierto, de un año de
duración, de ese estudio que evaluó la seguridad y tolerabilidad de 23 mg/diarios de donepecilo
en pacientes con EA durante el tratamiento a largo plazo.

Métodos
La investigación correspondió a la fase de extensión de tipo abierto de 12 meses, del ensayo
aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos de 24 semanas de duración. Se realizó entre
2007 y 2010 y comprendió 179 sitios en Asia, Europa, Norteamérica, Oceanía, Sudáfrica y
Sudamérica.
La población del estudio a doble ciego incluyó hombres y mujeres de entre 45 y 90 años con
diagnóstico probable de demencia tipo Alzheimer según los criterios del National Institute of
Neurological and Communicative Diseases and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related
Disorders y del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuarta
edición. Un puntaje de 0–20 (deterioro moderado a grave) según la Mini-Mental State
Evaluation (MMSE); un puntaje de 90 o menos en la Severe Impairment Battery (SIB) al inicio
y en la pesquisa, y un puntaje menor de 12 en la escala de depresión de Cornell para la
demencia.
Los participantes eran físicamente saludables. Los pacientes habían recibido previamente 10
mg/día de donepecilo una vez por día durante 12 semanas o más. Se permitió la utilización de
memantina (20 mg/día o menos) si la dosis se mantuvo estable por tres meses o más. Los
participantes se dividieron al azar en una relación 2:1 para recibir el comprimido de dosis alta de
donepecilo (23 mg una vez por día) o permanecer con la dosis estándar de 10 mg/día. Los
pacientes que completaron la fase a doble ciego fueron elegibles para participar en la fase de
extensión de un año si cumplían los siguientes criterios: ausencia de efectos adversos graves y
de antecedentes de efectos adversos graves relacionados con la medicación durante el estudio a
doble ciego y no más de tres días transcurridos luego de completado ese estudio. Durante la fase
de extensión, todos los participantes recibieron donepecilo a 23 mg/día, independientemente de
la dosis recibida durante el estudio a doble ciego.
Las evaluaciones se seguridad se realizaron al inicio de la fase de extensión (visita final de la
fase a doble ciego) y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Se registraron los efectos adversos emergentes con
el tratamiento (aquellos que comenzaron después de la primera dosis de medicación en la fase
de extensión o que se iniciaron en la fase a doble ciego y cuya gravedad aumentó durante la fase
de extensión), los efectos adversos graves y la medicación concomitante. Los investigadores
fueron los encargados de evaluar la gravedad de los efectos adversos (leves, moderados, graves)
y su posible o probable atribución a la droga en estudio. En cada consulta se registraron los

signos vitales, el peso, se realizaron exámenes físicos y neurológicos, electrocardiogramas de 12
derivaciones y se tomaron muestras de sangre y orina para los estudios de laboratorio.
La seguridad de analizó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de 23 mg/día
de donepecilo durante la fase de extensión y contaban con al menos una evaluación de seguridad
luego de la basal. Se definieron dos subgrupos de participantes durante la fase de extensión
según si habían recibido 10 mg/día de donepecilo (subgrupo 10-23) o 23 mg/día de donepecilo
(subgrupo 23-23) durante la fase a doble ciego.
Los datos se presentaron mediante estadísticas descriptivas.

