Genetica de cancer.

1. INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL
ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA
{

2. Genética de las enfermedades Comunes
con Herencia Compleja
 Resultan de complejas interacciones entre
factores genéticos y factores ambientales.
 La agregación familiar se explica por el
hecho de que los miembros de una
familia comparten información genética y
la exposición a determinados factores
ambientales.

3. Interacción gen-gen
 Representa una interacción entre el efecto
conjunto de un genotipo y uno o múltiples loci
que elevan o disminuyen la susceptibilidad a la
enfermedad.
 Los genotipos pueden ejercer una amplificación
sinérgica de la susceptibilidad en múltiples loci, o
el genotipo sobre un locus puede ser
amortiguado por los genotipos en otros loci.

4. Interacción gen-ambiente
 Comprenden tanto exposiciones sistemáticas
como el contacto por azar con factores del
entorno..

5. Rasgos Cualitativos y
Cuantitativos
 Se dividen los fenotipos complejos de las enfermedades
multifactoriales en dos categorías:
 Rasgos Cualitativos : enfermedad que esta
presente o ausente.
 Rasgos Cuantitativos: son parámetros
bioquímicos o fisiológicos cuantificables.

7.  Agregación Familiar de las enfermedades.
 La enfermedad puede presentarse entre los
miembros de una familia (Agregación familiar).
 Sin embargo la agregación familiar no siempre
significa que esta pose un componente genético.
 Los miembros de una familia pueden desarrollar
la enfermedad por azar.

8.  Concordancia
 Cuando dos individuos presenta la misma
enfermedad.
 La concordancia de un fenotipo puede darse incluso
cuando dos parientes afectados presentan genotipos
predisponentes diferentes.
 Discordancia
 Cuando un solo miembro de un par de familiares
esta afectado.
 La discordancia del fenotipo en parientes que
comparten genotipo, puede explicarse en el caso de
que el individuo no afectado no ha experimentado
factores necesarios para desencadenar el proceso de
la enfermedad.

9. Medida de la agregación Familiar en
Rasgos Cualitativos.

10. Determinación de la Contribución Relativa de
los Genes y del Ambiente en las
Enfermedades Complejas
 Concordancia y alelos compartidos entre parientes.
 Para diferenciar la contribución genética y los
factores ambientales en las enfermedades
multifactoriales se compara la concordancia para la
enfermedad en familiares con distinto grado de
parentesco.
 Cuando hay contribución genética, la frecuencia de
enfermedad aumenta a medida que se incrementa el
grado de parentesco

11.  Controles de miembros familiares no emparentados.
 Cuanto mas emparentados son dos individuos, mayor
es la probabilidad de que compartan el mismo
ambiente, al igual que los genes.
 Una forma de separa el ambiente y la influencia
genética es comparar la incidencia de la enfermedad
en miembros familiares no emparentados (hijos
adoptivos , cónyuges).

12.  Concordancia de la enfermedad en gemelos monocigóticos.
 Una concordancia para la enfermedad menor del 100%
en gemelos monocigóticos indica que los factores no
genéticos desempeñan un papel importante en la
enfermedad.
 Comparación de la concordancia entre gemelos dicigóticos
y monocigóticos.
 Una concordancia mayor en gemelos monocigóticos
que e n dicigóticos aporta una evidencia solida de que
existe un componente génico en la enfermedad

14.  Campana de Gauss

15. Agregación Familiar de los Rasgos
Cuantitativos.
 Se mide la correlación de un parámetro fisiológico
en los parientes, es decir, la tendencia de que los
valores reales de una medida fisiológica sea mas
parecida entre las familiares que entre la
población general.
 El coeficiente de correlación es una medida
estadística aplicada a un par de mediciones. (Ej.:
TA de una persona y TA su hermano)

16. Heredabilidad
 Fracción de la varianza fenotípica total de un rasgo
cuantitativo de causa genética y, por tanto es una
medida de hasta que punto los diferentes alelos en
varios loci son responsables de la variabilidad en
un rasgo cuantitativo determinado.

17. Características de la Herencia en las
Enfermedades Complejas
 Los genes contribuyen a las enfermedades de
herencia compleja, pero estas no son mono génicas.
 Presentan a menudo agregación familiar, por que
pueden tener alelos que predisponen a la
enfermedad.
 La enfermedad es mas frecuente en parientes
cercanos, que comparten alelos predisponentes y
están expuestos a las mismos factores ambientales.

