Meccanismi biomolecolari epigenetici , disfunzione mitocondriale secondaria, modulazione della protein kinase C neuronale,oxidative and nitrosative stress endogenous molecules danger signals (DAMPs ) attività della alpha-N-acetylgalactosaminidase nella immuno-europatogenesi delle Sindromi immuno-neuro tossiche correlati a xenobiotici ambientali( endocrine disruptor, metalli pesanti, particolato ultrafine, micotossine) IPOTESI DI MECCANISMI FISIOPATOGENETICI DI BASE Alterazioni di meccanismi epigenetici: gli xenobiotici interferiscono sulla omeostasi della espressione genica a vari livelli:trascrizionale espressione dei recettori nucleari ,posttraduzionale (la modificazione post-traslazionale delle proteine (folding) delle glicoproteine) aumento dello stress ossidativo associato ad un esaurimento de sisistemi antiossidanti cellulari; ridotta capacità di detossificazione, polimorfismi genetici codificanti enzimi di resistenza stress ossidativo delle metallotioneine che modicano la tossicocinetica determinando bioaccumulo di xenobiotici e metalli pesanti con maggiore suscettibilità e tossicità agli stessi disfunzione Mitocondriale secondaria,: molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da disaccoppiante della fosforilazione ossidativa inibiscono la ANT; Disfunzione del citoscheletro repertati addotti di metalli pesanti sulla actina; concentrazioni di piombo picomolecolari interferiscono con la proteinchinasi C nel cervello tali alterazioni biochimiche si manifestano con disregolazione del neuro–endocrino–immunitario, cross talk,disfunzione delle interazioni complesse tra il sistema immunitario e il sistema nervoso : limbic neural sensitization. Studi su cavie supportano l’ipotesi del limbic system sensitization per la multiple chemical sensitivity : esposizione ripetuta a formaldeide ripetute produce plasticità neuronale che si manifesta come una maggiore sensibilità ai farmaci dopaminergici, una maggiore paura condizionata per l'odore associato con un evento avversione,e una maggiore prevenzione di odori, alterazioni del sonno affaticamento. Lumache acquatiche da siti minerari si sono evoluti pe rrilevare ed evitare i metalli pesanti. le lumache sono in grado di persistere perché hanno sviluppato la capacità di ridurre al minimo la loro esposizione a metalli evitando attivamente metalli nel loro ambiente la cronica ripetuta a bassa intensità di stimolazione potrebbe provocare kindling dell'asse limbico-ipotalamico-pituitario. Kindling potrebbe verificarsi anche per la stimolazione ad alta intensità dell'asselimbico-ipotalamico-pituitario. Una volta che questo sistema è eccitato può sostenere un alto livello di eccitazione con minimo stimolo esternoe alla fine uesto potrebbe portare a ipocortisolismo. Attività di sequestro può estendersi alle strutture adiacenti dell 'asse limbico-ipotalamico-pituitaria nel cervello,ch epotrebbe essere responsabile dei sintomi diversi che si verificano nella

1. Meccanismi biomolecolari epigenetici ,
disfunzione mitocondriale secondaria
modulazione della protein kinase C neuronale,
oxidative and nitrosative stress
endogenous molecules danger signals (DAMPs)
attività della alpha-N-acetylgalactosaminidase
nella immuno-neuropatogenesi delle
Sindromi immuno-neuro tossiche
correlati a xenobiotici ambientali
( endocrine disruptor, metalli pesanti, particolato ultrafine , micotossine)
Dott Rao Giacomo
Specialista in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare
Specialista in Medicina Legale e delle Assicurazioni
Dirigente Medico INAIL
Tel 3398790509 3296723074 fax 06 23327302
giacomorao@alice.it
Aggiornamenti in tema di Sensibilità Chimica Multipla.

2. ABSTRACT
 The aim of this study is to contribute to the knowledge on bio-molecular mechanisms of environmental
endocrine disruptors and heavy metals on neuro-immune-endocrine interactions: the nervous
and immune systems use a common chemical language for intra and inter-system communication.
 There is an evidence that cytokines, peptide hormones and neurotransmitters, are present in the brain,
endocrine and immune systems that act on a common repertoire of receptors in the three systems.
 Recent research led to the concept that through the sharing of ligands and receptors the immune system
could serve as a sixth sense: this theory claims that immune responses are triggered by “danger signals,” or
“alarm signals,” endogenous molecules released by tissue and cell damage.
 The danger model suggests that damaged or dying cells release endogenous molecules called
damage/danger-associated molecular patterns (DAMPs) that activate the immune system in a fashion
analogous to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).
 Environmental factors, (ozone, atmosphere particulate matter, long-lived reactive oxygen intermediate,
pentachlorophenol, ionizing radiation, and toluene, mycotoxin) are trigger Toll-like receptor 4 Activation of
the TLR4 pathways may cause chronic inflammation and increased production of reactive oxygen and
nitrogen species (ROS/RNS) and oxidative and nitrosative stress.
 DAMP molecules, including HMGB-1 heat-shock proteins (HSPs), uric acid, altered matrix proteins, and S100
proteins , these endogenous or self-molecules function in normal cell homeostasis but are also recognized
as danger signals when released into the extracellular space exposing hydrophobic portions of the
molecules that are normally hidden in healthy living cells.

3.  Endogenous alarmins and exogenous PAMPs convey a similar message and elicit similar responses :
DAMPs are recognized by pattern recognition receptors (PRRs) such as Toll-like receptor (TLR) and
receptor for advanced glycation end products (RAGE). DAMPs also induce the phosphorylation of
various intracellular proteins and activate NF-kappaB signaling. This induces an inflammatory
response via cytokine production and activation of macrophages and dendritic cells.
 Endogenous danger signals are raised during damage of self structures, by oxidative stress.
 Danger hypothesis imply an important role of reactive metabolites in the pathogenesis of Chemical
hypersensitivity ; reactive metabolites have been identified for most drugs associated with
hypersensitivity ,deficit of Xenobiotics metabolism in immune cells are associated with oxidative
stress, adduct formation and toxicity creating danger signals for antigen presenting cells.
 Evidence is accumulating that damage-associated molecular patterns (DAMPs) are secreted from
cells in response to trauma injury mechanical forces, excessive heat , cold, toxic poisons,
withdrawal of oxygen and nutrients, environmental factors, ozone, atmosphere particulate matter,
reactive oxygen intermediate, pentachlorophenol, ionizing radiation, toluene mycotoxin, Impact of
chlorophenols on microbiota.
 Consideration of the immune system as a sensory system helps in the establishment of a logical
basis for connections between activation and function of receptor cells. This may help in a new
interpretation of many unexplained, complex condition neuro-immuno-endocrinologic syndrome
as Fibromyalgia syndrome, multiple chemical sensitivity syndrome, myalgic encephalomyelitis, food
intolerance , Drug hypersensitivity reactions, Endometriosis ,gulf war, Unspecified respiratory
condition due to chemicals, gases, fumes and vapours , Autism Spectrum Disorders.

4.  This syndrome ,which represents a social emergency, ”a silent pandemic“, share common etiopathogenetic bases :
combines metabolic and genetic, epigenetic factors, is featured by mitochondrial oxidative stress, secondary
mitochondrial dysfunction, high levels of heavy metals, altered toxicokinetic ,homeostasis of intra-and intercellular
communication between neuro-endocrine- immune-system ( immune -limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal
systems.)
 Epigenetic alteration: xenobiotics interferes at different levels of gene expression regulation:
 Transcriptional/ Post Transcriptional control: interference with the metabolic pathways of nuclear receptors, such as
those for steroid hormones, retinoic acid aryl receptor (AHR).
 Post-translational control: Inhibition of enzymatic activities:
 inhibition of ALA dehydratase, the consequence of inhibition of ALA dehydrates, intracellular accumulation of
substrates upstream of this enzyme (delta-aminolevulinic acid-ALA) in cells. ALA binding to GABA(A) receptors,
followed by receptor lesions from oxyradicals and 4, 5-dioxovalerate (DOVA) generated from metal-catalyzed ALA
oxidation by oxygen.
 Partial uncoupling oxidative phosphorylation;
 inhibition of the translocator ADP_ATP activity.
 Effect of the toxic metal ions, aluminium nickel mercury on the actin and tubulin cytoskeleton , interfere with
Axonal transport mediated by motor proteins: motor proteins kinesin and dynein control anterograde and
retrograde mitochondrial transport.
 Mitochondrial dynamics and transport have emerged as key factors in the regulation of neuronal differentiation
and survival and synaptic function.
 Modulation Inhibition of brain protein kinase C by heavy metals (lead cadmium) , Protein kinase C (PKC) is an
important enzyme in mediating cellular signal transduction and neuronal plasticity, homeostatic relationship
between neurons and glial cells.
Knowledge of the molecular alterations underlying can lead to the future prospects in terms of therapeutic strategies

5. IPOTESI ETIOPATOGENETICHE
DELLE SINDROMI IMMUNONEUROTOSSICHE AMBIENTALI
• Il dibattito scientifico sulla «multiple chemical sensitivity» «myalgic encephalomyelitis»
ICD10 G93 3 intolleranza a xenobiotici ambientali classificabile come disturbo respiratorio non
specificato in relazione all’esposizione ad agenti chimici ,gas fumi vapori” (ICD 10 J 68.9 ) è
interessante dal lato scientifico se non ci trovassimo di fronte ad una sindrome fortemente disabilitante.
• Dalla revisione della letteratura emerge un sottodimensionamento della problematica delle malattie
ambientali.
• Già nel 1977 Gerstner HB documentava intossicazioni croniche di mercurio nell’uomo e negli animali,
alcuni con caratteri di vere e proprie epidemia da esposizioni professionali e ambientali, tali eventi non
venivano correttamente diagnosticate per mesi o anni, i motivi di questi ritardi includevano la
insorgenza insidiosa, l’indeterminatezza delle manifestazioni iniziali e la scarsa familiarità dei Medici con
la malattia
Clinical toxicology of mercury.Gerstner HB, Huff JE. Toxicol Environ Health. 1977 Jan
• Non è raro che tali sindromi vengono frettolosamente etichettate come sindromi somatiformi.