Resultados
La media de la edad de los participantes fue de 74.3 ± 8.6 años, el 63.7% era de sexo femenino y
el 74.7% de origen caucásico. Poco más de un tercio de los participantes recibió
concomitantemente memantina al inicio de la fase de extensión.
En total, se enrolaron 915 de los 1 084 pacientes que completaron el estudio a doble ciego
(84.4%) y 902 se incluyeron en el análisis de seguridad. No se analizaron las razones para la
falta de incorporación en la fase de extensión. De la población de seguridad, 570 (63.2%)
pacientes se encontraban en el subgrupo 23–23, y 332 (36.8%) en el subgrupo 10–23. La media
de la duración del tratamiento en la fase de extensión fue de 10.3 ± 3.5 meses; mientras que la
media cuando se combinaron el estudio a doble ciego y la fase de extensión fue de 15.9 ± 3.4
meses. La media de la tasa de adhesión terapéutica para la población de seguridad fue del
96.1%. En total, hubo 268 interrupciones del tratamiento (29.7%), de las cuales 123 (13.6%) se
debieron a un efecto adverso. Globalmente, 674 pacientes (74.7%) experimentaron al menos un
efecto adverso; en 320 de ellos (47.5%) al menos un efecto adverso se consideró como
posiblemente o probablemente relacionado con la droga en estudio. En la mayoría de los
participantes con uno o más efectos adversos (552 de 674; 81.9%) estos fueron leves o
moderados. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia del 3% o más) fueron el
descenso del peso, caídas, excitación, infección urinaria, agresión, diarrea, náuseas,
hipertensión, síncope, depresión y aumento del peso. La incidencia de pacientes con efectos
adversos asociados con los inhibidores de la acetilcolinesterasa fueron: disminución de peso
(11.2%), pérdida de peso de 7% o más (11.1%), diarrea (4.3%), náuseas (3.5%), síncope (3.1%),
vómitos (2.7%), anorexia (2.4%), bradicardia (1.2%) y sangrado gastrointestinal (GI) (0.8%,
tales como hemorragia GI, hematemesis, hematoquecia, melena, sangrado rectal y hemorragia
GI del tracto superior).
Los pacientes en el subgrupo 10–23 tuvieron tasas más elevadas de efectos adversos
colinérgicos (náuseas, vómitos, diarrea) durante las primeras cuatro semanas del estudio, que
aquellos del subgrupo 23–23. Las interrupciones del tratamiento debido a un efecto adverso
correspondieron al 4.8% en el subgrupo 10–23 y al 2.3% en el subgrupo 23–23. Luego de un
incremento inicial en los efectos adversos y de las interrupciones del tratamiento con el
incremento de la dosis en el subgrupo 10–23, la incidencia de pacientes con nuevos efectos
adversos y de interrupciones debidas a éstos disminuyó rápidamente y permaneció baja y similar
en ambos subgrupos durante el resto de la investigación.
En 136 pacientes (15.1%) se informaron efectos adversos graves. Entre ellos los más frecuentes
fueron síncope, infección urinaria y caídas. De los efectos adversos graves producidos en más
del 1% de los casos, sólo el síncope se observó en un mayor porcentaje de participantes en el
subgrupo 10–23 (1.8%) que en el subgrupo 23–23 (1.1%). En total, 48 pacientes (5.3%)
interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos graves. La incidencia de muerte fue

del 2.1% (n = 19); aunque sólo un fallecimiento, atribuido a hematemesis, se consideró como
probablemente relacionado con el medicamento. Durante la investigación, no se registraron
cambios en los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el examen físico, el examen
neurológico o los hallazgos electrocardiográficos.

Discusión y conclusión
Comentan los autores que los resultados del estudio de extensión de tipo abierto de 1 año de
duración demostraron que el donepecilo a 23 mg/día fue generalmente bien tolerado. No se
observó un incremento de la intolerancia con el tratamiento con 23 mg de donepecilo en la fase
de extensión de 12 meses en los pacientes que ya lo habían tomado en la fase a doble ciego de 6
meses. Los efectos adversos más frecuentes fueron los asociados con la EA per se como pérdida
de peso, caídas o excitación y aquellos relacionados típicamente con los inhibidores de la
colinesterasa como síntomas GI. Más del 80% de los efectos adversos fueron leves a moderados
y la tasa de efectos adversos graves fue similar a la del estudio a doble ciego. La pérdida de peso
fue el efecto más frecuentemente encontrado durante la fase de extensión; pero en ausencia de
un grupo control no fue posible atribuirlo a la droga en estudio. La anorexia y la pérdida de peso
son importantes en los pacientes con EA y se asocian con la mortalidad. En investigaciones
previas, el efecto del donepecilo sobre el peso fue similar al del placebo. El mayor porcentaje de
pérdida de peso encontrado en este ensayo probablemente se deba al mayor período de
observación, a la dosis más alta de donepecilo y a la gravedad de la enfermedad.
La bradicardia y el sangrado GI son efectos adversos potencialmente graves que se asociaron
con los inhibidores de la colinesterasa; pero su tasa fue muy baja en la fase de extensión.
La mortalidad global de esta fase de extensión de un año de duración fue de 2.1%, congruente
con la encontrada en el estudio a doble ciego de 6 meses (0.9%) y con la mortalidad esperada en
los ancianos con EA moderada a grave.
En los pacientes que pasaron de una dosis más baja a una más alta se observa un incremento en
los efectos adversos colinérgicos con los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Luego de un pico
inicial, la probabilidad de experimentar un efecto adverso GI fue baja y similar en ambos
subgrupos.
En conclusión, la fase de extensión de un año con el tratamiento con donepecilo a 23 mg/día en
pacientes con EA moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo.

