Foie et MICI (Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Causes: cholangite sclérosante primitive, stéatose, lithiase, médicaments (azathiorprine, anti-TNF, salicylés, corticoïdes...), réactivation virale B.. Conduite à tenir.

1. FOIE ET MICI 1)
1) Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
Claude EUGÈNE 1

2. FOIE ET MICI
Claude EUGÈNE 2
Foie
MICI
Médicaments
Nutrition parentérale

3. FOIE ET MICI
Claude EUGÈNE 3
Causes
a) Auto-immunes b) Hépato-biliaires, vasculaires
Cholangite sclérosante primitive (CSP) 1) Stéatose
Cholangite à IgG4 Lithiase 2)
Cholangite biliaire primitive (CBP) Abcès 2)
Hépatite auto-immune 1) Thrombose portale
Hépatite granulomateuse 2) Amylose 2)
c) Médicaments 3) / Nutrition parentérale
1) Surtout au cours de la recto-colite hémorragique
2) Surtout au cours de la maladie de Crohn
3) Dont un risque de réactivation virale B sous immunosuppresseurs.

4. FOIE ET MICI
Introduction
(1/3)
Anomalies hépato-biliaires fréquentes
- Jusqu'à 50%
- Anomalies biologiques
. Transaminases, phosphatases alcalines, environ 1/3 des cas 1);
jusqu'à 50%, si l'on compte les élévations transitoires.
. Transaminases ou phosphatases alcalines > 2 N, retrouvées au bout de 2 mois :
environ 10% des cas
- Environ 5% des adultes développent une maladie du foie
Plus souvent associées à la RCH 2) qu'à la MC 3)
La plus fréquente: ..... stéatose
La plus spécifique: .... cholangite sclérosante primitive (CSP)
..............................................................................................................................
1) Mais une maladie chronique du foie peut exister alors que le bilan hépatique est normal
2) Rectocolite hémorragique.
3) Maladie de Crohn
Claude EUGÈNE 4

5. FOIE ET MICI
Introduction
(2/3) 1)
Anomalies transitoires
- Lors d'une poussée de la MICI
(infection, chirurgie, stéatose...)
- Hépatite virale ou médicamenteuse...
Anomalies persistantes
- Cholangite sclérosante primitive
- Autres, par fréquence décroissante :
stéatose, alcool, virus C, hépatite auto-immune...
...................................................................................................
1) D'après Chazouillères O. Les manifestations hépatobilaires au cours des MICI.
Post'U 2009;1-12
Claude EUGÈNE 5

6. FOIE ET MICI
Introduction
(3/3)
Les patients atteints de MICI
et de cholangite sclérosante primitive (CSP)
sont à risque de
cholangiocarcinome et de cancer du côlon 1)
............................................................
1) Risque plus élevé qu'en cas de MICI sans CSP, et il convient
d'envisager une coloscopie avec biopsies annuelle
Claude EUGÈNE 6

7. CHOLANGITE SCLEROSANTE
PRIMITIVE
(CSP)
Claude EUGÈNE 7

8. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive
Définition
Atteinte inflammatoire et fibrosante des voies biliaires
intra- et/ou extra-hépatiques
Cholangite sclérosante :
- primitive,
alors sans doute dysimmunitaire 1)
souvent associée à MICI
- secondaire,
en particulier à une ischémie
.........................................................................................................
1) Mais prédominance masculine et absence d'effet net des corticoïdes
Claude EUGÈNE 8

9. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive
Terrain
Homme
# 40 ans
Claude EUGÈNE 9

10. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive
Circonstances de découverte 1)
"Biliaire"
- Angiocholite
Douleurs de l'hypochondre droit, ictère, fièvre
- Prurit
"Maladie du foie"
- Chronique
Parfois au stade de cirrhose
- Insuffisance hépatique aiguë
Très rare
"Biologique"
(Symptômes nuls ou modérés: asthénie, pesanteur de l'hypochondre droit)
- Augmentation des phosphatases alcalines (Cholestase) , des transaminases
...........................................................................
1) D'après Chazouillères O. Les manifestations hépatobilaires au cours des MICI. Post'U 2009;1-12
Claude EUGÈNE 10

11. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Biologie
Bilan hépatique
- Cholestase (augmentation des phosphatases alcalines)
Parfois minime, voire absente
- Augmentation des transaminases
Auto-anticorps 1)
- Anti-nucléaires, anti-muscle lisse
< 60% et < 20% respectivement
- pANCA 2)
Sensibilité variable :
25% à 85%
Spécificité faible :
+ au cours MICI sans CSP
+ au cours hépatite auto-immune
....................................................................................
1) Contrairement à la cholangite ("cirrhose" ) biliaire primitive (CBP) : pas d'anticorps spécifiques et
presque constants comme les anti-mitochondries au cours de la CBP.
2) Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles de type périnucléaire.
Claude EUGÈNE 11

12. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Imagerie 1)
Échographie, scanner
- Éliminent les causes classiques d'ictère cholestatique
Lithiase, cancer
Bili-IRM (ou cholangio-IRM)
- Examen clé 2)
Sténoses longues, multiples, sans dilatation d'amont
Souvent intra- et extra-hépatiques
Parfois seulement intra-hépatiques (25%)
Rarement seulement extra-hépatiques (< 10%)
.....................................................................................
1) Actuellement la CPRE (Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique) est
utilisée surtout dans un but thérapeutique et rarement dans un but diagnostique.
2) Sensibilité 88-90%; spécificité 91-97%.
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13. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Histologie 1)
Biopsie souvent non indispensable pour le diagnostic
(Intérêt pronostique et diagnostic du "small-duct PSC")
- Lésion typique
Cholangite fibreuse et oblitérante
Typiquement: fibrose péri-ductale concentrique en "bulbe d'oignon"
Absente > 2/3 des cas (répartition hétérogène)
- Anomalies compatibles
Inflammation portale péri-biliaire
Aspect atrophique des canaux biliaires
Prolifération ductulaire ou ductopénie
- Biopsie normale
5% à 10%
............................................................................................
1) Il existe une classification en 4 stades; stade IV = cirrhose.
Claude EUGÈNE 13

14. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Formes cliniques (1/2)
1) "Small duct PSC" 1)
Biopsie indispensable pour le diagnostic
- Diagnostic différentiel
Autres causes de cholestase avec des voies biliaires normales
Cholangite (cirrhose) biliaire primitive
Sarcoïdose
Atteintes médicamenteuses
- Évolution
Passage à une forme classique : < 25%
- Pronostic
Meilleur que la forme classique
Peu ou pas de cholangiocarcinome
.......................................................................................................
1) Anomalies histologiques évocatrices de CSP mais imagerie (Bili-IRM) normale
Claude EUGÈNE 14

15. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Formes cliniques (2/2)
2) "Overlap": CSP-hépatite auto-immune 1)
- Population pédiatrique +++
- Adulte jeune
Détection par Bili-IRM lors d'un tableau d'HAI 2)
3) Cholangite à IgG4
- Augmentation des IgG4 sériques
- Association fréquente pancréatite auto-immune de type 1
(> 50%)
- Efficacité des corticoïdes
.......................................................................................................
1) Ou Autoimmune sclerosing cholangitis
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16. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Diagnostic différentiel
1ère étape : CSP ?
- Anomalies radiologiques (Bili-IRM)
Cholangiocarcinome (peut compliquer la CSP)
Autres :
Cavernome portal compressif (hypertension portale)
Syndrome de Caroli (dilatations congénitales)
Mutation du gène ABCB4 (protéine MDR3) => lithiase intra-hépatique
Tuberculose
Lymphome
- Anomalies radiologiques intra-hépatiques
Cirrhose
Cancer
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17. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Diagnostic différentiel
2ème étape
CSP primitive ou secondaire ?
- Présence MICI = argument +++ pour caractère primitif 1)
- Autres causes :
Lithiase (mais elle est possible au cours d'une CSP)
Chirurgie biliaire 2)
Infection par le VIH 3)
Atteinte ischémique
....................................................................................................................................
1) Quand une CSP est envisagée, il convient de faire une coloscopie avec des biopsies
systématiques.
2) Et injection de caustique dans les voies biliaires, par exemple lors du traitement d'un kyste
hydatique.
3) Virus de l'immunodéficience humaine.
Claude EUGÈNE 17