18. {

23. 3 Factores; 2 Genéticos y 1
Hipercoagulabilidad ambiental.
Factores ambientales; 1) Alelo mutante del FV (Leiden)
TVCI – (Arg506Gly). Frecuencia del
<1/100,000 2.5% en población blanca.
Mortalidad de entre 5 Portadores heterocigotos (5%)
RTVC 7 veces superior.
y 30% Portadores homocigotos 80
veces.
2) Mutación de PROTROMBINA
(20210G>A). 2.4% en población
blanca. 3-7 Veces RTVC.
3) Con AO el RTVC aumenta
entre 14 y 22 veces.

39. MALFORMACIONES CONGÉNITAS
MULTIFACTORIALES

40. DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
ANENCEFALIA: el cerebro anterior, las
meninges, la calota y la piel del cráneo están
ausentes.
-Casi todos nacen muertos o mueren a las
horas.
-Alrededor de 2/3 partes de los afectados son
niñas.

42. Espina bífida: existe un fallo en la fusión de los
arcos vertebrales, generalmente en la región
lumbar.
Espina bífida oculta: el defecto se limita al arco
óseo. En este caso el defecto está cubierto
por piel y no hay déficit neurológico. Se
observa en región lumbosacra y el sitio suele
estar indicado por un manojo de pelos.

43. Espina bífida abierta (quística): el defecto óseo
se asocia con meningocele o
mielomeningocele.

44. ETIOLOGÍA DE LOS DTN
-Bridas amnióticas: conexiones fibrosas entre
el amnios y el feto causadas por una rotura
temprana del amnios.
-Defectos cromosómicos
-Teratógenos: ác. valproico, hipervitaminosis A
-Correlación inversa con los niveles séricos de
ácido fólico (<200 microgramos por litro es
riesgo.)

45. Dx. Detección de latas concentraciones de α-
fetoproteína en el líquido amniótico, así
como por ecografía.

46. Labio leporino y paladar hendido LL (P)
-Afecta a 1 de cada 1000 nacidos en el mundo.
-Se origina de un fallo de la fusión del proceso
frontal con el proceso maxilar alrededor del
35 día de gestación.
- 60-80 % son hombres.
- Puede heredarse como un trastorno
monogénico mendeliano o por un trastorno
cromosómico (trisomía 13) o una exposición
teratógena (rubeola, talidomida,
anticonvulsivantes).

48. -Labio leporino ligado al X con anquiloglosia
(freno de la lengua debido a un frenillo corto
o anterior).
-Dos formas de labio leporino autosómico
dominante, una que se asocia a la ausencia de
algún diente y otra con infertilidad y anosmia
(incapacidad de oler).
-Estas formas se derivan de mutaciones en
TBX1 yMSX1, y en el gen FGFR1.

49. -Otro factor de riesgo para desarrollar LL (P) es
que la madre sea fumadora, que podría tener
una base genética, debido a una variación
genética en la madre o en el feto que
modifican la metabolización de los
concomitantes producidos al fumar tabaco.

50. CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
-4 a 8 casos por 1000 nacimientos.
-Podemos distinguir 5 grupos principales de
cardiopatías:
>lesiones que afectan al flujo.
>defectos de migración o muerte celular.
>anomalías de la matriz extracelular.
>defectos del crecimiento dirigido.

51. Se observa una pauta familiar en las lesiones
que afectan al flujo.
-Incluyen el síndrome del corazón izquierdo
hipoplásico, la coartación de la aorta, los
defectos del septo auricular de tipo
secundum, estenosis de la válvula pulmonar.
-Pueden detectarse al nacimiento por
ecografía.

52. INCIDENCIA POBLACIONAL Y RIESGO DE
RECURRENCIA DE VARIAS LESIONES QUE
AFECTAN AL FLUJO.
Defecto Incidencia Frecuencia Riesgo
poblacional en hermanos relativo en
(%) (%) hermanos
Defecto del 0,17 4,3 25
septo
ventricular
Persistencia 0,083 3,2 38
del conducto
arterioso
Defectos del 0,066 3,2 48
septo
auricular
Estenosis 0,044 2,6 59
aórtica

53. Enfermedades mentales
Esquizofrenia
Tanto los estudios de gemelos como los de
agregación familiar apoyan la contribución
genética de esquizofrenia.
-La concordancia para monocigotos es de 40-
60%. Para dicigotos 10-16%.
-La tasa de riesgo de recurrencia es elevada en
los parientes de primer y segundo grado.