CORRELACIONAN LOS BAJOS NIVELES DE VITAMINA ReSIIC editado en:
D CON EL DETERIORO DE LA FUNCION COGNITIVA
Neurología
Hamilton, Canadá Endocrinología y
Metabolismo
En este metanálisis se postula una probable asociación entre los
menores niveles de vitamina D y la presencia de deterioro Atención Primaria
cognitivo, que requiere confirmación en futuros ensayos para Bioquímica
definir su eventual repercusión clínica. Diagnóstico por
Laboratorio

Neurology 79(13):1397-1405 Sep, 2012

Autores:
Balion C, Griffith LE, Raina P

McMaster University
Medicina Interna
Título original:
Salud Mental
Vitamin D, Cognition, and Dementia: A Systematic Review and
Meta-Analysis

Vitamina D, Cognición y Demencia: una Revisión Sistemática y
Metanálisis


Introducción
Se presume que la insuficiencia de vitamina D podría constituir un factor de riesgo modificable
para la demencia. Se reconoce que el cerebro puede sintetizar la forma activa de esta molécula
(1.25-di-hidroxi-vitamina D), a predominio del hipotálamo y de las neuronas de la sustancia
nigra. Se señala que numerosos genes son regulados por la acción de la vitamina D, tanto
mediante mecanismos paracrinos como autocrinos. Desde una perspectiva funcional, se admite
que la vitamina D se asocia con efectos neuroprotectores mediados por la modulación de la
producción de factor de crecimiento nervioso, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado de la
glía, óxido nítrico sintasa y colina acetiltransferasa.
En dos revisiones sistemáticas recientes se ha señalado una asociación entre los niveles de la
vitamina D y el desempeño cognitivo, si bien se admitió que la información era insuficiente para
llegar a una conclusión, en el marco de limitaciones metodológicas. En el presente ensayo, se
presenta un metanálisis de la bibliografía disponible acerca de la correlación entre la
concentración de vitamina D, la función cognitiva y la demencia.

Métodos
Se llevó a cabo una revisión sistemática con protocolo prospectivo para la identificación de los
principales estudios relacionados con la vitamina D y la función cognitiva en las bases de datos
Medline, EMBASE, AMED, PsychINFO y Cochrane Central. Se incluyeron ensayos en inglés,
en los cuales se correlacionaba a la vitamina D con la cognición en pacientes adultos, con
aplicación de pruebas neuropsicológicas validadas. Se consideraron los protocolos controlados y
aleatorizados, los estudios de cohortes, los ensayos de casos y controles, y los estudios
transversales.
Para la evaluación de la calidad metodológica, se analizaron los dominios relacionados con los
participantes, el criterio de valoración, la exposición, el análisis estadístico y la modalidad de
distribución aleatoria en los ensayos que incluían ese parámetro. En cada estudio principal, se

evaluó el efecto estimado de la asociación entre la vitamina D y la función cognitiva.
Se definió como heterogeneidad relevante a la presencia de un nivel de I2 > 50%. Se aplicaron
pruebas de metanálisis de efectos aleatorios para la media ponderada de la diferencia. En un
primer modelo, se comparó la concentración de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D) entre los
pacientes con enfermedad de Alzheimer y los participantes del grupo control. En un segundo
metanálisis, se compararon los promedios del puntaje de la prueba Mini Mental State
Examination (MMSE) entre los individuos con niveles de vitamina D, ya sea inferiores, o bien
no menores de 50 nmol/l; la elección de ese umbral se debió a su habitual aplicación para definir
la deficiencia de vitamina D. En los casos en los que no fue posible explicar la heterogeneidad
mediante el diseño de estudio, las técnicas de análisis bioquímico, la distribución por sexos y el
ajuste por factores de confusión, se optó por la realización de análisis de sensibilidad para
determinar la repercusión de la exclusión de estudios específicos del modelo final.

Resultados
Se incluyeron en el análisis definitivo un total de 37 estudios, correspondientes a 21 ensayos
transversales, 10 estudios de casos y controles, 1 modelo de comparación, 2 cohortes
prospectivas y 3 ensayos controlados y aleatorizados. La cantidad de participantes en cada
estudio oscilaba entre 27 y 17 099; en 30 de los informes solo se habían incluido sujetos de edad
avanzada. Los criterios de exclusión diferían entre los distintos protocolos.
En la totalidad de los estudios se había determinado la concentración de 25(OH)D, con la
excepción de un ensayo en el cual se habían cuantificado los niveles de 1.25(OH)D. En cuatro
de los artículos, se verificaron determinaciones de ambas formas moleculares. El método más
utilizado para la medición de los niveles de vitamina D había sido el radioinmunoanálisis. Se
habían aplicado diferentes umbrales para la definición de la deficiencia, insuficiencia o
suficiencia de vitamina D, así como se había estratificado a las concentraciones en cuartilos o
quintilos para investigar el vínculo entre esta hormona y la función cognitiva.