18. FOIE ET MICI
CSP 1) MICI
CSP, survenue:
- Après la MICI
> 2/3 des cas
- Avant la MICI
RCH 2) + CSP: pancolite +++
(> 90% > angle gauche)
MC 3) + CSP: atteinte colique +++
MICI (RCH) survenue > transplantation hépatique (pour CSP)
Maladie de Crohn (MC) et CSP
CSP, prévalence de la MC 2): 1% à 17%
MC + CSP : presque toujours une atteinte colique.
MC avec atteinte colique, prévalence CSP: jusqu'à 9%
Évolution CSP non liée à celle de la MICI et vice-versa
...................................................................................................
1) Cholangite sclérosante primitive; 2) Rectocolite hémorragique; 3) Maladie de Crohn
Claude EUGÈNE 18

19. FOIE ET MICI
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Pronostic
Indépendant de celui de la MICI
La CSP expose à :
=> Hypertension portale
=> Cirrhose et insuffisance hépatique
=> Cholangiocarcinome (CCK) 1)
=> Augmentation du risque de cancer du côlon 2)
Survie médiane :
=> 18 ans
(moindre si patient symptomatique au moment du diagnostic)
=> Si CCK : 9 mois
....................................................................................................................................
1) Le CCK ne complique pas seulement les formes avancées de CSP et 30% à 50% des CCK
sont diagnostiqués lors de l'année qui suit la découverte de la CSP.
2) Coloscopie annuelle (le cancer est souvent localisé à droite)
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20. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE
NAFLD / NASH 1)
1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease / Non Alcoholic SteatoHepatitis
Claude EUGÈNE 20

21. FOIE ET MICI
FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE
NAFLD 1)
- Spectre étendu
. Stéatose simple, bénigne
. NASH 2) = risque cirrhose et CHC 3)
- Fréquent
. Cause +++ d'augmentation de GGT ou ALAT 4)
. Asymptomatique avant survenue cirrhose et CHC 3)
. Prévalence au cours MICI: 7% à 40%
- Détection
. Biologie hépatique
Valeur prédictive négative faible
. Échographie
Sensibilité 85%, spécificité > 90%
- Évolution fibrosante
7% à 10% au cours des MICI
....................................................................................................................................
1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease
2) Non Alcoholic SteatoHepatitis
3) Carcinome hépatocellulaire
4) Alanine aminotransferase (transaminase)
Claude EUGÈNE 21

22. AUTRES MALADIES DU FOIE
Claude EUGÈNE 22

23. FOIE ET MICI
Autres atteintes hépatiques
- Hépatite auto-immune (HAI)
Enfant : RCH 1) et HAI (rare)
Souvent un "overlap" CSP 2)-HAI
- Cholangite biliaire primitive (CBP) 3)
Rare, surtout avec RCH 1)
- Hépatite granulomateuse
Rare (< 1%), surtout avec MC 4)
Cholestase (phosphatases alcalines)
Parfois fièvre, hépato-splénomégalie
- Amylose
Surtout au cours MC 4) sévère
(complications infectieuses, résection...)
- Thrombose portale
Intérêt de l'anticoagulation
- Abcès
..............................................................................................................
1) Rectocolite hémorragique. 2) Cholangite sclérosante primitive 3) Auparavant appelée cirrhose biliaire
primitive 4) Maladie de Crohn
Claude EUGÈNE 23

