2. A principios de siglo existían dos teorías sobre la base d Los partidarios de la variación
somática no podían aportar ningún mecanismo genético que explique que una parte de la
proteína apenas sufra mutación y la otra sí.e producción de los anticuerpos:
teoría de la línea germinal: según esta teoría, el genoma debe contener un enorme
repertorio de genes, uno por cada especificidad de anticuerpo.
teoría de la variación somática: el genoma contendría un número relativamente pequeño de
genes de anticuerpos, que por mecanismos mutacionales (y/o recombinativos) generarían
el repertorio completo de anticuerpos del individuo.
3. CUANDO A MEDIADOS DE SIGLO SE EMPEZARON A
ACUMULAR DATOS DE SECUENCIAS DE
ANTICUERPOS, AMBAS TEORÍAS SE TOPARON CON
PROBLEMAS:
¿CÓMO EXPLICAR QUE EN UNA MISMA CADENA
EXISTA UNA PORCIÓN CONSTANTE MIENTRAS QUE
LA OTRA PORCIÓN SEA MUY VARIABLE?
4. LA TEORÍA DE LA LÍNEA GERMINAL NO PUEDE APORTAR NINGÚN MECANISMO
EVOLUTIVO PARA EXPLICAR ESTO.
LOS PARTIDARIOS DE LA VARIACIÓN SOMÁTICA NO PODÍAN
APORTAR NINGÚN MECANISMO GENÉTICO QUE EXPLIQUE QUE UNA PARTE
DE LA PROTEÍNA APENAS SUFRA MUTACIÓN Y LA OTRA SÍ .
ADEMÁS, ¿CÓMO EXPLICAR QUE UN MISMO TIPO DE REGIÓN V H SE ASOCIE CON LOS
VARIOS TIPOS DE PORCIONES CONSTANTES DE CADENAS PESADAS RESPONSA BLES
DE LOS ISOTIPOS Y SUBCLASES?
5. EL MODELO DE DREYER Y
BENNET (1965)
Estos autores propusieron un
ingenioso modelo:
cada cadena H o L de inmunoglobulina
está constituida por la codificación de
dos tipos diferentes de genes, uno
para la región V y otro para la porción
C.
Estos genes estarían separados en la
línea germinal, pero se unirían durante
el desarrollo de los linfocitos B para
constituir un mensaje continuo
responsable de la producción de la
cadena completa correspondiente. (En
esto la teoría de Dreyer & Bennet se
parece a la de la variación somática).
Además, en la línea germinal existirían
cientos o miles de genes codificadores
de regiones V, y unos pocos genes
para las regiones C. (En esto se parece
esta teoría a la de la línea germinal).
Estos autores propusieron un
ingenioso modelo:
cada cadena H o L de inmunoglobulina
está constituida por la codificación de
dos tipos diferentes de genes, uno
para la región V y otro para la porción
C.
Estos genes estarían separados en la
línea germinal, pero se unirían durante
el desarrollo de los linfocitos B para
constituir un mensaje continuo
responsable de la producción de la
cadena completa correspondiente. (En
esto la teoría de Dreyer & Bennet se
parece a la de la variación somática).
Además, en la línea germinal existirían
cientos o miles de genes codificadores
de regiones V, y unos pocos genes
para las regiones C. (En esto se parece
esta teoría a la de la línea germinal).
6. Estas ideas eran demasiado heterodoxas para su tiempo. Téngase en cuenta que a mediados de los años 60 se estaba
desentrañando el código genético y todos los datos experimentales apoyaban el "dogma" de que un gen sólo puede
codificar una proteína.
La comunidad científica de la época rechazó en su mayoría la "loca idea" (que aún carecía de apoyo experimental) de que
dos (o más) genes pudieran determinar una proteína.
La demostración de la teoría de Dreyer & Bennet tardó unos 10 años, una vez que las técnicas de la recién nacida
"Ingeniería Genética" permitieron disponer de herramientas como purificación de ARN mensajeros, enzimas de restricción,
clonación molecular del ADN, hibridaciones de ácidos nucleicos, etc.
De hecho, la realidad que ha quedado al descubierto supera las "fantasías" de estos autores, porque se ha visto que
aunque su idea genérica era correcta, existen varios mecanismos genéticos en la base de la diversidad de anticuerpos:
7. múltiples genes
en línea germinal
determinantes de
regiones
variables
mutación somática en
las regiones génicas V
recombinación
entre distintos
genes V, lo que
genera aún
mayor
diversidad.
8. PRIMERA CONFIRMACIÓN DE LA
HIPÓTESIS DE DREYER Y BENNET POR
LOS EXPERIMENTOS DE TONEGAWA
(1976)
Los experimentos de
Susumu Tonegawa y su
equipo aportaron las
pruebas definitivas de
lo que acabamos de
decir, por medio de una
serie de experimentos
clásicos que hicieron
uso de las herramientas
citadas de biología
molecular.
El alumno estudiará en
más detalle estos
expLos experimentos
de Susumu Tonegawa y
su equipo aportaron las
pruebas definitivas de
lo que acabamos de
decir, por medio de una
serie de experimentos
clásicos que hicieron
uso de las herramientas
citadas de biología
molecular.
El alumno estudiará en
más detalle estos
experimentos en las
clases de seminarios y
problemas de
inmunulogía.
9. De todas formas, hay que aclarar que estos experimentos demuestran lo que ocurre en mamíferos.
Recientemente se está viendo que otros grupos de vertebrados poseen "estrategias" genéticas de
diversificación diferentes.
Por ejemplo, los tiburones presentan un gran número de genes de Ig, pero carecen de recombinación
somática.
En cambio, en las aves (al menos las estudiadas hasta ahora) existe un pequeño repertorio de genes en
la línea germinal, pero luego son sometidos a altos niveles de recombinación somática, por fenómenos
de conversión génica, en los que participan pseudogenes de regiones VL y VH.