6. • Vi sono numerosi dati a sostegno dell’ipotesi di una etiologia immuno-neuro tossica
• I sintomi neurologici sono prevalenti in tale sindrome, da qui alcuni studi che la
inquadrano come psicosomatica, il quadro si complica perché i meccanismi di risposta
agli stressors psichici e chimici sono sostanzialmente simili come dimostrato da studi su
modelli animali
• Med Hypotheses. 2001 Common etiology of posttraumatic stress disorder, fibromyalgia, chronic fatigue
syndrome and multiple chemical sensitivity via elevated nitric oxide/peroxynitrite.Pall ML.
• Friedman MJ.Neurobiological sensitization models of post-traumatic stress disorder: their possible
relevance to multiple chemical sensitivity syndrome. Toxicol Ind Health. 1994
• Le sorprendenti analogie tra TDS e MCS suggeriscono che potrebbe essere possibile
sviluppare un modello animale di MCS con TDS nei roditori
• Sorg BA, Hooks MS, Kalivas PWNeuroanatomy and neurochemical mechanisms of time-
dependent sensitization. Toxicol Ind Health. 1994

7. • STUDI SU MODELLI ANIMALI ( CHE NOTORIAMENTE NON SONO SUGGESTIONABILI) DI
SENSIBILIZZAZIONE DEL SISTEMA OLFACTORY-LIMBIC NEURAL POTREBBERO AVERE VALORE NEL
CHIARIRE I MECCANISMI FISIOPATOGENETICI E DEFINIRE BIOMARKERS SENSIBILI E SPECIFICI:
• SCAND J PSYCHOL. 2002 SENSITIZATION AS A MECHANISM FOR MULTIPLE CHEMICAL SENSITIVITY:
RELATIONSHIP TO EVOLUTIONARY THEORY.SORG BA, NEWLIN D
• ANN N Y ACAD SCI. 2001 REPEATED FORMALDEHYDE EFFECTS IN AN ANIMAL MODEL FOR MULTIPLE
CHEMICAL SENSITIVITY.SORG BA, TSCHIRGI ML, SWINDELL S, CHEN L, FANG J
• BRAIN RES. 2001 EXPOSURE TO REPEATED LOW-LEVEL FORMALDEHYDE IN RATS INCREASES BASAL
CORTICOSTERONE LEVELS AND ENHANCES THE CORTICOSTERONE RESPONSE TO SUBSEQUENT
FORMALDEHYDE.SORG BA, BAILIE TM, TSCHIRGI ML, LI N, WU WR
• TALI STUDI INDICANO CHE BASSI LIVELLI DI ESPOSIZIONE A SOSTANZE CHIMICHE PRODUCONO
NEI RODITORI CAMBIAMENTI COMPORTAMENTALI SIMILI A QUELLI OSSERVATI NEI PAZIENTI CON
MCS : DOPO ESPOSIZIONE SI SVILUPPA MAGGIORE SENSIBILITÀ, ANSIA ,ALTERAZIONE DEL
SONNO , AFFATICAMENTO .

8. OLFACTORY-LIMBIC, NEURAL SENSITIZATION
MODELLO ANIMALE PER SENSIBILIZZAZIONE OLFATTO-LIMBICA- NEURALE
Sensibilizzazione di circuiti limbici dopo esposizione alla
formaldeide ripetute nei ratti.
esposizione chimica nei ratti può produrre plasticità neuronale
che si manifesta come una maggiore sensibilità ai farmaci
dopaminergici, una maggiore paura condizionata per l'odore
associato con un evento avversione, e una maggiore
prevenzione di odori.
Toxicol Ind Health. 1999 Behavioral sensitization after repeated formaldehyde
exposure in rats.Sorg BA, Hochstatter T.
• risultati indicano che l'esposizione
chimica ripetuta a basso livello
produce maggiore sensibilità alle
sostanze chimiche , sonno alterato e
affaticamento
• Ann N Y Acad Sci. 2001 Repeated
formaldehyde effects in an animal model for
multiple chemical sensitivity.Sorg BA, Tschirgi
ML, Swindell S, Chen L, Fang J.
studi supportano l’ ipotesi del limbic system
sensitization per la multiple chemical sensitivity
sensibilizzazione tempo-dipendente (TDS)
• Int J Occup Med Environ Health. 1999Organic solvents
and time-dependent sensitization.Gralewicz S.
• Toxicol Ind Health. 1994Time-
dependent sensitization in animals: a possible model of
multiple chemical sensitivity in humans.Antelman SM.
• Neuropsychopharmacology. 1998 Repeated low-level
formaldehyde exposure produces cross-sensitization to
cocaine: possible relevance to chemical sensitivity in
humans.Sorg BA, Willis JR, See RE, Hopkins B, Westberg
HH.

9. TRIGGERS DELLA CHEMICAL SENSITIVITY
 la correlazione tra diversi dati di epidemiologia molecolare, studi in vivo e in vitro
evidenzia come i triggers per l’esordio e aggravamento della sindrome immuno-
neurotossica consistono in
 una esposizione acuta come ad esempio una fuoriuscita massiva di sostanze chimiche
 esposizione prolungata a sostanze chimiche a livelli bassi.
Toxicol Lett. 2008 Detection of low-level environmental chemical allergy by a long-term sensitization
method.Fukuyama T, Ueda H, Hayashi K, Tajima Y, Shuto Y, Saito TR, Harada T, Kosaka T.
 ratti sono stati esposti a bassi dosi ripetute di formaldeide hanno sviluppato MCS a
piccole esposizioni hanno sviluppato sensibilizzati, implicando kindling iperattività del
sistema limbico
Toxicol Ind Health. 1999 Behavioral sensitization after repeated formaldehyde exposure in rats Sorg
BA, Hochstatter T.

10.  esposizione cronica agli xenobiotici ambientali a basse dosi
•composti orgnici volatili (VOCs comprendenti idrocarburi alifatici,
aromatici, clorurati, cicloalcani, aldeidi, olefine, alcoli, esteri e
chetoni)
•Particolato aerodisperso Pm 10 PM 2,5 principalmente particolato
ultrafine (PM 0,1) composto da a) Metalli (piombo, alluminio, nichel,
zinco, rame, cadmio), b) Fibre; c) Solfati, nitrati, idrocarburi
policiclici, polvere di carbone, n-alcani, esteri di ftalati, particolato
diesel
•pesticidi
•micotossine

11. INTERFERENTI ENDOCRINI
 principali IE sono:
 diversi pesticidi e fitofarmaci e biocidi :
 Insetticidi organoclorurati: ddt, aldrina, dieldrina,endrina epatacloro, clordanoi,
 Erbicidi: triazine, fenossiacetici.
 Fungicidi : esaclorobenzene , procimidone ,azoli fenarimol imidazoli, triazoli vinclozolin .
 Rodenticidi
 insetticidici organofosforici : Clorpirifos , diazinone, dimethoate fenathion,malation
 Carbammati EBCD ( etilenbisditiocarbamati)
 Diossine furani ,policlorobifenili-PBCs
 bisfenolo A , ftalati (plastificanti) , i ritardanti di fiamma polibromurati ,, acido perfluorooctanico (PFOS) e suoi sali;
 pentacolorofenolo
 Fitoestrogeni (isoflavoni, lignani curcumina Composti agrozootecnici (anabolizzanti)
 a questi bisogna aggiungere anche se non vengono annoverati fra i classici “interferenti endocrini “
 fenoli ,stirene , IPA
 particolato aerodisperso (PM 10 , PM 2,5 )
 arsenico mercurio cadmio boro manganese piombo e tallio uranio e altri metalli pesanti presenti negli alimenti e sui
PM
 Micotossine

12. POP (PERSISTENT ORGANIC POLLUTANTS)
• Molte di queste sostanze sono persistenti, poiché resistono alla degradazione e possono percorrere anche lunghe
distanze dai loro punti di emissione: la loro origine è nelle aree molto industrializzate e coltivate intensivamente. Esse
vengono quindi definite comunemente “inquinanti organici persistenti” ( Persistent Organic Pollutants).
• Convenzione di Stoccolma sugli inquinanti organici persistenti (Stockholm Convention on Persistent
Organic Pollutants, POPs)
• aldrina ,clordano ,dieldrina .endrina,eptacloro ,esaclorobenzene,mirex,toxafene ,bifenili policlorurati (PCB) ,DDT
• Limitare la produzione non intenzionale delle seguenti sostanze, prodotte ed emesse ad esempio durante i
processi di combustione e processi industriali
• policlorodibenzo-p-diossine (PCDD) e policloro-dibenzofurani (PCDF) ,esaclorobenzene ,bifenili policlorurati (PCB)
,pentaclorobenzene
• A maggio 2009, alla Convenzione di Stoccolma sono stati aggiunti i nove prodotti commerciali elencati qui di
seguito.
• perfluorottano sulfonato (PFOS) pentabromodifeniletere (PBDE) octabromodifeniletere (OBDE) clordecone
esabromobifenile lindano alfa-esaclorocicloesano beta-esaclorocicloesano ,pentaclorobenzene
• È attualmente al vaglio di un comitato scientifico la proposta di inserire nella Convenzione altre tre sostanze:
paraffine clorurate a catena corta endosulfano esabromociclododecano (HBCDD)

13. NANOPARTICELLE METALLI PESANTI
• .

14. MECCANISMI FISIOPATOGENETICI DI BASE
 aumento dello stress ossidativo associato ad un esaurimento dei sistemi antiossidanti
cellulari
 ridotta capacità di metabolizzazione gli xenobiotici ridotta attività degli enzimi di
resistenza allo stress ossidativo
 bioaccumulo di xenobiotici e metalli pesanti con maggiore suscettibilità e tossicità
agli stessi
 Alterazioni di meccanismi epigenetici -gli xenobiotici interferiscono sulla omeostasi
della espressione genica a vari livelli: trascrizionale, post traduzionale
 disfunzione Mitocondriale secondaria
 disregolazione del neuro –endocrino – immunitario cross talk, disfunzione delle
interazioni complesse tra il sistema immunitario e il sistema nervoso

15. NEURO –ENDOCRINE – IMMUNE CROSS TALK
• Il sistema immunitario può
essere considerato un organo
di senso
• Le tossine ambientali
determinano dei segnali di
danno pericolo per cui il
tessuto diventa incapace di
comunicare correttamente
con il sistema immunitario
• L’ Approccio epigenetico al
sistema immunitario può
portare a una nuova
interpretazione e chiarire
difficoltà di comprensione di
alcuni fenomeni neuro
immunologici in tali Sindromi

16.  Mechanisms of Cell
Communication

17. IL SISTEMA IMMUNITARIO PUÒ ESSERE CONSIDERATO UN ORGANO DI SENSO
INTERCETTA STIMOLI NON COGNITIVI ESTERNI E INTERNI
I DUE SISTEMI COMUNICANO IN SENSO BIDIREZIONALE:
• SNSI:
il cervello monitorizzacontinuamente l’attività
del SI, oltre ad innervare tutti gli organi linfodi
 giunzioni neuro-immunitarie
SISN:
linfociti, macrofagi e altre cellule immunitarie
presentano recettori per i principali
neurotrasmettitori e neuropeptidi, oltre a
secernere neurormoni e sostanze attive sul
sistema nervoso
linfocita=cellula neuroendocrina
la risposta all’antigene è fortemente condizionata dal
SN e dal SE e che la sua attività dipende
dall’ambiente neuroendocrino in cui avviene la
risposta immunitaria

18. SISTEMA IMMUNITARIO COME ORGANO SENSORIALE

19. SISTEMA IMMUNITARIO COME UN SISTEMA SENSORIALE
DAMPS, PAMPS AND ALARMINS
• sistema immunitario può essere considerato come un sistema complesso
integrato
• Tale modello può portare a una nuova interpretazione e comprensione
di alcuni fenomeni immunologici.
• ll sistema immunitario deve garantire ricezione continua e l'elaborazione
di informazioni sullo stato dell'organismo.
• Nel contesto dei suoi "obiettivi", il sistema immunitario può essere
considerato come un organo sensoriale che ricevere ed elabora
informazioni specifiche.