54. -Alta prevalencia de esquizofrenia en los
portadores de la deleción del 22q11 (sx.
velocardiofacial).
Trastorno bipolar
-Monocigóticos 62%
-Dicigóticos 8%
-El riesgo de enfermedad es elevado en los
parientes. La enfermedad tiene una
expresividad variable.

55. Enfermedad arterial coronaria
-Los varones tienen un riesgo superior de EAC,
en la población general y en las familias
afectadas.
Entre los genes implicados en esta patología
están:
-Proteínas para el transporte y metabolismo de
lípidos-colesterol, apoproteína E, receptor
LDL, HDL- así como valor de colesterol total.

56. -Vasoactividad ECA
-Coagulación sanguínea, adhesión plaquetaria y
fibrinólisis.
-Componentes de pared arterial.
Los factores de riesgo para la EAC incluyen
trastornos multifactoriales con componente
genético: hipertensión, obesidad y DM.

57. BASES
GENETICAS DEL
{
CANCER

58. ONCOGENES TSG
CANCER

59. ONCOGENES
{

62. Ras – Primeros oncogenes descubiertos (CA vesical)
CLASE ONCOGEN TIPO DE
CANCER
FACTORES DE Sis GLIOMA
CRECIMIENTO
RECEPTOR DE Ret ADENOMATOSI
TIROSINCINASA S ENDOCRINA
MULTIPLE 2
TIROSINA Abi LEUCEMIA
QUINASA MIELOIDE
CITOPLASMICA
FOSFOINOSITID PTEN CA. MAMA
A 3 CINASA
FACTORES DE Myc LINFOMA DE
TRANSCRIPCIO BURKITT
N

63. ON – Activa oncogen
OFF – Inactiva
oncogen

65. Telomerasa como oncogen.

66. T. S. G.
{ (Genes de Supresion Tumoral)

67.  Guardianes (inhiben contacto celula celula).
 Cuidadores (reparan alteraciones en DNA).
 Presencia del defecto, requiere de la mutación de ambos alelos
del gen.

69. Relacion TSG – CA propuesta en 60´S
Fenomeno de los dos eventos: Hereditaria.
Somatica (mas frecuente)
Neurofibromatosis 1
Carcinoma Colonico hereditario
Sx. Li Fraumeni

71. Retinoblastoma
 TSG ( retina de
lactantes)
 RB1 bloquea G1-S
 1/20.000
 40% hereditario
 13q14
 RB1 guardián
prototipo

73. Síndrome de Li-Fraumeni
 Sarcomas del hueso y tejidos blandos,
cáncer de mama, tumores cerebrales,
leucemia y carcinoma de la corteza
cerebral
 TP53 guardián
 70% son portadores

75. NF1
 Neurofibrosarcoma, astocitoma,
tumores malignos originados en células
de Schwann y leucemia mieloide
crónica infantil
 17q11.2
 Penetrancia completa
 GTPasa - RAS

77. Cáncer mamario familiar
 Mutación BRCA1 17q21
BRCA2 13q12.3
° 5%
°LOH con perdida del alelo normal
° Elevada Penetrancia

79. Cáncer colónico familiar
 Epitelio del colon y recto
 Poliposis adematosa familiar
 Incidencia 10.000
 Colectomía
 APC clonasion posicional 5q
 Sx de Gardner alelico a FAP

81. HNPCC
 Edad adulta
 Heterocigotos masculinos 90% riesgo
 MLH, MSH2, MSH6
 Inestabilidad o RER+
 10 A- 3L

83. INESTABILIDAD
CROMOSOMICA
AUTOSOMICA RECESIVOS
 Xerodermia pigmentosa
 Ataxia- telangiectasia
 Anemia de Fanconi
 Sx de Bloom