En 14 ensayos, el criterio principal de valoración cognitivo había incluido el diagnóstico de
demencia, en general a partir de la definición del manual DSM o de los criterios del National
Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and
Related Disorders Association. Además, en los 24 estudios que habían incluido una prueba de
función cognitiva, se confirmó la aplicación del MMSE en la mitad de los casos.
En la mayoría de los protocolos, la relación entre la vitamina D y la función cognitiva había sido
evaluada, ya sea por la comparación entre la media de la concentración de esta molécula entre
pacientes con demencia y sujetos de control, o bien mediante la comparación en el promedio del
puntaje de las pruebas neuropsicológicas entre subgrupos definidos por el nivel de vitamina D.
En 24 de los estudios, se habían efectuado ajustes estadísticos al menos en función de la edad y
el sexo; en 12 ensayos se incluyeron ajustes por otras variables, como la estación del año, la
exposición solar, el centro de participación, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el índice de
masa corporal, el uso de vitaminas y los niveles de parathormona, entre otros.
En el análisis de los estudios transversales y de casos y controles (6 ensayos; n = 888), se
demostró que la media de la concentración de 25(OH)D era menor en los pacientes con
enfermedad de Alzheimer en comparación con el grupo control, si bien se comprobó la
presencia de heterogeneidad significativa (I2 = 0.96) mediada por el método aplicado para la
determinación de la vitamina D. Mediante la exclusión de los ensayos que aplicaron técnicas de
unión competitiva a proteínas (CPBA) para estimar el nivel de vitamina D, la diferencia global

en la concentración de este parámetro entre sujetos con enfermedad de Alzheimer y el grupo
control fue de -6.2 nmol/l (intervalo de confianza del 95% [IC]: -10.6 a -1.8; p = 0.53; I2 <
0.01). Se comprobaron resultados similares cuando se comparó a los sujetos con cualquier forma
de demencia y los participantes del grupo control en este modelo restringido de análisis
(diferencia global: -6.3 nmol/l; IC 95%: -10.6 a -2.0; I2 < 0.01; p = 0.70). Asimismo, en 8 de
estos ensayos (n = 2 749), se obtuvo información acerca de los puntajes medios de MMSE en
función de la concentración de 25(OH)D por debajo o por encima de un umbral de 50 nmol/l. Al
considerar estos protocolos en su conjunto, se verificó un mayor puntaje de MMSE en los
individuos con niveles más elevados de 25(OH)D, si bien se demostró heterogeneidad
significativa (I2 = 0.65). En ninguna de las pruebas iniciales se verificó la causa de
heterogeneidad; en coincidencia, la inclusión de los estudios en los cuales se empleaban otros
parámetros cognitivos no se asoció con variaciones en los resultados. Igualmente, en 7 de esos 8
estudios se compararon los datos de los valores más reducidos (inferiores a 25 nmol/l) contra los
más elevados (no menores a 50 nmol/l). La media de la diferencia en el puntaje MMSE fue de
1.4 puntos (IC 95%: 0.6 a 2.1), con heterogeneidad significativa (I2 = 0.50).
En el análisis de los 2 estudios de cohortes, se comprobó que, pese a las características similares
de ambos ensayos, los resultados fueron disímiles. También, en 2 de los 3 estudios aleatorizados
y controlados se había indicado como intervención la administración de un suplemento con
diversos nutrientes, además del uso de vitamina D. En el restante ensayo, solo se había indicado
la terapia con esta sustancia (9 000 UI de vitamina D2 por 8 a 40 semanas, en comparación con
placebo); no se reconocieron diferencias significativas en los parámetros cognitivos evaluados,
aunque el número de participantes fue muy reducido.