20. DAMPS, (DANGER SIGNALS)
PAMPS (PATTERN MOLECOLARI ASSOCIATI AI PATOGENI)
PATTERN RECOGNITION RECEPTORS (PRRS)
TOLL-LIKE RECEPTORS (TLRS

21. modelli molecolari associati ai patogeni e segnali di allarme dei tessuti appartengono
ad un sistema di allarme evolutivamente antico
le porzioni idrofobiche di molecole biologiche, quando esposti, agiscono come
segnali universali di danni per avviare l'immunità

22. SISTEMA NERVOSO E IMMUNITARIO COSTITUISCONO UNA RETE FUNZIONALE DIFFUSA
COSTITUISCONO I DUE PRINCIPALI SISTEMI ADATTATIVI PER MANTENERE L'OMEOSTASI.
• Due sistemi di canalizzazione dei principali sono coinvolti in questo cross-talk:
• l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
• il sistema nervoso simpatico (SNS)
• organi linfoidi primari e secondari ricevono una innervazione simpatica noradrenergica.
• Sotto stimolazione, la NE è liberata dai terminali nervosi simpatici in questi organi.
• le cellule immunitarie bersaglio esprimono adrenorecettori.
• a stimolazione del beta (2)-adrenorecettore-cAMP-proteina chinasi A pathway modula la
proliferazione, la produzione di citochine e l'attività funzionale delle diverse cellule
linfoidi.

23. • inibiscono la produzione di citochine tipo 1 proinflammatori, come l'interleuchina (IL-12), tumore
necrosis factor-alfa e l'interferone-gamma da parte delle cellule presentanti l'antigene e T helper
(Th) 1
• stimolano la produzione di citochine di tipo 2 anti-inflammatory come IL-10 e il fattore di crescita
trasformante-beta.
• Attraverso questo meccanismo, per via sistemica, catecolamine endogene possono causare una
soppressione selettiva di risposte Th1 immunità cellulare e uno spostamento verso Th2
predominio dell'immunità umorale.
• D'altra parte, in certe risposte locali, e in certe condizioni, le catecolamine possono aumentare le
risposte immunitarie regionali, attraverso l'induzione di IL-1, TNF-alfa, e principalmente IL-8.
• l'attivazione di SNS durante una risposta immunitaria può essere finalizzato a localizzare la
risposta infiammatoria, benché a livello sistemico può sopprimere risposte Th1, e così a
proteggere l'organismo dall’effetto dannoso di citochine proinfiammatorie e altri prodotti di
macrofagi attivati.
• Gli effetti immunomodulatori delle catecolamine e il ruolo della SNS sono importanti nei modelli
sperimentali di malattie autoimmuni, fibromialgia e sindrome da affaticamento cronico.

24. SISTEMI SENSORIALI CONSENTONO LA RICEZIONE CONTINUA, L'ELABORAZIONE E L'ANALISI DELLE
INFORMAZIONI TRASMESSE DAI RECETTORI DOPO LA STIMOLAZIONE FISICA E CHIMICA
DALL'AMBIENTE ESTERNO E INTERNO DELL'ORGANISMO.
GENERALMENTE, TUTTI I SISTEMI SENSORIALI SONO CARATTERIZZATI DA ELEVATA SENSIBILITÀ
E RESISTENZA ALLE INTERFERENZE E DISCRIMINAZIONE SOTTILE TRA UNA VARIETÀ DI STIMOLI.
Sistema immunitario
• L'organizzazione strutturale del sistema immunitario è
caratterizzato da elementi molto simili a quelle che sono
tipici di altri sistemi sensoriali.
• Cellule Immunocompetenti hanno recettori in grado di
percepire in modo differenziale informazioni antigenica.
• Il sistema immunitario ha anche i meccanismi per la
codifica e trasporto delle informazioni, elaborazione
dell'antigene analisi delle informazioni frammenti peptidici
in associazione con le molecole del complesso di
istocompatibilità principale (MHC) situati sul membrane
delle cellule presentanti l'antigene .
organi sensoriali
• Recettori sensoriali;
• Percorsi di informazione;
• Reti neuronali per percepire ed
elaborare le informazioni sensoriali.

25. MECCANISMO MOLECOLARI DI MEMORIA NEI NEURONI E CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
SISTEMA IMMUNITARIO E NERVOSO CONDIVIDONO SIMILITUDINI MOLECOLARI E FUNZIONALI.
• UNA DELLE CARATTERISTICHE PIÙ COMPLESSE E IMPORTANTI DI ENTRAMBI
SISTEMI NERVOSO E IMMUNITARIO È LA LORO MEMORIZZAZIONE DEI DATI E LA
CAPACITÀ DI RECUPERO
• OGNI NEURONE RICEVE DATI DA MIGLIAIA DI CONNESSIONI SINAPTICHE.
• LE CELLULE B E T DEL SISTEMA IMMUNITARIO HANNO SIMILE LIVELLO DI
COMPLESSITÀ
• I DUE SISTEMI POSSONO CONDIVIDERE UN INSIEME COMUNE DI MECCANISMI
MOLECOLARI.
• SCAND J IMMUNOL. 2009 IMMUNE AND NERVOUS SYSTEMS SHARE MOLECULAR AND
FUNCTIONAL SIMILARITIES: MEMORY STORAGE MECHANISM.HABIBI L, EBTEKAR
M, JAMEIE SB.

27. AZIONE DELLE CITOCHINE NEL SNC
• le citochine attivano astrociti e cellule microglia, che a loro volta producono
citochine da un meccanismo di feedback.
• influenzano fortemente il sistema dopaminergico, noradrenergico, e
neurotrasmissione serotoninergica.
• la cascata delle citochine può essere attivata da processi neuronali.
• Disturbi del sonno correlati a IL-1
• disturbi della memoria e deficit cognitivo correlati a IL-2 TNF-alfa, IL-6, sui disturbi
depressivi.
• In sintesi la difesa immunitaria è una priorità per la sopravvivenza come le altre
informazioni sensoriali promuove cambiamenti comportamentali e fisiologici: i
prodotti del sistema immunitario possono causare cambiamenti psicologici e
comportamentali che riducano al minimo il dispendio energetico necessario per
le esigenze di mobilitazione immunitario, come umore depresso (Capuron et al,
2004. ; Wright et al. , 2005 ), letargia ( Swiergiel & Dunn, 2007 ), e diminuisce
l'interazione sociale e l'appetito ( Dantzer et al., 2008

28. COMPLESSO CHEMOSENSOR E SISTEMA IMMUNITARIO
• Il sistema immunitario e chemiostesia
• Il più importante dei sistemi di difesa
chimicamente sensibili del corpo è il sistema
immunitario
• Sebbene la maggior parte chemorecezione
nel sistema immunitario è in forma di
segnalazione umorale o-cellula cellula ( Kalish
1995 ), alcuni componenti della risposta
immunitaria coinvolgono stretta interazione
con recettori chemiosensoriali dei nervi
cutanei e viscerali che contribuiscono alla
chemiostesia.
• L'evidenza che SCC (cellule nasali
chemiosensoriali) nella mucosa nasale in
grado di rilevare lattoni acil-omoserina
( Tizzano et al . 2010 ), è un nuovo e
interessante esempio di tale interazione.

29. • Il tratto respiratorio superiore è continuamente aggredito da polveri nocive e
xenobiotici .
• La rilevazione di tali sostanze irritanti dal nervo trigemino evoca riflessi
protettivi, tra cui starnuti, apnea, e l'infiammazione neurogena locale della
mucosa.
• L’ epitelio ospita anche una popolazione di cellule chemosensoriali solitarie
(SCC) che esprimono recettore gustativo per amaro T2R
• Questi SCC sono state postulate per migliorare le capacità chemoresponsiva
del sistema irritante-rivelazione del trigemino.
• la trasduzione delle cellule chemosensoriali solitarie intranasale è necessario
evocare reazioni riflesse ad alcune sostanze irritanti

30. RUOLO PER I NERVI SENSORIALI NELLA RISPOSTA ASMATICA TARDIVA.
Transient receptor potential
(TRP) channels nociceptors
pain temperature irritants
• Studi suggeriscono che LAR
risposta asmatica tardiva
coinvolge i nervi sensoriali
attraverso l'attivazione dei
canali TRPA1 che avvia un
evento riflesso centrale che
porta ad una risposta
colinergica costrittore
parasimpatico.

31. • la cavità nasale ospita due principali modalità chemoreceptive
potenzialmente in grado di rilevare organismi estranei e sostanze:
il sistema olfattivo esteso e il sistema chemestesico trigemino.

32. MECCANISMO DI CROSS-TALK TRA IL SISTEMA NERVOSO ED IL SISTEMA IMMUNITARIO.
• le proteine S100 sono
proteine multifunzionali. Attraverso la loro interazione
con diverse proteine all'interno delle cellule effettrici
sono coinvolti nella regolazione di una varietà di
processi cellulari
• La proteina S100B è prodotta principalmente da
astrociti in CNS, la sua maggiore espressione - così
come quella di proteina acidica fibrillare gliale
(GFAP) rappresenta un segno distintivo di
attivazione astrocitica
• La secrezione di S100B è un processo precoce
durante la risposta gliale al danno metabolico.
• La S100B derivato dalla glia del sistema nervoso
enterico è aumentata nel duodeno di pazienti con
malattia celiaca e contribuisce alla produzione di
ossido nitrico
• Alcune proteine S100 sono secreti ed esercitano
funzioni paracrino e autocrino extracellulari.
• recente studio suggerisce che cellule
immunitarie che esprimono la
S100 fungono da neuro-immunitaria
cross-talker in organi linfatici
• studio ha dimostrato per la prima volta
che le fibre nervose derivate da SCG
ganglio cervicale superiore innervano
solo le cellule nei linfonodi cervicali
che esprimono s100
• Dimostrata una struttura sinaptica tra le
terminazioni nervose e le cellule
bersaglio
• Sci Rep. 2013 S100
+
cells: A new neuro-
immune cross-talkers in lymph organs
Jinyu Huang,
1
Chunfang Zhu

33. MECCANISMI MOLECOLARI EPIGENETICI

34. Livelli di controllo dell’espressione genica

35. LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ESPRESSIONE GENICA

36. GLI XENOBIOTICI IN UN SOGGETTO SUSCETTIBILE INTERFERISCONO A DIVERSI LIVELLI DI CONTROLLO
DELL’ESPRESSIONE GENICA:
• Vi è una crescente evidenza della rilevanza dei meccanismi epigenetici nella
fisiopatolgenesi di molte Sindromi ambientali
• L’epigenetica è lo studio dei meccanismi che regolano l’espressione dei geni negli
organismi viventi
• definizione di fenomeno epigenetico (Ptashne e Gann , 2002) "un cambiamento nello stato
di espressione di un gene che non implica una mutazione , ma che è comunque ereditato (
dopo la divisione cellulare ) in assenza del segnale ( o evento) che ha avviato questo
cambiamento
• la epigenetica spiega come L’ambiente induce cambiamenti cellulari che si trasmettono alle
cellule figlie (memoria cellulare) anche in assenza della condizione ambientale che le ha
indotte senza modificare la sequenza nucleotidica del genoma

37. • Per spiegare la epigenetica in maniera semplice facciamo un esempio tratto dal lavoro
Epigenetic regulation in Drosophila.Lyko F, Beisel C, Marhold J, Paro RCurr Top Microbiol
Immunol. 2006
• il moscerino della frutta ha gli occhi bianchi.
• Se la temperatura alla quale sono allevati gli embrioni (di norma 25 °C) è portata per breve
tempo a 37 °C, i moscerini che si sviluppano hanno gli occhi rossi. I figli di questi moscerini
hanno anch’essi gli occhi rossi.
• il fatto sorprendente è che il gene, cioè il DNA, che codifica il fattore “colore degli occhi” è
rimasto tale e quale come era nei moscerini con gli occhi bianchi. non è stata modificata la
sequenza del dna
• Si è avuto un cambiamento epigenetico che a livello molecolare consiste nella metilazione del
DNA, modificazione degli istoni , il pathway dei piccoli RNA non codificanti.
• Si tratta, quindi, di processi dinamici in grado di rispondere ai segnali estrinseci di natura xeno
biotica (es. abitudini alimentari, stili di vita) e a quelli intrinseci dell’organismo.
• le proteine istoniche che avvolgono il DNA se acetilate o metilate esse possono attivare o
disattivare i geni.
• questa serie d’interazioni e modificazioni apporteranno alle cellule una memoria degli
accadimenti che sarà ereditata anche dalle linee cellulari successive se è di tipo mitotico
interessa l’individuo se l’azione tossica coinvolge la linea germinale ( tipo meiotico) viene
trasmesso a livello transgenerazionale.