24. LITHIASE
Claude EUGÈNE 24

25. FOIE ET MICI
Lithiase
Maladie de Crohn => lithiase
Si atteinte iléale (iléite ou résection) :
13% à 34% de lithiase
(défaut de réabsorption des sels biliaires)
Claude EUGÈNE 25

26. HÉPATITES
MÉDICAMENTEUSES
Claude EUGÈNE 26

27. FOIE ET MICI
Hépatites médicamenteuses
(1/7)
MICI: médicaments utilisés souvent hépatotoxiques
Diagnostic difficile
Gravité rare
1) Acide aminosalicylique et dérivés
a) Mésalazine et olsalazine
Rares
Hépatites cytolytiques, cholestatiques, mixtes
Immuno-allergiques
b) Sulfasalazine
Hépatites cytolytiques, cholestatiques, mixtes
Hépatite granulomateuse
Fulminantes (rares)
+/-
Manifestations hypersensibilité : fièvre, rash, adénopathies
Hyper-éosinophilie
Lors 2 premiers mois de traitement
Claude EUGÈNE 27

28. FOIE ET MICI
Hépatites médicamenteuses
(2/7)
2) Corticoïdes
Doses prolongées, fortes => Stéatose, hépatomégalie
NASH 1) si terrain favorable (insulino-résistance)
3) Thiopurines
(azathioprine, 6-mercaptopurine)
Augmentation asymptomatique des enzymes +++ 2)
Normalisation spontanée habituelle
Parfois 3):
- Hépatite cholestatique ou mixte; cytolytique (plus rare) +/- hypersensibilité
- Atteinte vasculaire : dilatation sinusoïdale, péliose, maladie veino-occlusive
Tardivement hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) (azathioprine)
=> Augmentation phosphatases alcalines ou transaminases (plus rare)
=> Hypertension portale (sans insuffisance hépatocellulaire)
.........................................................................................................................
1) Non Alcoholic SteatoHepatitis
2) Azathioprine > 7%, 6-mercaptopurine < 3%.
3) Avec des délais de survenue pouvant être très longs (années), HNR en particulier.
Claude EUGÈNE 28

29. FOIE ET MICI
Hépatites médicamenteuses
(3/7)
4) Méthotrexate
Augmentation fréquente des transaminases
(19% à 30% au cours de la maladie de Crohn) 1)
pouvant régresser malgré la poursuite du traitement.
Hépatites aiguës (fortes doses)
Risque de fibrose voire de cirrhose
Rôle de la dose et des comorbidités (alcool, obésité, diabète...)
Surveillance : élastométrie (Fibroscan*)
ou marqueurs biologiques de fibrose
plutôt que par biopsie hépatique (PBH) 2)
..................................................................................................................................................................................
1) Fréquence encore plus élevée dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
2) La PBH avait été proposée initialement lorsque la dose totale de méthotrexate atteignait 1,5 g.
Claude EUGÈNE 29

30. FOIE ET MICI
Hépatites médicamenteuses
(4/7)
5) Anti-TNF
Infliximab 1), adalimumab 2)...
- Augmentation fréquente transaminases
- Rares cas d'hépatites
........................................................
1) Le plus incriminé. Anticorps anti-nucléaires possibles (mais ils se
voient aussi en dehors d'une hépatite)
2) Peu ou pas incriminé, pas d'hépatotoxicité croisée entre
infliximab et étanercept.
Claude EUGÈNE 30

