Vortrag von Dr. Nikola Bangemann vom Interdisziplinären Brustzentrum zum Thema Familiärer Brustkrebs (14.1.)

1. Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Buch Campus Charité Mitte Brustzentrum Campus Benjamin Franklin Campus Virchow-Klinikum Dr. Nikola Bangemann, Oberärztin Frauenklinik Charite´Campus Mitte

2. Ovarialkarzinom Jährlich sind 10.000 Frauen (4,8%) zwischen dem 30. und 70. LJ betroffen Bei BRCA Mutation doppelte Inzidenz, jüngere Frauen Standardtherapie: Operation mit dem Ziel R0 gefolgt von Taxol/ Carboplatin - Chemotherapie Problem: In der Regel spät erkannt. Auch bei optimaler Therapie sterben mehr als die Hälfte der Patientinnen innerhalb von 5 Jahren Gibt es Hoffnung auf relevante neue Diagnostik / neue Therapien?!

3. Lässt sich das Screening verbessern ? ! Randomisierte, prospektive Studie (n=7800 postmenopausale Frauen) Zwei Gruppen: 4 Jahre Vaginalsonografie + 6 Jahre Ca - 125 Kontrolle vs. keine intensivierte Vorsorge Ergebnis : Kein Unterschied bzgl. Inzidenz Ovarialkarzinom in beiden Gruppen Durch das Screening war keine frühere Detektion möglich Die Mortalität wurde nicht reduziert Die Morbidität war im Studienarm erhöht (Operative Abklärungen) Screeninguntersuchungen sind nachteilig!!! Buys et al Abstr 5011, ASCO 2011

4. Ovarialkarzinomprophylaxe = Salpingovarektomie Indikation: BRCA 1/ 2 Mutation bzw. zwei Verwandte 1. Grades mit Brustkrebs vor 50.LJ od. Ovarialkarzinom Zeitpunkt : nach Abschluss der Familienplanung nach 35.LJ oder 5 Jahre vor Ersterkrankung in der Familie Reduziert Inzidenz Ovarial-Ca um 96% und Inzidenz Mamma-Ca um 50% Schmutzler et al. , Rebbeck 1999, Kauff et al 2002 Prophylaxe Ovarialkarzinom ?!

5. Ovarialkarzinomprophylaxe = Salpingovarektomie Wichtig: Ergebnis bei prophylaktisch operierten Frauen mit BRCA - Mutation: In 5% der Fälle Nachweis eines Ovarialkarzinoms, zu 80% vom Fimbrienende der Tube ausgehend. Theorie: Die Tuben könnten auch für die Entstehung des Ovarialkarzinoms von pathogenetischer Bedeutung sein. Konsequenz: Die Salpingen sollten nicht nur bei BRCA Mutation, sondern bei jeder Hysterektomie, Sterilisatio etc. entfernt werden! J Dietl Frauenarzt 52/ 2011; Callahan JCO 25, 2007; Carlson JCO 26, 2008

8. Adjuvante Chemotherapie- Ist die wöchentliche Therapie effektiver? AGO Ovar, G. Emons 2009 Statement AGO Ovar 2010 : „ Es handelt sich nur um EINE Studie, deren Ergebnisse in Widerspruch zu zwei Weiteren stehen und deren Survivaldaten noch fehlen. Vor Änderung des Standards muss eine Bestätigungsstudie vorliegen“ .

9. Neues in der Standardtherapie Ovarialkarzinom? Primäre Chemotherapie eine Alternative?! Statement AGO Ovar 2011 : Das Studiendesign vorliegender Studien ist unzureichend. Eine primäre Chemotherapie sollte nur bei Kontraindikationen gegen die Operation erfolgen. Bisher existiert kein Selektionssystem, mit dem die Indikation für eine primäre Chemotherapie gesichert werden könnte Daher: PST nur in Studien!!“ . J. Sehouli, A. du Bois AGO Ovar 2010 EORTC 55791 Studie, Vergote I N Engl J Med 2010,

10. Und nun ?! Sind Targettherapien beim Ovarialkarzinom - eine Option ? - ASCO 2010/ 2011: Enthusisastische Darstellung guter Ergebnisse von Studien zu Bevacizumab und Parp Inhibitoren: Sind endlich vielversprechende Neuentwicklungen auf dem Markt ?!

11. Targettherapien beim Ovarialkarzinom - Bevacizumab - Mitte Modifiziert nach Richard Bell, Einführung Avastin® Berlin 5/07 Regression Inhibition Normalisation Reduktion der Tm-Masse Verbesserte Aktivität von Systemtherapien Reduktion von Mikrometastasen Effektivität umso größer, je früher Avastin® eingesetzt wird Primäreffekt Langfristiger Effekt