38. • Fisiologicamente meccanismi epigenetici sono indispensabile per lo
sviluppo e la differenziazione delle cellule inducendo l'espressione
stabile o repressione di geni. meccanismi epigenetici sono in grado di
conferire una plasticità metabolica di cellule, consentendo così la cellula
di adattarsi ai cambiamenti ambientali
• L’epigenoma è in equilibrio dinamico e quindi suscettibile a continui
cambiamenti nella risposta a xenobiotici ambientali
• Xenobiotici possono agire a diversi livelli nell’attivare o bloccare i diversi
pathways di signaling, possono provocare alterazioni nella struttura
della cromatina, oppure possono agire direttamente sulla “macchina
enzimatica epigenetica

39. Controllo trascrizionale
 interferenza con le vie metaboliche dei recettori nucleari, come i quelli per gli ormoni steroidei, per l’acido retinoico recettore arilico (ahr) (Puga A, Ma C,
Marlowe JL. Biochem Pharmacol. 2009 Feb The aryl hydrocarbon receptor cross-talks with multiple signal transduction pathways).
 L’azione del TCDD(2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-diossina) sono mediate dai recettori dell’Ah(Aryl Hydrocarbon Receptor) Una volta determinato il legame la
trascrizione avviene tramite l’AhR Nuclear Translocator (ARNT), qui avviene il legame con il DNA, Attivazione della trascrizione CY P-450 viene ad essere coinvolto
Crescita, differenziazione, infiammazione (Whitlock JP, 1990, Annu Rev Pharmacol 30) CYP17 e CYP19 L.Cobellis Fertil Steril epub ahed of print 2008
 Il controllo trascrizionale nel sistema nervoso e’ anche sotto il controllo della famiglia p53, che coinvolge I geni TP53, TP63, TP73. Questo avviene sia durante lo
sviluppo che sotto stress esogeni quail sostanze tossiche ambientali e professionali che potrebbero portare all’insorgenza di fenomeni tossicologici e tumorali
(Melino G. The Sirens’ song (Concept: apoptosis). Nature. 2001. 412:23.) (Melino G, De Laurenzi V, Vousden KH. p73: friend or foe in tumorigenesis. Nature Review
Cancer. 2002. 2: 605-615.).
 controllo trascrizionale di geni coinvolti nel sistema nervoso, microRNA (miR) che a loro volta inibiscono varie proteine nei neuroni (Hooper C, Meimaridou E,
Tavassoli M, Melino G, Lovestone S, Killick R.p53 is upregulated in Alzheimer's disease and induces tau phosphorylation in HEK293a cells. Neurosci Lett. 2007 May)
(Hooper C., K
llick R., Tavassoli M., Melino G., Lovestone S. TAp73a induces tau phosphorylation in HEK293a cells via a transcription-dependent mechanism. Neurosci. Lett.
2006;401:30–34.).
 l’espressione di p73 e p63 e’ regolata farmocologicamente,e dalla esposizione a sostanze professionali e ambientale quali ad esempio bisfenolo A,Ftalati,
diossine, policlorobifenili (PCBs), idrocarburi poliaromatici (PAHs),furani, fenoli stirene pesticidi organo clorurati e biocidi arsenico mercurio cadmio e altri metalli
pesanti.

40. ESPRESSIONE DEI RECETTORI NUCLEARI

41. VDR

42. Controllo post-traduzionale
Inibizione attività enzimatiche
folding
Structure of 5-aminolevulinic acid dehydratase
(ALAD
 E’ stato dimostrato che non solo l’esposizione al piombo e metalli pesanti ma
anche molti solventi organici come il tricloroetilene fenoli possono inibire l'ALA
deidratasi ( J Mori, K, Fujishiro K, Inoue N. UOEH. 1988 Inhibition of delta-
aminolevulinic acid dehydratase by styrene and styrene oxide Koizumi
A, Fujita H, Sadamoto T, .Toxicology. 1984 .Inhibition of delta-
aminolevulinic acid dehydratase by trichloroethylene.)
 La conseguenza dell’ inibizione della l'ALA deidratasi è una ridotta sintesi dell’eme
con conseguente
 riduzione di enzimi eme dipendenti (catalasi sod ,Gst perossidasi )
 un accumulo intracellulare di substrati a monte di tale enzima ( ALA-acido delta-
aminolevulinico) nelle cellule

43. MECCANISMI EPIGENETICI NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
• Negli ultimi anni numerosi studi sia in ambito clinico e modelli sperimentali
evidenziano che l’ epigenoma potrebbe essere la chiave per comprendere
la iniziazione dell’ autoimmunità e la perpetuazione. meccanismi epigenetici
possono causare perdita della tolleranza immunitaria e la perpetuazione
delle malattie autoimmuni
• Cell Mol Immunol. 2011 May; genetics of autoimmunityFrancesca Meda Marco Folci Andrea
Baccarelli and Carlo Selmi
• Curr Opin Pediatr. 2009 epigenetica e prodotti chimici ambientali A Baccarelli * e V. Bollati
• Sia in vitro e in vivo modelli sperimentali hanno mostrato che la variazione
dell’ epigenoma può portare alla comparsa di cloni di cellule T autoreattivi
contro epitopi della sostanza bianca con conseguente infiammazione.
• La individuazione delle e basi epigenetiche di MS è di particolare
importanza nella ricerca di implicazioni terapeutiche, come rappresentato
dagli effetti benefici di tricostatina A, un inibitore della deacetilasi, in modelli
murini MS .

44. ALTERAZIONI EPIGENETICHE POST TRADUZIONALI NELLA SCLEROSI MULTIPLA
• Diversi dati suggeriscono che la malattia demielinizzante può rappresentare una
nuova categoria di malattie post-traduzionali.
• Deficit di espressione delle proteine dei processo post traduzionali ( (folding ) della
struttura terziaria della MBP la modificazione post-traslazionale puo’ creare da
antigeni self antigeni neo-self che danno origine a risposte delle cellule T specifiche.
• Mol Cell Proteomics. 2003 Multiple sclerosis: an important role for post-translational modifications of
myelin basic protein in pathogenesis.Kim JK, Mastronardi FG, Wood DD, Lubman DM, Zand R, Moscarello
MA.
• Eur Neurol. 2010;63 Apoptosis of oligodendrocytes and post-translational modifications of myelin basic
protein in multiple sclerosis: possible role for the early stages of multiple sclerosis.Artemiadis
AK, Anagnostouli MC.

45. TRASDUZIONE DEL SEGNALE

46. PROTEIN KINASE C
• Fosforilazione della tirosina è un mezzo fondamentale di trasduzione del segnale nel sistema
immunitario.
• TRASDUCE segnali da recettori per l'antigene, integrine e recettori di citochine.
• La Fosforilazione della tirosina è regolata dal bilanciamento delle tirosin-chinasi e fosfatasi
attività tirosina.
• Crit Rev Immunol. 2009Tyrosine phosphorylation in immune cells: direct and indirect effects on
toll-like receptor-induced proinflammatory cytokine production.Johnson P, Cross JL.

47. MOLECULAR MECHANISMS OF LEAD NEUROTOXICITY.
• La proteina chinasi è un enzima che modifica
altre proteine aggiungendo fosfato
• La Fosforilazione di solito si traduce in un cambiamento
funzionale della proteina bersaglio cambiando l’attività
dell’enzima Fino al 30% di tutte le proteine umane possono
essere modificate da attività chinasi
• le chinasi sono noti per regolare la maggior parte delle vie
cellulari, soprattutto quelli coinvolti nella trasduzuione del
segnale
• Le proteine chinasi sono organizzare in reti complesse di vie
di segnalazioniche coordinano l’attività della cellula a
trasmettere segnali
• Molti dei segnali extracellulari devono essere integrati e
AMPLIFICATI DALLA CELLULA
• SINGOLE PROTEINE CHINASI SERVONO DA MICROCIP NEL
PROCESSO DI INTEGRAZIONE

49. FATTORI DI SUSCETTIBILITÀ
BASI MOLECOLARI DELLA DIVERSA SUSCETTIBILITÀ ALLA MALATTIA
• Polimorfismi genetici codificanti enzimi di resistenza stress ossidativo
• Difese antiossidanti endogene
• metallotioneine
Gli antiossidanti si possono classificare in antiossidanti primari e secondari. Questa classificazione si
basa non su un criterio di
importanza, ma di sequenza temporale di azione. Fra i primari vi sono gli enzimi che catalizzano le
trasformazioni dei ROS (SOD, CAT e GPx), le molecole chelanti i metalli (metallotioneine) e le molecole
in grado di agire come scavenger dell’ossigeno singoletto (1O2).
Gli antiossidanti secondari hanno, invece, la funzione di implementare le difese antiossidanti
ripristinando, per esempio, il pool dei tioli oltre ad agire di per se come scavenger dei radicali liberi, fra
questi ricordiamo: le vitamine A ed E, la vitamina C, il coenzima Q, e i

50. SOD superossido dismutasi
 sono enzimi largamente rappresentati e contengono al
loro interno un metallo (metalloproteine). Mitocondri e
batteri contengono manganese (MnSOD), mentre le
cellule eucariote rame e zinco (CuZnSOD).
 tipi di SOD. .
Un primo tipo di SOD, rame e zinco, citoplasmatico.
Un secondo tipo di SOD che contiene
ioni manganese nei mitocondri, il punto più a rischio per
la sintesi accidentale di superossido,
 Un terzo tipo, che contiene
ioni rame e zinco extracellulare per contrastare i
molecole di superossido formate prima che l'ossigeno
entri nella cellula.
 La famiglia delle superossido dismutasi (SOD) sono in
grado di convertire due molecole di superossido in una di
acqua ossigenata e una di ossigeno:
 SOD O2-. + O2-. → H2O2 + O2
CATALASI
• L'acqua ossigenata proveniente dall'azione della
SOD e dai mitocondri viene eliminata
dall'efficientissimo sistema della catalasi (oltre
40.000 cicli/secondo), una eme-proteina che
catalizza la scissione del perossido d'idrogeno
in acqua e ossigeno.
• H2O2 + H2O2 → H2O + O2

