molecular basic of cancer

1. Dasar Molekuler
Kanker

2. Prinsip Dasar
1. Inti karsinogenesis : kerusakan genetik non-lethal,
o/k. agen eksogen maupun endogen (kimiawi,
radiasi, gen yg diwariskan). Beberapa juga dapat
mengalami kerusakan spontan / sporadik

3. 2.Karsinogenesisprosesmultistepditk.Genotipmaupunfenotip
o/k.akumulasimutasiygmultipel.
Prinsip Dasar

4. 3.Tumorterbentukdari
ekspansiklonalsatusel
prekursorygmengalami
kerusakangenetik
Prinsip Dasar

5. Prinsip Dasar
• Alel mutan pada proto-onkogen bersifat dominan
• Jika mutasi hanya pada 1 alel  transformasi sel tjd.
Proto-onkogen
pemicu pertumbuhan
•Masing2 pasangan alel harus bermutasi transformasi
•Pengecualian : haploinsufficiency (hilangnya fungsi gen krn
kerusakan pd alel tunggal
Gen supresor
penghambat
pertumbuhan
• Sifat mutasi pada gen ini dapat seperti proto-onkogen
maupun supresor gen
Gen pengatur
apoptosis
•Pengaruhnya thd proliferasi & survival sel melalui kemampuannya
memperbaiki cedera non-lethal pd gen proto-onkogen, gen supresor,
dan gen apoptosis
•miRNA : tdk mengkode protein, bisa berperan sbg onkogen/supresor
Gen perbaikan /
repair DNA
4. Gen regulator normal sebagai target kerusakan genetik

6. Perubahan penting dalam
Transformasi Keganasan
7 Perubahan dasar pada fisiologi sel untuk timbul keganasan :
1. Self-sufficiency : mampu menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan
- mampu proliferasi tanpa didahului stimulus eksternal
2. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan
- sel tumor tidak berespon thd molekul inhibitor : TGF-β & CDKIs
3. Penghindaran apoptosis
- tumor resisten thd pemrograman kematian sel : inaktivasi p53
4. Kemampuan proliferasi yg tidak terbatas
- menghindari penuaan sel & mitotic catasthrope
5. Kemampuan invasi & metastase
- metastasis tumor menyebabkan kematian sebagian besar sel kanker
6. Defek pada DNA repair

7. SKEMA DASAR MOLEKULER KANKER

8. 1. Sel tumor dapat memproduksi sinyal pertumbuhan
Proliferasi sel fisiologis :
- Pengikatan growth factor (GF) ke reseptor spesifik
- Aktivasi sementara & terbatas reseptor GF
- Transmisi sinyal transduksi d/ sitosol ke nukleus
- Induksi & aktivasi faktor regulasi inti  transkripsi DNA
- entry & progresi sel pd siklus sel  tjd. Pembelahan sel

9. Proto-onkogen,Onkogen, Onkoprotein
• Proto-onkogen  pembentukan protein
• Onkogen  pembentukan onkoprotein
• Mutasi akan mengubah proto-onkogen onkogen aktif
mengkode onkoprotein kemampuan sel menginduksi
pertumbuhannya sendiri

10. 10
• Proto-onkogen dapat diubah menjadi onkogen, melalui:
• transduksi oleh retrovirus (viral oncogen/v-onc)
• mutasi  cellular oncogen ( c-onc)  onkoprotein membantu dlm
menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan

11. Efek aktivasi onkogen
• Mekanisme onkogen merangsang pertumbuhan sel
neoplastik :
Memproduksi protein yg berfungsi sbg. GF
Memproduksi protein yg berfungsi sbg. reseptor GF
Pada amplifikasi gen  terbentuk reseptor GF yg
berlebihan
Memproduksi protein transduksi sinyal
Memproduksi protein yg berikatan langsung dgn inti

12. Growth factors
• Sel normal dapat berproliferasi atas stimulasi GF
• >> soluable GF : aksi parakrin
• Pada sel kanker : autokrin loop
• Misal : - glioblastoma  sekresi PDGF & reseptornya
- sarcoma  produksi TGF-α & reseptornya
• Pada >> kanker, GF tidak bermutasi / berubah
• Onkogen RAS sebabkan over ekspresi gen GF sel
produksi TGF-α dalam jumlah besar

13. Reseptor Growth Factor
• Aktifasi reseptor GF pada tumor melalui mekanisme :
mutasi, gene rearrangement, dan overekspresi.
• Mutasi & gen rearrangement reseptor GF, misal:
Mutasi titik pada RET Proto-onkogen (reseptor tyrosin
kinase)dimerisasi & aktivasimedullary thyroid Ca,
tumor adrenal & parathyroid
• Overekspresi reseptor GF, misal :
overekspresi reseptor EGF pada 80% squamous cell Ca,
pada >50% glioblastoma, & 80-100% tumor kepala-leher
Overekspresi gen ERBB2(HER-2/NEU) pada 25% breast Ca,
dan adeno Ca pada ovarium, paru, kelenjar liur

14. Protein Transduksi Sinyal
• Adalah protein yg berfungsi sbg. penghantar isyarat di dalam
sitoplasma
• >> berlokasi di lap. dalam membran plasma  aktivasi
reseptor GFsinyal ditransmisi ke inti
• Telah diteliti dg. baik : famili RAS pada GTP-binding proteins
yaitu HRAS, KRAS, NRAS pada genom manusia
• Pada sebagian besar tumor : Mutasi titik pada RAS 
perubahan proto-onkogen onkogen, misal pada 90% adeno
Ca pankreas, 50% Ca colon, Ca endometrium,Ca thyroid, 30%
dari adeno Ca paru & myeloid leukemia

16. Perubahan non-protein tyrosine
kinase
• Non protein tyrosine kinase (nRTKs) adalah enzim
sitoplasma yg mengkatalisis transfer grup fosfat dari
Donor ATP ke residu tyrosin pada protein
• nRTKs adalah subgrup dari famili protein tyrosine kinases
• Mutasinya berupa : translokasi kromosom / fusi gen yg
mengkode tyrosine kinase
• Pada CML dan Leukemia limfoblastik akut  translokasi
gen ABL dari kromosom 9 ke kromosom 22 fusi dgn.
Gen BCR produksi tyrosin kinase BCR-ABL onkogenik yg
aktif
• Terapi CML : Imatinib meysilate  inhibisi BCR-ABL
kinase

18. Faktor transkripsi
• Faktor transkripsi mengandung urutan asam
amino spesifik yg memungkinkannya untuk
berikatan dgn. DNA
• Produk dari onkogen MYC, MYB, JUN, FOS, REL
adalah faktor transkripsi yg meregulasi ekspresi
gen pemicu pertumbuhan (misalnya: cyclin)
disebut juga gen regulator
• Dari semua gen di atas, overekspresi MYC >>
ditemukan pada tumor manusia

20. Cyclin & Cyclin dependent
kinases
• Disregulasi siklin & CDKs  proliferasi sel
• Transformasi neoplastik  umumnya tjd disregulasi pada
cyclin D atau CDK4:
- Over ekspresi pd cyclin D  dijumpai pd Ca Payudara,
Ca Esofagus, Ca Hepar, Limfoma
- Amplifikasi pd CDK4  pada Melanoma, Sarcoma,
Glioblastoma.
• Mutasi pada cylin B, cyclin E, atau CDK lainnya 
muncul dgn frekuensi <<

24. TERIMA KASIH