Discusión
Los autores señalan que, en función de los resultados de esta revisión sistemática con
metanálisis, los individuos con enfermedad de Alzheimer presentaron un menor nivel circulante
de 25(OH)D en comparación con el grupo control. Asimismo, los puntajes de MMSE resultaron
inferiores en los pacientes con menores concentraciones de 25(OH)D. Se advierte que los
protocolos incluidos se caracterizaron por diferencias en los grupos de estudio, la cantidad de
participantes, el diseño, las pruebas cognitivas, los factores de confusión, los métodos
estadísticos y la forma de medición de la vitamina D, entre otros. Estos resultados difieren de los
informados en dos revisiones sistemáticas previas, pero se postula que, en el presente ensayo, se
consideró la inclusión de una mayor cantidad de estudios.

Los investigadores aseguran que en este metanálisis, en el cual se asoció la función cognitiva
(definida por el puntaje de MMSE) con los niveles de 25(OH)D, se obtuvo información que
permite postular una correlación entre estas variables. Se admite que la mayoría de los estudios
no aplicaron modelos de regresión para definir las características de esa asociación. En los cinco
protocolos en los que se instrumentaron estas técnicas, se demostró una relación lineal en tres
ensayos, pero esta correlación no se comprobó en los dos modelos restantes. Se plantea la
hipótesis de una asociación no lineal, como la informada entre la vitamina D y su efecto sobre
las concentraciones de parathormona en modelos previos.
Asimismo, destacan que la metodología utilizada para cuantificar los niveles de 25(OH)D
constituyó una causa relevante de heterogeneidad, dado que la técnica de CPBA explicó la
presencia de esta limitación estadística al comparar a los pacientes con enfermedad de
Alzheimer con los participantes del grupo control. Si bien se hace hincapié en la necesidad de

estandarización de los métodos de medición de los niveles de 25(OH)D, se admite la necesidad
de considerar la técnica de análisis al comparar los resultados de los estudios. Además, se
advierte que la concentración de vitamina D puede variar en función de la estación del año, dado
que gran parte de la síntesis endógena sucede durante la exposición de la piel a la radiación
ultravioleta. Las fuentes exógenas de vitamina D proceden de la dieta, los alimentos fortificados
o los suplementos. Otros factores que pueden modificar la concentración de vitamina D incluyen
la pigmentación cutánea, la edad y el sexo femenino. En la mayoría de los estudios evaluados en
esta revisión, no se detallaron estas covariables. Igualmente, los individuos con deterioro
cognitivo tienden a un peor estado nutricional y a una menor exposición solar. Estas
limitaciones agregan incertidumbre a los resultados y no permiten descartar un proceso de
causalidad inversa como explicación alternativa.

Conclusiones
Los investigadores mencionan que en esta revisión sistemática se ha obtenido la suficiente
información científica para fundamentar nuevas investigaciones para definir la eventual relación
causal entre los niveles de vitamina D y el deterioro cognitivo.

ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN
LOS EFECTOS ANTIDEPRESIVOS DE LA
LAMOTRIGINA EN RATAS

Beijing, China

La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14
días normalizó la menor expresión del factor de crecimiento
vascular del endotelio (VEGF), asociada con la exposición a
situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos
antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo
cuando los animales fueron tratados con el antagonista del VEGF-
ReSIIC editado en:
Flk-1, SU5416.

European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012

Autores:
Sun R, Li T, Li N

General Hospital of PLA

Título original:
VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine

El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina


Introducción
La prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. La
mayoría de los estabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía y
acelerar la secuencia cíclica de las fases de depresión y manía. En diversos estudios previos se
comprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerce ciertos efectos antidepresivos en
los enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía.
Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios,
posiblemente como consecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva.
En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejores
modelos murinos de depresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento con
antidepresivos. Mediante la aplicación de este modelo, en un trabajo previo los autores
demostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 21 días
revierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y los
comportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación.
Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no se
conocen; en este contexto se postuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresión
de ciertos factores neurotróficos en diversas regiones corticales y límbicas y que los
antidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dos estudios
previos, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópico
derivado de cerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo.
Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimiento
vascular del endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrés
y la depresión. El VEGF interviene en las acciones neurogénicas y sobre el comportamiento de
ciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina y desipramina. En la presente
investigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectos antidepresivos
de la lamotrigina.

Materiales y métodos
En los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primer
grupo de experimentos se analizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento con
lamotrigina, en tanto que en el segundo grupo de ensayos se valoró el efecto de la infusión del
antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina.
Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal.
El tratamiento con lamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y se
prolongó por 14 días. El antagonista selectivo del VEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por vía
intraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seis días antes del inicio
de la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó una
cánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversos
estresantes de intensidad leve e impredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, esta
prueba se asoció con comportamiento depresivo. Se utilizaron diez estímulos estresantes
diferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entre otros (dos

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