51. POLIMORFISMI GENETICI MODIFICANO LA TOSSICOCINETICA PIOMBO E MERCURIO.
POLIMORFISMI GENETICI: FORME ALLELICHE DIVERSE DI UNA STESSA SEQUENZA PRESENTI IN PIÙ DELL’1% DEGLI INDIVIDUI DI UNA POPOLAZIONE
POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE : CAMBIAMENTI DI UNA BASE
metallotioneine
• Zeliha Kayaaltı , Vugar Aliyev, Tülin Söylemezoğlu The potential effect of
metallothionein 2A −5 A/G single nucleotide polymorphismon blood
cadmium, lead, zinc and copper levels Toxicology and Applied
Pharmacology 2011
• Metallotioneine (MT) sono piccole proteine (6-7 kDa) di circa
60 aminoacidi.
• sono presenti in quattro isoforme (MT1-MT4)
A causa del loro alto contenuto di cisteina regolano l'omeostasi
del metallo, l'omeostasi soprattutto zinco e la protezione contro lo stress
ossidativo. Ciò permette l'adattamento ad una varietàdi stress chimici,
funzioni neuroprotettivi di MT1, MT2, MT3 . Le concentrazioni citotossiche
di cadmio mercurio causano l’aumento dell’espressione genica delle
metallotioneine (Scudiero et al., 1998; 2000; Sato e Kondoh, 2002), e delle
heat shock proteins (Schroder et al., 1999; Somji et al., 1999),
• MT1 and MT2 sono direttamente inducibili in neuroni , astrocytes, in rat
lung tissue, and human kidney ( mRNA level)
• elevati livelli di metallotioneine mRNA sono indicative di aumento
tissutale dei livelli di cadmio e altri metalli pesanti alluminio ,piombo
,mercurio)
• MT1- and MT2-knockout mice show altered mercury distribution in target
organs and higher susceptibility to neurobehavioral effects following
mercury exposure
Associatione di VDR, ALAD, HFE, e MT genotipi con livelli e tossicità da
piombo
• portatori omozigoti ed eterozigoti di mutazione HFE accumulano più piombo
• Keson Theppeang, MHS, Brian S. Schwartz, MD, Associations of Patella Lead With
Polymorphisms in the Vitamin D Receptor,-Aminolevulinic Acid Dehydratase and
Endothelial Nitric Oxide Synthase Genes J Occup Environ Med. 2004
• Genetic background of lead and mercury metabolism in agroup of medical students
in Austria Claudia Gundacker KarlJ.Wittmann, Martina Kukuckova, Gunter
Komarnicki , Imrich Hikkel , Martin Gencik Environmental Research 109 (2009)
• Il recettore della vitamina D (VDR), il d-aminolevulinico deidratasi (ALAD) e
la (HFE) emocromatosi gene sono potenziali candidati geni di suscettibilità,
perché svolgono un ruolo significativo nella diffusione e distrizione del piombo nel
corpo.
• Il polimorfismo VDR ha mostrato di influenzare l'accumulo di piombo nelle ossa
• Associatione di polimorfismi di GST, GCLC,( gamma-glutamylcysteine sintetasi) and
MT con livelli e tossicocinetica del mercurio
• GST, GCLC, and MT polymorphisms and mercury toxicokinetics Claudia Gundacker ,
Martin Gencik Markus Hengstschlager The relevance of the individual genetic
background for the toxicokinetics of two significant neurodevelopmental toxicants:
Mercury and lead Mutation Research2010

52. NANOPARTICELLE METALLI PESANTI
BULBO OLFATTIVO VIA DI ACCESSO AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE PER LE TOSSINE.
• Circa 10-20.000.000 neuroni olfattivi all'interno epitelio
olfattivo sono situati tra cellule di sostegno.
• Neuroni olfattivi sono cellule bipolari che proiettano
un singolo dendrite con un finale ispessita dove le
molecole di odore si legano ai loro recettore un
assone che trasmette segnali a il cervello.
• Gli assoni di questi neuroni olfattivi formano fasci
nervosi che attraversano la lamina cribrosa di
sinapsi con altri neuroni nel glomeruli del bulbo
olfattivo
• regione olfattiva primaria" (corteccia piriforme,
nucleo olfattivo e tubercolo, amigdala, corteccia
entorinale)
•

53. • aree olfattive secondarie (ippocampo, ipotalamo, talamo, corteccia
orbitofrontale, e il cervelletto)
• la famiglia di proteine transmembrana (OR) comprende circa 900 geni
• interessante è la recenti scoperta di espressione di sottoinsiemi di questi
geni nei tessuti non olfactory tra spermatozoi e dell'intestino,
• Rami del nervo trigemino (V nervo cranico) innervano la mucosa del naso
e dei seni e mediano le reazioni irritanti, Questi assoni afferenti alle sinapsi
nel nucleo del trigemino trasmettono segnali al nucleo ventrale posteriore
mediale del talamo e alle aree corticali ( irritazione del viso e dolore)
• Neuroni nocicettivi del nervo trigemino sono attivati da sostanze
chimiche classificate come irritanti, tra inquinanti atmosferici,
ammoniaca, etanolo e altri alcoli, acido acetico, anidride carbonica,
mentolo, capsaicina, e altri
• A. Peters B Veronesi translocation and potential neurological effect of fine e ultrafibne particles ; Ghantous H Dencker L
Gabrielsson J Danielsson BRG Bergman K Accumulation and Turnover of Metabolites of Toluene and Xylene in Nasal
Mucosa and Olfactory Bulb in the Mouse Pharmacology and Toxicology, 1990 ; Henriksson J Tialve H uptake of cobalt
from the nasal mucosa into the brain via olfactory pathways in rats Toxicol Lett. 2003

55. PIOMBO
• Caduta Impero Romano
non solo per il trattamento dell’acqua, ma anche perché usato come dolcificante (sali)
• 1759 in GB colica del Devonshire
causata dal sidro contaminato dall’uso di presse al Pb
• 1845 scompare tutto l’equipaggio della spedizione Franklin
nell’artico alla ricerca del passaggio a nord-ovest: acqua e cibi contaminati dai contenitori
in Pb
• Tossiciocinetica Nell’uomo, l’emivita di eliminazione è di: 30-40 gg dal sangue e dai tessuti molli
• >20 aa dai depositi ossei

56. DIFETTI ENZIMATICI, PATOGENESI DELLE PORFIRIE
ED EFFETTI DEL PIOMBO
regolazione
ALA Eme
difetto di ALA-deidratsi difetto di Eme-sintetasi
Porfiria epatica acuta Porfiria eritropoietica
Porfobilinogeno Protoporfirina
PIOMBO
difetto di Uroporfirinogeno sintetasi difetto di Protoporfirinogeno ossidasi
Porfiria acuta intermittente Porfiria variegata
Uroporfirinogeno Protoporfirinogeno
difetto di Uroporfirinogeno decarbossilasi difetto di Coproporfirinogeno ossidasi
Porfiria epatica cronica (Porfiria cutanea tarda) Coproporfiria ereditaria
Coproporfirinogeno
in presenza di Pb, lo Zn viene spiazzato e il
principale sito di Legame comincia ad
essere occupato dal pb
Pb e Ca sono cationi bivalenti di natura
biochimica simile e possono quindi modificare
reciprocamente l’assorbimento.
Il Pb si accumula nell’osso
Il polimorfismo VDR influenza quindi
l’accumulo di Pb nelle ossa.
La vitamina D può influenzare
l’assorbimento e la distribuzione del
Pb, il genotipo BB può essere
associato con un maggiore
assorbimento di Pb o con la
suscettibilità agli effetti tossici.

57. RUOLO DEI GENI DELL’EMOCROMATOSI nell’
assorbimento di Pb
Emocromatosi H63D
Ematocromatosi C282Y
Emocromatosi S65C
Un aumentato assorbimento di Pb è stato associato con un deficit di Fe;
Curiosamente, soggetti affetti da emocromatosi possono essere a rischio di
aumentato assorbimento di Pb come se fossero sideropenici.
Il difetto o l’assenza del gene HFE può portare ad una aumentata espressione del
trasportatore di metalli bivalenti (DMT-1) .
nell’intestino e modificarne l’assorbimento.
APOLIPOPROTEINA E (APOE)
L’APOE è uno dei maggiori componenti delle very low density lipoproteins (VLDL
Alcuni studi suggeriscono vi sia una differente suscettibilità agli effetti a lungo
termine del piombo sul sistema nervoso centrale.
Tali effetti sono maggiori in soggetti con almeno un allele ε4.

58. Il polimorfismo Glu298Asp del gene eNOS (sostituzione dell’acido
glutamico con l’acido aspartico nel codone 298)
L’allele Asp è associato con una riduzione dei livelli di NO sierico.
Studi in pazienti con ipertensione essenziale hanno dimostrato un
incremento nella frequenza dell’allele Asp con riduzione della
produzione di NO.
La combinazione di allele Asp ed esposizione a Pb può causare un
aumentato rischio di danno renale causato dal metallo
(vasocostrizione)

59. EFFETTI MOLECOLARI DEL PIOMBO
1.apertura dei pori di transizione dei mitocondri con depolarizzazione mitocondriale
2.rilascio di citocromo c,
3.attivazione delle caspasi
4.Il Pb rompe l’omeostasi del Ca; in concentrazioni nM induce il rilascio mitocondriale
del Ca, evento che dà inizio all’apoptosi.
5.Il Pb causa alterata sintesi dell’eme (accumulo di ALA) con effetti rilevanti sulla
trasmissione sinaptica del cervello
6.Sostituendo il Ca, influenza il 2° messaggero. La calmodulina, attivata dal Ca,
stimola i canali del K a concentrazioni nM; il Pb sostituisce il Ca nell’attivazione
della calmodulina e ne può ridurre l’attività. Ne consegue un’alterata omeostasi
intracellulare del Ca con effetti sui processi Ca-mediati.
7.il Pb influenza i canali presinaptici del Ca coinvolti nel rilascio dei neurotrasmettitori
e attivando la PKC incrementa il pool di vescicole rilasciabili.
8.sostituendosi allo Zn, può agire come tossico del neurosviluppo. Spiazzando lo Zn
può alterare la regolazione della trascrizione genetica che avviene tramite proteine
Zn-legate che si attaccano a specifiche sequenze del DNA
9.L’ALA compete col GABA al recettore;

60. PB2+ INTEFERISCE CON PKC PATHWAY SOSTITUENDOSI AL CA2+ IONS.
• Deficit nella proteina chinasi C (PKC) in neuroni dei
pazienti con malattia di Alzheimer (AD)
• inibizione attività della PKC conduce
all'apprendimento e alla memoria
• Proteina chinasi C (PKC) è un enzima importante
nel mediare la trasduzione del segnale cellulare e
la plasticità neuronale.
• Concentrazioni estremamente basse (range
picomolare) di Pb + + sono stati segnalati per
attivare PKC parzialmente purificata da cervello di
ratto (Markovac e Goldstein, 1988).
• Pb + + è risultato essere un potente inibitore per
tutti e tre i sottotipi di PKC (tipo I, II e III) Murakami
K, Feng G, Chen SG.