12. Bevacizumab adjuvant : 1.) GOG- 218 Studie

13. Bevacizumab adjuvant : GOG- 218 Ergebnisse

14. Bevacizumab adjuvant : ICON 7 Studie

15. Bevacizumab adjuvant : ICON 7 Studie G. Kristensen ASCO 2011, LBA 5006

16. Bevacizumab beim Rezidiv Oceans Trial, C. Aghajanian ASCO 2011, LBA 5007

17. Bevacizumab beim Rezidiv Oceans Trial, C. Aghajanian ASCO 2011, LBA 5007

18. Zusammenfassende Beurteilung GOG218, Icon7, Ocean : Die krankheitsfreie Zeit wird durch die BEV- Erhaltungstherapie adjuvant um 1,7 bzw. 3,7 Monate verlängert Bei fortgeschrittenen Fällen scheint der relative Benefit größer zu sein Auch in der Rezidivsituation ist die BEV – Erhaltungstherapie effektiv und wird von der AGO empfohlen (cave Kostenübernahme...) Offene Fragen: Optimale Bevacizumabdosis ?! Optimale Therapiedauer? Additive oder sequentielle Therapie? Bei welcher Indikation ? Problem: Kosten! Chemotherapie allein in GOG 218 2,5 Mio Dollar. Chemo + Bevacizumab: 78,3 Mio Dollar..... DE Cohn JCO 3/2011

19. Zusammenfassende Beurteilung GOG218, Icon7, Ocean : Offene Fragen: Optimale Bevacizumabdosis ?! Optimale Therapiedauer? Additive oder sequentielle Therapie? Bei welcher Indikation ? Problem: Kosten! . DE Cohn JCO 3/2011 Trotz der offenen Fragen wurde Avastin® 12/11 in Kombination mit Carboplatin/Taxol für die Behandlung des Stadium III und IV Ovarialkarzinoms zugelassen.

20. PARP Inhibitoren und Ovarialkarzinom Mechanismus „Synthetic lethality“ bei BRCA Mutation

21. PARP Inhibitoren und Ovarialkarzinom Bisheriges Wissen : Wirksam als Monotherapie bei BRCA Mutation sowohl beim fortgeschrittenen Mammakarzinom (als auch beim Ovarialkarzinom Neoadjuvant wirksam in Kombination mit Platin bei BRCA Mutation (pCR Mamma 72% , Grünwald et.al. ASCO 2010 ) Wirksamkeit bei TNBC ohne definierte BRCA Mutation in Phase III Studien mit Iniparib nicht bestätigt. Primäre und sekundäre Resistenzen vorhanden

22. PARP Inhibitoren und Ovarial-Ca aktuelle Studien J Ledermann, Abstr 5003, ASCO 2011 Phase II Studie, n=265 Mindestens 2 Chemotherapien Wegen Ovarial-Ca erhalten, mindestens partielle Response erreicht Randomisation in Olaparib 2x 400mg täglich p.o. vs. Plazebo: Die krankheitsfreie Zeit ließ sich um 4,6 Monate verlängern Der Effekt war nicht auf die 15% Patientinnen mit BRCA Mutation beschränkt

23. PARP Inhibitoren und Ovarial-Ca aktuelle Studien K Gelmon Abstract 3002 AsCO 2011 Zweite Phase II Studie: Intensiv vorbehandelte Pat. mit Ovarialkarzinom: 17 Pat. BRCA positiv 46 Pat. BRCA negativ Therapie: 2x 400mg Olaparib p.o. Ansprechen: BRCA: 41% (7/17) Non-BRCA: 23,9% (11/46)

24. PARP Inhibitoren und Ovarial-Ca Ledermann, ASCO 2011: „ this realy is one of the most exiting results wie have seen Yet in Ovarian cancer. It open up an exiting way in treatment“.......

25. PARP Inhibitoren ?! Der Effekt von Olaparib ließ sich in weiteren Phase II Studien nachweisen. Umso überraschender war eine Notiz vom 20.12.11:

26. Parp Inhibitoren- scheinen eine vielversprechende Therapieoption für Patientinnen mit BRCA – Mutation und eventuell auch für Patientinnen mit BRCA Dysfunktion zu sein Problem : Momentan ist leider unklar, wann Phase III Studien mit der bisher aktivsten Substanz folgen. Die Untersuchung auf BRCA Mutationen gehört nicht zur allgemeinen Routine, die Diagnose einer BRCA Dysfunktion ist bis dato nicht in der Klinik etabliert

27. Fortschritt in der Palliation – -Catumaxomab- Trifunktionaler Antikörper , der EPCAM positive epitheliale Tumorzellen, CD3 positive Zellen und die FC Region von akzessorischen Tumorzellen bindet und so verschiedene Mechanismen des Immunsystems aktiviert. Effekt : Reduktion von Aszites durch Reduktion von Tumorzellen. Randomisierte Studie bei n=129 Pat. mit Ascites bei Ovarialkarzinom: Signifikante Verlängerung des Punktionsintervalls von 11 auf 46 Tage Signifikante Verlängerung des 1-JÜR von 2,8 auf 11,4% Heiss et al, Int J. Cancer 2010, 127; 2209-21 ;

28. F Marme´ Gynäkologe 11, 2011 Applikation von Catumaxomab i.p. : Infusion über 3h ambulant über Silikonport i.p. möglich Begleitend NaCl o,9%, Paracetamol, Navoban/ Zofran, Tilidintropfen u. Metamizol zur Nacht. Tag 1: 10µg Tag 3: 20µg Tag 7: 50µg Tag 10: 150µg

30. Problem der Targettherapien- Kosten! Beispiel Catumaxomab