31. FOIE ET MICI
Hépatites médicamenteuses
(5/7)
6) Ciclosporine
Hépatite cholestatique
Dose-dépendante
Claude EUGÈNE 31

32. FOIE ET MICI
Hépatites médicamenteuses
(6/7)
Conduite à tenir
A) AVANT TRAITEMENT
- Biologie
NFS-plaquettes, ALAT 1) , ASAT 1), GGT, PAL 2)
Ag HBs, anti-HBc, anti-HBs, sérologie virale C
- Échographie
Argument pour cholangite sclérosante primitive ?
Stéatose ?
- Élastométrie (Fibroscan*)
Si méthotrexate envisagé...
B) PENDANT LE TRAITEMENT
Contrôles biologiques à 3 mois, 6 mois, puis tous les 6 mois
NFS-plaquettes, ALAT 1) , ASAT 1), GGT, PAL 2)
Clairance de la créatinine
Contrôles plus rapprochés dans certains cas
Méthotrexate
Crainte d'une réactivation virale B
................................................................................................................................................................
1) Aminotransferases (Transaminases)
2) Phosphatases alcalines
Claude EUGÈNE 32

33. FOIE ET MICI
Hépatites médicamenteuses
(7/7)
Conclusions 1)
- La plupart des médicaments utiles aux MICI peuvent être en cause
- Principalement : thiopurines et méthotrexate
- Autres médicaments : atteintes rares ou peu sévères
- Causalité difficile à établir
. Nombreux médicaments
. Comorbidités (obésité, diabète, alcool, virus...)
. Se méfier d'une réactivation virale B
...........................................................................................................................
1) D'après notamment Larrey D. Complications hépatiques des traitements des MICI.
Post'U 2009;13-18.
Claude EUGÈNE 33

34. FOIE ET MICI
Réactivation virale B 1)
Favorisée par baisse immunité => morbidité et mortalité
Augmentation virémie > 1 log10 UI/mL
- Patients à risque :
Ag HBs (+)
- Possible aussi (rarement) si :
Ag HBs (-), anti-HBc (+) et anti-HBs (+)
Risque d'hépatite aiguë sévère
Par ordre de risque décroissant:
- corticoïdes à haute dose et anti-TNF,
- méthotrexate et thiopurines
- salycilés (?)
Si risque important (> 10%) => traitement prophylactiue
Si risque faible (< 1%) => surveillance 2) (Cf tableau suivant)
...........................................................................................................................................................................................................
1) Réactivation plus rare avec le virus C
2) Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the
prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppression drug therapy.
Gastroenterology 2015;148:215-219.
Claude EUGÈNE 34

35. .
Claude EUGÈNE 35
MICI; Immuno-suppression et réactivation virale B 1)
Corticoïdes forte dose
> 10-20 mg > 4 semaines
Ag HBs +/anti-HBc +
Ag HBs -/anti-HBc +
Risque 2)
+++
++
Anti-TNF
Ag HBs +/anti-HBc +
Ag HBs -/anti-HBc +
++
++
Anti-intégrine
Ag HBs +/anti-HBc +
Ag HBs -/anti-HBc +
++
++
Corticoïdes faible dose
< 10 mg > 4 semaines
Ag HBs +/anti-HBc +
Ag HBs -/anti-HBc +
++
+
Thiopurines
Ag HBs +/anti-HBc +
Ag HBs -/anti-HBc +
+
+
Methotrexate
Ag HBs +/anti-HBc +
Ag HBs -/anti-HBc +
+
+
Salicylés
Ag HBs +/anti-HBc +
Ag HBs -/anti-HBc +
+/-
+/-
1) D'après Restellini et al.
2) R = risque, +++ = élevé, ++ = modéré, + = faible (défini dans diapo précédente)

36. RÉFÉRENCES
Restellini S, Chazouillères O, Frossard J-L. Hepatic manifestations of
inflammatory bowel diseases. Liver Int 2017;37:475-489.
Faure P, Silvain C. Les manifestations hépato-biliaires des MICI.
Post'U 2017;293-295.
Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP et al. American
Gastroenterological Association Institute Guideline on the prevention
and treatment of hepatitis B virus reactivation during
immunosuppression drug therapy. Gastroenterology
2015;148:215-219.
Chazouillères O. Les manifestations hépatobilaires au cours des
MICI. Post'U 2009;1-12
Larrey D. Complications hépatiques des traitements des MICI. Post'U
2009;13-18.
Claude EUGÈNE 36