61. LE CONCENTRAZIONI DI PIOMBO PICOMOLARI INTERFERISCONO CON LA
PROTEINA CHINASI C NEL CERVELLO
IL PIOMBO ALTERA I PROCESSI CELLULARI DI CALCIO-MEDIATE E PUÒ SIMULARE IL CALCIO NEL
LEGAME DI PROTEINE REGOLATRICI
L'inibizione da piombo dei sottotipi chinasi C nel cervello . Murakami K , G Feng , Chen
SG . J Pharmacol Exp There. febbraio 1993
Proteina chinasi C (PKC) è un enzima importante nel mediare la trasduzione del segnale
cellulare e plasticità neuronale.
LA PKC richiede calcio e fosfolipidi, in particolare fosfatidilserina (PS) per la sua
attivazione
Concentrazioni estremamente basse (range picomolari) di Pb + + sono stati segnalati per
l'attivazione PKC parzialmente purificato da cervello di ratto (Markovac e Goldstein, 1988).
L’ OLFATTO DIPENDE DA RECETTORI COLLEGATI A PROTEINE G LA
DESENSIBILIZZAZIONE DI TALI RECETTORI DIPENDE DALLA
fosforilazione del recettore da parte di chinasi

62. BASI MOLECOLARI DELLA TOSSICITÀ DEL CADMIO.
• Si usa per ricoprire altri metalli (la cadmiatura del ferro è preferita alla zincatura perché più resistente
alla corrosione); nelle batterie, nei pigmenti (CdS, giallo di Cd); come stabilizzatore di plastiche
(PVC); nelle barre di controllo della fissione nucleare (elevato assorbimento di neutroni)
• La sua chimica è simile a quella dello Zn
• La vita media del metallo nell’uomo è molto alta (10-30 anni) e il suo accumulo può essere molto
importante, anche per ingestioni modeste.
• La dose letale è 350 mg Nel 1950 si ebbe una intossicazione collettiva dovuta al consumo di riso
contaminato con H2O di irrigazione avente un contenuto elevato di Cd (associata ad una dieta
deficiente di Ca)
• Il Cd, una volta ingerito, entra rapidamente nel sangue, dove si complessa con l’albumina del plasma.
• Med Hypotheses. 2012 Could cadmium be responsible for some of the neurological signs and symptoms of Myalgic
Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome.Pacini S, Fiore MG, Magherini S, Morucci G, Branca JJ, Gulisano
M, Ruggiero M.

63. MERCURIO
• A differenza di Zn e Cd, Hg forma composti organometallici (RHgX e R2Hg), stabili in ambiente naturale e pericolosamente
tossici.
• Il metilmercurio(II), MeHg+, ha causato uno dei casi più importanti di intossicazione di composti metallici (baia di
Minamata, 1953-60), come risultato della discarica di residui industriali di una fabbrica che usava HgCl2 e HgSO4 quali
catalizzatori per la produzione di cloruro di vinile e acetaldeide.
• Più recentemente (1972, Iraq) l’uso di farina contaminata con fungicidi organomercurici usati per trattare il grano destinato
alla semina causò il ricovero in ospedale di 6350 persone (459 morirono).
• In passato HgCl2 era usato come disinfettante o lassativo (Hg2Cl2)
• Jensen (1969) osservò per la prima volta che batteri anaerobici che si sviluppano in sedimenti marini o lacustri possono
generare derivati organomercurici attraverso un processo di biometilazione del metallo.
• composti che funzionano abitualmente come agenti metilanti in vivo: la metilcobalamina (MeCbl)

64. TOSSICITÀ ALLUMINIO
Braydich-Stolle LK, Speshock JL, Castle A, Smith M, Murdock
RC, Hussain
SM.nanosized aluminum altered immune function. . ACS
Nano. 2010
Synzynys BI, Sharetskiĭ AN, Kharlamova
OV.Immunotoxicity of aluminum chloride Gig Sanit. 2004
.Lima PD, Leite DS, Vasconcellos MC, Cavalcanti BC
Genotoxic effects of aluminum chloride in cultured
human lymphocytes treated in different phases of cell cycle.
Food Chem Toxicol. 2007

65. INALAZIONE DI MANGANESE:
MODELLO DI MALATTIA DI PARKINSON NEI RATTI.
• Diffusion Tensor Image
(DTI) based tract
rendering of fibers
crossing through the
Pallidum as defined by
the Harvard-Oxford
Subcortical Atlas. From
PK Douglas Doctoral
Dissertation, 2010

66. TOXIC BLACK MOLD (STACHYBOTRYS)
• storia
• pericoli di muffa nera tossica sono state registrate fin nella
Bibbia. Secondo il capitolo 14 del libro del Levitico, se la muffa
nera tossica è stata trovata su una pietra all'interno di una casa
allora la pietra doveva essere rimossa e portato al di fuori della
città. Chiunque aveva vissuto o mangiato in casa doveva
lavarsi.
• Se lo muffa era apparsa su più pietre in casa allora la casa
doveva essere smantellata e le pietre collocato al di fuori della
città.
• l'esposizione al DON, tossina T-2 e HT- 2 tossina hanno
effetti sulla steroidogenesi , alterano la espressione
genica ( interferenti endocrini )
• Infestazione di muffa nera tossica è una delle principali cause di
sindrome dell'edificio malato
• Persone che hanno mangiato grano infestato da muffa nera tossica
mostrano sintomi come dolori addominali, diarrea, vomito e nausea
• La Satratoxin Gi tricoteceni Macrocyclic sonp associata a
contaminazione Indoor dell'aria da Stachybotrys chartarum cresciuta
in edifici danneggiato dall'acqua causa immunosoppressione nella
mucosa nasale, che porta a una diminuzione della conta dei
neutrofili e dei livelli di fattore alfa tnf
• 'attivazione di JAK / STAT potrebbe essere un mediatore
fondamentale per indurre la risposta infiammatoria e
apoptosi in macrofagi in risposta a tricoteceni.

67. BIOMARCATORI DI ESPOSIZIONE A STACHYBOTRYS CHARTARUM
• Gli effetti negativi sulla salute di
Stachybotrys chartarum sono legate
all'esposizione alle micotossine
tricoteceni.
• Studi recenti hanno dimostrato che, oltre
a micotossine questo fungo è in grado di
produrre e secernere proteine in vivo
come hemolysins e proteinasi.
• Studi indicano che ZEN ei suoi metaboliti
possono agire come potenziali distruttori
endocrini a livello del recettore
nucleare segnalazione e alterando
produzione di ormoni.
• Toxicol Lett. 2011.Endocrine disrupting effects of zearalenone, alpha-
and beta-zearalenol at the level of nuclear receptor binding and
steroidogenesis.Frizzell C, Ndossi D, Verhaegen S, Dahl E, Eriksen
G, Sørlie M, Ropstad E, Muller M, Elliott CT, Connolly LI

68. MICOTOSSINE nelle urine (sick building
syndrome)
• trichothecenes : deoxynivalenol ,
satratoxin G e H , T-2 toxin , roridins
• ochratoxin A
• atranones,
• fumonisin B1
• aflatoxins B
• gliotoxin
• zearalenone
anticorpi anti muffe e micotossine (
ELISA).

69. BIOMARKERS NEUROTOSSICITÀ
• glial fibrillary acidic protein (GFAP) neurofilament proteins (NFs) ( LIVELLI
NEL SIERO)
• S-100 B protein (dosaggio NEL SIERO E NELLE URINE )
• neuron-specific enolase (NSE) NEL SIERO
•anticorpi proteina basica della mielina, Myelin basic protein (MBP
•Anticorpi anti anti-MAG (glicoproteina-mielina-associata
•Anti ganglioside GM1, sulfatide, alfa-B-cristallina,
•condroitin solfato, tubulina, e neurofilament.
Arch Environ Health. 2003 neural autoantibodies and neurophysiologic abnormalities in patients exposed to molds in
water-damaged buildings.Campbell AW, Thrasher JD, Madison RA, Vojdani A, Gray MR, Johnson A.
Arch Environ Health. 2003 Mixed mold mycotoxicosis: immunological changes in humans following exposure inwater-
damaged buildings.Gray MR, Thrasher JD, Crago R, Madison RA, Arnold L, Campbell AW, Vojdani A.

70. LYME NEUROBORRELIOSI
• Borrelia Elispot-LTT
• CD3-/CD57+Cells

71. EPIGENETICA E GLICOMICA
• I carboidrati Oltre alle normali funzioni strutturali(es. cellulosa) e di immagazzinamento di energia chimica(es. amido, amilosio,
glucosio, ecc.)sono responsabili della comunicazione inter-cellulare e svolgono un ruolo cruciale nel riconoscimento cellulare
• Recentemente si è assistito a un interesse scientifico per la “glicomica” “glicoproteomica” :il profilo dei glicani rappresentano
marcatori sensibili per diverse malattia. Curr Opin Chem Biol. 2009 Glycomics and disease markers.An HJ, Kronewitter SR, de Leoz
ML, Lebrilla CB.
• Numerose evidenze mostrano il legame tra l'epigenetica e glicomica Glycoconj J. 2013 Genomics and epigenomics of the human
glycome.Zoldoš V, Novokmet M, Bečeheli I, Lauc G.
• Quasi tutte le proteine secrete, oltre a numerose proteine intracellulari sono glicosilate, numerose proteine dipendono per il corretto
funzionamento dalla glicosilazione,
• le glicoproteine sono fondamentali nelle funzioni i relative alla comunicazione cellula-cellula ( sistema neuro immunitario)
Bioessays. 1999 Protein glycosylation in development and disease.Dennis JW, Granovsky M, Warren CE
• la funzione di IgG può essere completamente modificato con l'aggiunta o la rimozione di un singolo residuo monosaccaride .

72. ATTIVITÀ DELLA N -ACETILGALATTOSAMINIDASI (Α-NAGAL)
• È una Glicoside idrolasi enzima lisosomiale catalizza la rimozione del terminale α-legato N -
acetilgalattosamina (α-GalNAc) e (meno efficiente) monosaccaridi galattosio da vari glicolipidi, O -
e N -glicoproteine e solfato cheratan tipo II
• Substrati per α-NAGAL umano includono glicani
• Nell'uomo, mutazioni nel NAGAgene che codifica α-NAGAL con perdita di attività enzimatica nel
lisosoma determina accumulo di substrati,malattia autosomica recessiva Schindler / Kanzaki
• La α-N-acetilgalattosaminidasi (α-GalNAc-asi; EC.3.2.1.49) è anche una un exoglycosidase specifico per
l'idrolisi del terminale α-N-acetilgalattosammina legato in varie catene di zuccheri.
• Il cDNA corrispondente al gene α-GalNAc-ase è stato clonato da Aspergillus niger, in sequenza, ed
espresso nel lievito Saccharomyces cerevisiae
• Un insieme di funghi filamentosi (42 ceppi) producono alfa-N-acetilgalattosaminidasi .

73. VITAMIN D-BINDING PROTEIN
• Vitamin D-binding
protein conosciuta come Gc-
Gobulin è una proteina
plasmatica multifunzionale
• Ha funzioni importanti, oltre al suo
ruolo di portatore di vitamina D.
• La Gc-globulina ha un ruolo
importante nella clearance di
actina . actina-scavenging dopo
la sua uscita durante la necrosi
delle cellule e danno tissutale.e
prevuiene la coagulazione cid.
• Gc-globulina ha ruoli in risposta
al danno tissutale acuto
attraverso la conversione di un
fattore di attivazione dei
macrofagi, chemiotattica dei
neutrofili .attività chemiotattica di
C5a
• proteina Gc GalNAc-modificato
(GcMAF)).

74. GcMAF
 la proteina Gc deglosilata non può essere convertita in MAF portando a
immunosoppressione.
la Siero proteine ​​vitamina D3-binding (proteina Gc) è il precursore per il principale fattore di
attivazione dei macrofagi ( MAF ).
IL fattore di attivazione macrofagica siero (MAF) è prodotto da una serie di reazioni di
glicosilazione eseguita dal B- cellule e T-cellule
Il GcMAF è una glicoproteina cellulare di segnalazione che attiva i macrofagi. Attivando macrofagi,
GcMAF innesca una cascata che attiva l'intero sistema immunitario.
la proteina Gc deglosilata non può essere convertita in MAF portando a
immunosoppressione.