84. PERDIDA

86. CUESTIONES RELACIONADAS CON
LA EVALUACIÓN DE LAS
MUTACIONES EN LAS CÉLULAS
GERMINALES QUE CAUSAN
CÁNCER HEREDITARIO

87. Evaluación de los genes BRCA1 y
BRCA2 Consejo genético y control de
riesgo
 Mutación en células germinales TRATAMIENTO
(mastectomía profiláctica u
ovariectomia bilateral)
 1-3 % en grupos de población no seleccionados
 Mujeres menores de 50 años
 Familiares de 1er y 2do grado con cáncer ovárico o
mamario (masculino).
 Coste económico alto
Criterios clínicos para el consejo genético
Edad, inicio de la enfermedad, antecedentes y valores de
penetrancia de los diferentes alelos mutantes.
 MASCULINO 100 veces menor; mutación 16% BRCA2
Secuenciación de genes HER2/receptor
estrogénico (esporádico)

88. Análisis mutacional del HNPCC en la línea
germinal
 Cáncer hereditario no asociado a poliposis
 Mutaciones genes de EMPAREJAMIENTO DE BASES (MLH1,
MSH2 y MSH6) RER +
 4% cáncer colónico no seleccionados
Criterios clínicos para el consejo genético
Edad temprana de inicio (>50 años)
Localización del tumor (partes prox .del colon)
2do tumor o antecedentes familiares de cáncer colonorrectal o endometrial

89. Linfoma hereditario con perdida de la
expresión de los genes de supresores
tumorales proapoptóticos.
 Sx linfoproliferativo autoinmunitario
 No AD Apoptosis de los
 Linfadenopatía masiva y esplenomegalia linfocitos
RECEPTOR FAS Y
 Trombocitopenia y anemia hemolítica FAS-Lig.
 Linfoma B y linfoma Hodgkin
Apertura de membranas mitocondriales,
salida de proteínas y calcio, activación de
proteasas intracelulares, fragmentación de
DNA y muerte.
 Expansión masiva de linfocitos T (doble negativos)

90. Alteraciones citogenéticas en el cáncer.
 Aneuploidía y aneusomía
 Clave en fases avanzadas y malignas o infiltrantes del desarrollo tumoral
 Leucemia mieloide crónica – crisis blástica grave
 Adquiere alteraciones citogenéticas estructurales o numéricas
 Sólo en metástasis
Amplificación de genes Neuroblastoma,
 Copias adicionales de un segmento del genoma carcinoma epidermoide de
cabeza y cuello, cáncer
 Hibridación genómica comparativa colorrectal y glioblastoma
 Minicrosomas dobles y regiones de tinción homogénea multiforme cerebral
 Copias extras de prooncogenes Myc, Ras RFCE – estimulan crecimiento celular,
bloquean apoptosis

91. Aplicaciones de la genómica a la
individualización del tx del cáncer.
 Agrupamiento genético (clustering)
 Caracterización de los tumores
 Pronóstico y tratamiento
Perfiles de expresión génica en el tratamiento de
los pacientes con tumores malignos.
 Diagnostico del linfoma
 Linfoma de Burkitt (linfoma de cel. B infrecuente) 8:14 Myc tx
agresivo.
 Linfoma de cel. B de cel. Grandes difuso 5-10% traslocación
 Expresión de proteínas de sup. y traslocación

92. Perfiles de expresión génica en el
pronostico del cáncer de mama.
 Ausencia de receptores estrogénico y metástasis en los
ganglios axilares MAL PRONOSTICO
 Regímenes adecuados de quimioterapia y radioterapia
 Paciente único
 Eventos mutacionales y epigenéticos
Determinación del
patrón de expresión del
RNA no codificante

93. Cáncer y ambiente
 Mutaciones somáticas ONCOGENES y TSG
Cáncer gástrico
en japoneses
 Radiación ionizante Explosiones atómicas
 Latencia 5 años para leucemia y 40 otros tumores
 Edad
 Lesiva para defectos congénitos de la reparación de ADN
Carcinógenos químicos
 Tabaco, componentes de la dieta, productos industriales y desechos
tóxicos
 Cáncer hepatocelular - aflotoxina B1 - hongos de cacahuates- TSG TP53-
sinergia con Virus de hepatitis B y C
 Humo de cigarrillos- cáncer pulmonar y de laringe
 Hidrocarburos policíclicos convertidos a epóxidos (alteran ADN) por Aril
hidrocarburo hidroxilasa- CYP1-CYP2D6