75.  la Nagalase è escreta dalle cellule tumorali ,cellule infettate da virus (HIV, epatite B, epatite C, influenza, herpes, virus di Epstein-
Barr, ed altri
 il siero di pazienti con HIV presentano elevati livelli alfa-N-acetilgalattosaminidasi (Nagalase), che deglycoslia la proteina Gc
 L'attività del precursore proteico di siero Gc è ridotta in tutti i pazienti infette da virus influenzali.
 Questi paziente presentano elevati livelli di alfa-N-acetilgalattosaminidasi (Nagalase) che deglycosila la proteina
 Nagalase paralizza funzionamento del sistema immunitario.
 la sostituzione del deficit GcMAF ripristina drammaticamente la funzione immunitaria, di fatto aggirando il blocco da Nagalase.
• effetti del DBP-MAF indipendenti di stimolazione dei macrofagi includono l'inibizione di angiogenesi
• Effects of Cadmium and vitamin D binding protein-derived macrophage activating factor (DBP-MAF) in human breast
cancer cells Massimo Gulisano, Tiziana Punzi, Gabriele Morucci, Marco Ruggiero
• Anticancer Res. 2012 Effects of vitamin D-binding protein-derived macrophage-activating factor on human breast cancer
cells.Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M.
• Elevated Alpha-N-Acetylgalactosaminidase Activity Associated with Autism

76. Effetti degli inteferenti endocrini e metalli pesanti sulla
Plasticità neuronale
Proprietà degli elementi che costituiscono un circuito neuronale
di modificare il proprio assetto anatomo-funzionale
in risposta a degli stimuli
plasticità neuronale : Apprendimento e memoria
riorganizzazione di un circuito dopo un insulto
• ramificazioni dendritiche
• connessioni assonali
• forma e numero delle spine dendritiche
• numero e funzione delle sinapsi

78. • EFFETTO DEL GABA SULLA BIOSINTESI DEI
NEUROSTEROIDI
GLI STUDI CONDOTTI NEGLI ULTIMI DIECI ANNI HANNO
DIMOSTRATO CHE LA BIOSINTESI DEI NEUROSTEROIDI È
FINEMENTE REGOLATA DA NEUROTRASMETTITORI
(MELATONINA, GABA), ORMONI IPOFISARI (PROLATTINA), E
NEUROPEPTIDI VARI (ODN, TTN, AVT, MT, NPY)

79. MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI DEI RADIONUCLIDI
EFFETTI SUL SISTEMA NERVOSO IPPOCAMPO SISTEMA LIMBICO
 le concentrazioni di diversi inquinanti, radioattivi e non, tra cui l'uranio, cesio ,
cadmio e cobalto, sono aumentati nel corso degli ultimi decenni.
 cambiamenti comportamentali sembrano essere l'ideale per valutare gli effetti
degli inquinanti sulle popolazioni animali
 la contaminazione da uranio cronica è associata ad alterazioni del
comportamento e disturbi mentali negli esseri umani, e deficit cognitivi nei ratti
 Esposizione di uranio in ratti ha mostrato effetti negativi su diversi parametri
comportamentali, prodotto anche lo stress ossidativo del cervello.
 Esposizione all 'uranio modifica anche il comportamento alimentare di bivalvi e il
comportamento riproduttivo dei pesci.
 Gli studi sugli effetti dell'incidente di Chernobyl dimostra che l'irradiazione
cronica di 137Cs induce malattie del sistema nervoso e disturbi mentali negli
esseri umani che portano ad un aumento dei suicidi, così come la modifica dei
siti di nidificazione preferiti, ridotto successo nella cova e fecondità negli uccelli

80.  Il Cobalto induce deficit di memoria nell'uomo e può essere coinvolto
nella malattia di Alzheimer; raggi gamma da cobalto diminuiscono la
fecondità e alterano il comportamento di accoppiamento in insetti.
Rev Environ Contam Toxicol. 2011The effects of radionuclides on animal
behavior.Gagnaire B, Adam-Guillermin C, Bouron A, Lestaevel P.
 effetti di esposizione cronica di uranio e cesio 137 in ratti altera le
capacità spaziali di memoria di lavoro e questo effetto è stata correlato
con bioaccumulo di uranio nell'ippocampo,

81.  effetto di esposizione cronica a 137Cesium sul ciclo sonno-veglia nei ratti.
L'esposizione dei genitori a uranio arricchito ritardato indotto iperattività nel
ratto prole. hanno dimostrato nei ratti maschi aumentata perossidazione
lipidica nel cervello suggerisce un attacco membrane cellulari da un
aumento dello stress ossidativo e radicali liberi
 Ann Biol Clin (Paris). 2009 Uranium: properties and biological effects after internal
contamination Souidi M, Tissandie E, Racine R, Ben Soussan H, Rouas C, Grignard E, Dublineau
I, Gourmelon P, Lestaevel P, Gueguen
 Dati sui cadmio radioattivi non sono disponibili in letteratura, ma gli effetti della
sua forma metallica sono stati ben studiati. Il cadmio provoca ritardo mentale e
alterazioni psicomotorie in popolazioni esposte e aumenta l'ansia nei ratti, che
porta alla depressione. la esposizione al Cadmio comporta anche effetti ben
documentati su alimentazione e comportamento in diverse specie di invertebrati
(crostacei, gasteropodi, anellidi, bivalvi) e su diversi tipi di comportamento pesci
(attività di nuoto, risposta veloce-start, comportamento antipredatory).

82. AMYGDALA INHIBITORY CIRCUITS AND THE CONTROL OF FEAR MEMORY

83. MECCANISMI MOLECOLARI DI NEUROTOSSICITÀ
DISFUNZIONE MITOCONDRIALE SECONDARIA
• il sistema nervoso è il miglior target per gli effetti tossici di molti metali come arsenico ,uranio piombo
mercurio cadmio boro (Stohs SJ, Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions Free Radic
Biol Med.).
• l’arsenico è neurotossico si accumula nel fegato, milza, nel tessuto nervoso, le basi chimiche della tossicità
è dovuto alla grande affinità della As trivalente con lo zolfo L’arsenico si lega ai gruppi SH dell’acido
lipoico presente in enzimi quali la piruvato deidrogenasi . ossoglutarato deidrogenasi quindi Inibisce il ciclo
di Krebs (Bergquist ER, Fischer RJ, Sugden KD, Martin BD. Inhibition by methylated organo-arsenicals of the
respiratory 2-oxo-acid dehydrogenases. J Organomet Chem. 2009).
• L'arsenico pentavalente (As(V)): è un disaccoppiante della fosforilazione ossidativa, cioè è capace di
sostituirsi al fosfato inorganico (Pi+ADP = ATP) e pertanto blocca il processo di formazione di ATP (As+ADP =
arseniato instabile che si decompone nuovamente in ADP+As).
• studio del metabolismo energetico in Spettro autistico hanno dimostrato un deficit parziale di complessi III
e IV della catena respiratoria mitocondriale Invest Clin. 2010.Guevara-Campos J , González-Guevara
L , Briones P , López-Gallardo E , Bulan N , Ruiz-Pesini E , Ramnarine D , J Montoya Autism associated to a
deficiency of complexes III and IV of the mitochondrial respiratory chain.

84. Molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da
disaccoppiante della fosforilazione ossidativa inibiscono la ANT
Molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da
disaccoppiante della fosforilazione ossidativa
(
 Gli xenobiotici tessutali (per il fenomeno del
bioaccumolo), lo stress ossidativo inibiscono
l’attività della ADP_ATP translocator
 Myhill S, Booth NE, McLaren-Howard JChronic fatigue
syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med.
2009; Free Radic Biol Med. 1995 Chen JJ, Bertrand H, Yu
BP.Inhibition of adenine nucleotide translocator by lipid
peroxidation products. Free Radic Biol Med. 1995; Vieira
HL, Belzacq AS, Haouzi D, Bernassola F The adenine
nucleotide translocator: a target of nitric oxide,
peroxynitrite, and 4-hydroxynonenal. Oncogene. 2001 )

85. ATP SINTASE

86. IS MYELIN A MITOCHONDRION?
• Sebbene cervello rappresenta solo il 2-3% del peso
corporeo, consuma il 20% di ossigeno totale del
corpo, e il 25% di glucosio corporeo totale.
• In alcuni lavori mediante saggi biochimici, analisi
Western Blot, microscopia confocale laser,
vengono presentate prove che le vescicle di
mielina (IMV) sono in grado di consumare O (2) e
produrre ATP attraverso il funzionamento di un
gradiente di protoni attraverso le loro membrane.
• . Il complesso dei dati suggerisce che guaina
mielinica può essere il sito di assorbimento di
ossigeno e il metabolismo aerobico per gli assoni.
• Int J Biochem Cell Biol. 2009 JulEvidence for aerobic ATP synthesis
in isolated myelin vesicles.Ravera S, Panfoli I, Calzia D, Aluigi
MG, Bianchini P, Diaspro A, Mancardi G, Morelli A. university of
Genova

87. MECCANISMI MOLECOLARI DI NEUROTOSSICITÀ:
DISFUNZIONE DEL CITOSCHELETRO
AXONAL TRANSPORT OF MITOCHONDRIA ALONG MICROTUBULESIN NEURONS
I mitocondri viaggiano lungo gli assoni e dendriti per la fornitura di
energia per terminazioni nervose per la normale comunicazione
neurale, poi tornano indietro al corpo cellulare
• Calkins MJ, Manczak M, Mao P, Shirendeb U, Reddy PH.Impaired
mitochondrial biogenesis, defective axonal transport of mitochondria,
abnormal mitochondrial dynamics and synaptic degeneration in a mouse
model of Alzheimer's disease. Hum Mol Genet. 2011 Sep
Crescenti evidenze suggeriscono che le anomalie mitocondriale giocano un
ruolo importante nella patogenesi dell'Alzheimer
Diversi altri studi trovato un aumento della produzione di radicali liberi,
perossidazione lipidica, danno ossidativo del DNA, proteine danno ossidativo,
riduzione della produzione di ATP, e diminuzione della vitalità cellulare nel
cervello di pazienti AD rispetto a quelli di pari età soggetti di controllo
(Devi L, Prabhu BM, Galati DF, Avadhani NG, Anandatheerthavarada HK.
Accumulation of amyloid precursor protein in the mitochondrial import channels
of human Alzheimer’s disease brain is associated with mitochondrial
dysfunction. J Neurosci. 2006)
La Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia progressiva
morte del motoneurone il asporto assonale rientra nei meccanismi
patogenetici della SLA.
Danno mitocondriale può essere considerato come un unico
il punto finale della neuro-degenerazione, (Barber e Shaw, 2010)

88. AXONAL TRANSPORT
• La disfunzione mitocondriale determina disfunzione del
sistema di trasporto assonale,
• I mitocondri sono molto abbondante nei terminali degli
assoni delle cellule nervose dove forniscono energia da
ATP e flusso regolazione del calcio. (Cai e Lytton, 2009).
• Topi transgenici con sovraespressione della proteina
disaccoppiamento 1 (UCP1), un potente
disaccoppiatore mitocondriale determina
degenerazione assonale patologia del motoneurone
(Dupuis et al., 2009) è dovuto a difetti nei sistemi di
trasporto assonale.
• Il trasporto assonale anterogrado è mediata da
proteine kinesina, mentre il trasporto retrogrado utilizza la
dineina-dynactine
Motori molecolari proteine motrici che si
muovono lungo i microtubuli siono ler
chinesine e dineine

89. PROTEIN WALKING

90. TRASPORTO DEI MITOCONDRI IN CELLULE NERVOSE

91. TUBULIN ACTIN

92. MOLECULAR PATHWAYS OF METALLOTHIONEIN-MEDIATED
NEUROPROTECTION AND REGENERATION
• Una delle aree più attive di ricerca è il
coinvolgimento di queste proteine nella risposta
infiammatoria in generale,nella
neuroinfiammazione
• espressione e funzione di MTS (placche amiloidi e
gliosi)
• Mediators Inflamm. 2009Metallothioneine come
anti-inflammatory mediator.In oue K, Takano
H, Shimada A, Satoh M.
• J Biol Inorg Chem. 2011Metallothionein and brain
inflammation.Manso Y, Adlard PA, Carrasco
J, Vašák M, Hidalgo J

93. MECCANISMI NEURO IMMUNO ENDOCRINI DELLA FATICA CENTRALE
DISRUPTION OF THE MESO-CORTICO-LIMBIC DOPAMINERGIC SYSTEM

94. MECCANISMI NEURO IMMUNO ENDOCRINI DELLA FATICA CENTRALE
• Uno dei principali meccanismi di sviluppo sindrome da stanchezza cronica comporta disturbi di interazione tra i
sistemi immunitario e neuroendocrino.
• Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2009 Cellular and molecular mechanisms of interaction between the neuroendocrine
and immune systems under chronic fatigue syndrome in experiment Rybakina EG, Shanin SN, Fomicheva EE, Korneva
EA.
• PM R. 2010 May;Neuroendocrine and immune contributors to fatigue. Silverman MN, Heim CM, Nater UM, Marques
AH, Sternberg EM.
• Microbiota intestinale ha un ruolo nella maturazione postnatale del sistema immunitario ,ha una serie di attività
metaboliche che includono effetti sulla digestione del cibo e la produzione di una serie di sostanze biologicamente
attive. svolge un ruolo importante nello sviluppo e la regolazione dei sistemi neuroendocrini, come l'asse ipotalamo-
ipofisi-surrene.
• ipoattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene,
• iperattività simpatica e vagale tono basso,
• anomalie immunitarie, infiammazione e risposte umorali.

95. Neurotoxicol Teratol. 2010 Chronic exposure to low levels of
inorganic arsenic causes alterations in locomotor activity and in
the expressionof dopaminergic and antioxidant systems in the
albino rat Rodríguez VM, Limón-Pacheco JH, Carrizales
L, Mendoza-Trejo MS, Giordano M.
Environ Health. 2009 effect of dioxins on regulation of tyrosine
hydroxylase gene expression by aryl hydrocarbon receptor: a
neurotoxicology study.Akahoshi E, Yoshimura S, Uruno S, Ishihara-
Sugano M.
.
Neuromolecular Med. 2011
Chronic dichlorvos exposure:
microglial activation,
proinflammatory cytokines and
damage to
nigrostriataldopaminergic syste
m.Binukumar BK, Bal A, Gill KD.

96. SENSIBILIZZAZIONE NEURONALE
KINDLING DEL SISTEMA LIMBICO
• La sensibilizzazione in neuroscienze e farmacologia è definita come amplificazione
progressiva di una risposta dopo presentazioni ripetute di uno stimolo.
Tipi di sensibilizzazione includono
• Stimolazione indotta da farmaci sensibilizzazione tempo-dipendente (TDS)
• Sensibilizzazione neurale (principalmente non convulsive o subconvulsive) è stata
ipotizzata essere alla base dell'avvio e la successiva sensibilità per i bassi livelli di
sostanze chimiche ambientali.
• il modello di sensibilizzazione è fondato su studi in vivo in animali
• Brain Res. 2006 Jun 6;1093(1):95-104. Epub 2006 May 15.5-Aminolevulinate and 4, 5-dioxovalerate
ions decrease GABA(A) receptor density in neuronal cells, synaptosomes and rat brain.Adhikari
A, Penatti CA, Resende RR, Ulrich H, Britto LR, Bechara EJ.

98. • Neurochem Int. 2003 Jan.Effects of
5-aminolevulinic acid on the
glutamatergicneurotransmission
Emanuelli T, Pagel FW, Porciúncula
LO, Souza D
• Diverse classi di pesticidi
interferiscono con la
neurotrasmissione GABA-mediata

99. SOSTANZE CHIMICHE ALTERANO CIRCUITI DI ANSIA E PAURA NEL CERVELLO
MODELLI ANIMALI PER LA MCS
Brain Res. 2004 Repeated low level
formaldehyde exposure produces
enhanced fear conditioning to odor in
male, but not female, rats.
Gamma-hexachlorocyclohexane (lindane) è un pesticide che
produce effetti a lungo termine sulla paura o ansia per il suo
target sul GABA (A) recettore nel cervello.
questi studi hanno esplorato un potenziale modello animale per
la MCS.
Gli effetti dell'esposizione ripetuta lindano sul comportamento
paura condizionata è stata esaminata nel maschio adulto ratti
Sprague-Dawley.
negli animali sono stati somministrati lindano (intraperitoneale)
per i 3 giorni / settimana (1, 2 o 5 mg) o di 5 giorni / settimana (2
mg) più di 2 settimane, e 18 giorni dopo sono stati esaminati per
i livelli di ansia
il pretrattamento con lindano diminuisce l'estinzione del
condizionamento alla paura questo effetto persisteva durante
il test dopo18 giorni
I risultati indicano che l'esposizione ripetuta lindano a basso
livello può produrre cambiamenti duraturi in ansia-correlati
circuiti neurali.
Questo suggerisce che i sintomi odore-triggered associati a un
evento avversiva possono persistere nei pazienti con MCS a
causa della capacità di alcune sostanze chimiche per alterare
paura o ansia circuiti nel cervello.
Toxicology. 2006 Low level lindane exposure alters extinction of
conditioned fear in rats.Cloutier S, Forquer MR, Sorg BA.

100. • Lumache acquatiche da siti minerari si sono evoluti per rilevare ed evitare i
metalli pesanti.
• le lumache sono in grado di persistere perché hanno sviluppato la capacità di
ridurre al minimo la loro esposizione a metalli evitando attivamente metalli nel loro
ambiente
• Arch Environ Contam Toxicol. 2004 Aquatic snails from mining sites have evolved to detect and avoid heavy metals.Lefcort H, Abbott DP, Cleary
DA, Howell E, Keller NC, Smith MM.
• cronica ripetuta a bassa intensità di stimolazione potrebbe provocare kindling
dell'asse limbico-ipotalamico-pituitario.
• Kindling potrebbe verificarsi anche per la stimolazione ad alta intensità dell'asse
limbico-ipotalamico-pituitario.
• Una volta che questo sistema è eccitato può sostenere un alto livello di
eccitazione con minimo stimolo esterno e alla fine questo potrebbe portare a
ipocortisolismo.
• Attività di sequestro può estendersi alle strutture adiacenti dell'asse limbico-
ipotalamico-pituitaria nel cervello, che potrebbe essere responsabile dei sintomi
diversi che si verificano tra i pazienti con ME / CF
• Neurosci Med. 2011 An Etiological Model for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue
Syndrome Leonard A. Jason,* Matthew Sorenson, Nicole Porter, and Natalie Belkairous

101. SENSIBILIZZAZIONE NEURONALE AMYGDALAR KINDLING
DOWREGULATION RECETTORI GABA
• esposizione MeHg altera l'eccitabilità neuronale e la
suscettibilità alle crisi epilettiche in diversi modelli animali.
Szasz et al. (1999 , 2002)
• l'esposizione di ratti a bassi livelli di metilmercurio durante
la gestazione e il periodo di allattamento aumentano
significativamente la suscettibilità degli animali giovani e
adulti a crisi epilettiche e facilitato propagazione
dell'attività epilettica
• effetto del MeHg sulle funzioni GABAergici
• Effetti del rubidium or cesium other alkali metals on
Glutamic acid and GABA
• azione proconvulsivante di xilene e clorpirifos
• Neurotoxicology. 1993 amygdala kindling in immature rats:
proconvulsant effect of the organophosphate insecticide-
chlorpyrifos.Wurpel JN, Hirt PC, Bidanset JH.
• Azioni proconvulsivanti degli insetticidi idrocarburi clorurati, endosulfan nei ratti
maschi
• Neurotoxicol Teratol. 1992 Proconvulsant activity of endosulfan
in amygdala kindling.Gilbert ME.
• Lindano e endosulfan idrocarburi clorurati, pesticidi si legano alla gamma-
aminobutirrico-acida (GABAA) recettore

102. DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
DTI
1h-magnetic resonance spectroscopy
analisi di
• glutammato (Glu)
• creatina (Cr)
• N-acetilaspartato (NAA)
• myo-inositolo (mI)
• Lactate (Lac),
concentrazioni aggregati di
• N-acetylaspartate, (NAA) + N-acetil -aspartil-
glutammato NAAG,( phosphocholine totale (PCh);
• glicerofosforilcolina (GPC), Glycerophosphorylcholine
(GPC), (total Cho) , glutammato + glutammina( Glx)
• Chaudhuri A, Condon BR, Gow JW, Brennan D, Hadley DM. Proton magnetic resonance
spectroscopy of basal ganglia in chronic fatigue syndrome. Neuroreport. 2003 ;
• Chaudhuri A, Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in chronic fatigue
syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;

103. TRANSCRANIAL SONOGRAPHY
• J IiME. 6 (1): 23-28, 2012. Transcranial
sonography in the diagnosis, follow-
up and treatment of Myalgic
Encephalomyelitis/Chronic Fatigue
Syndrome. Ruggiero M, Fiore MG,
Magherini, S, Esposito S, Morucci G,
Gulisano M and Pacini S.

104. RAZIONALE DELLA TERAPIA
EPIGENETICA E NUTRIGENOMICA
I recettori nucleari PPARγ (peroxisome
proliferator-activated receptor gamma) e
liver x receptor alpha (LXRα) giocano un
ruolo centrakle nel metabolismo
modello di ormesi nell'azione del
resveratrolo
Sequestranti : materiali non assorbibili capaci di legare tossine nel tratto
gastrointestinale, riducendo il circolo enteroepatico

105. EPIGENETIC IMPACT OF DIETARY
POLYPHENOLS

106. NATURAL POLYPHENOLS AGAINST NEURODEGENERATIVE DISORDERS

107. NUCLEAR RECEPTORS AS NUTRIABLE TARGETS

109. La nostra paura più profonda non è di essere inadeguati.
La nostra paura più profonda, è di essere potenti oltre ogni limite.
E' la nostra luce, non la nostra ombra, a spaventarci di più.
Ci domandiamo: " Chi sono io per essere brillante,
pieno di talento, favoloso? "
In realtà chi sei tu per NON esserlo?
Siamo figli di Dio.
Il nostro giocare in piccolo, non serve al mondo.
Non c'è nulla di illuminato nello sminuire se stessi
cosicchè gli altri
non si sentano insicuri intorno a noi.
Siamo tutti nati per risplendere,come fanno i bambini.
Siamo nati per rendere manifesta la gloria di
Dio che è dentro di noi.
Non solo in alcuni di noi:
è in ognuno di noi.
E quando permettiamo alla nostra luce di risplendere,
inconsapevolmente diamo agli altri la possibilità di fare lo stesso.
E quando ci liberiamo dalle nostre paure,
la nostra presenza
automaticamente libera gli altri.
Marianne Williamson