Farmacología terapéutica de AINES y bifosfonatos

1. Farmacología-Terapéutica
Ósea de AINES
Camilo Hernán Bonilla Ortiz
Daniel Ricardo Caballero Sánchez
Especialización en Ortopedia y Traumatología
Fundación Universitaria Sanitas

2. RESPUESTA INFLAMATORIA
Proceso de respuesta organizada que media y favorece la reparación
tisular como respuesta a daños por agentes externos (o internos).
• Fase Aguda
• Fase Crónica
Resultado de los procesos inflamatorios: Dolor, rubor, calor, edema,
tumefacción y fiebre.

3. RESPUESTA INFLAMATORIA
El daño tisular y
celular genera
liberación y
exposición de
moléculas
biológicamente
activas.
Células
mediadoras de
la inflamación
son activadas.
Liberación de
moléculas pro
inflamatorias y
enzimas
lisosomales.
Liberación de
ácido
araquidónico.
Activación de la
vía de la
ciclooxigenasa
(Isoforma COX-1
y COX-2) y
lipooxigenasa.
Producción de
Prostaglandinas,
eicosanoides,
leucotrienos.
Liberación de
otras moléculas
proinflamatorias
y mediadoras:
cininas,
neuropéptidos,
histamina,
citocinas.
Activación de
células
inflamatorias
Producción de
radicales libres:
anió superoxido,
peróxido de
hidrogeno,
radicales
hidroxilo.
Perpetuación de
respuesta
inflamatoria

4. http://www.prostaglandina.com/bioqumica_de_las_prostaglandinas

5. http://www.revespcardiol.org/es/mecanismo-accion-los-farmacos-antitromboticos/articulo/13096227/

6. Bertram G. Katzung, Susan B. Masters AJT. Farmacología Básica y Clínica Katzung. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2013. 1236 p.

7. AINES
Son moléculas inhibidoras, competitivas, reversibles y de lugar activo
de las enzimas COX.
Ácido acetilsalicílico y N-acetil-para-aminofenol comparten
características pertinentes similares y diferentes con los AINES.
ASA= Inhibidor irreversible mediante acetilación de la isoenzima.
Paracetamol o Acetaminofén = Analgésico y antipirético desprovisto de
actividad antiinflamatoria.

8. Clasificación
Según su similitud química
Grupo heterogéneo con acciones
terapéuticas y efectos adversos en
común
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

9. Clasificación
Según selectividad para la isoforma COX
• AINES Tradicionales
• AINES Selectivos COX2 (Coxib)
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

10. Clasificación
Según su semivida plasmática
• Semivida breve <6 hrs
• Semivida prolongada >10 hrs
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

11. Estructura AINES
Ácidos orgánicos
con pKa
relativamente
bajo.
Estructura
Compuesta
heterocíclica
con grupo lateral
voluminoso.
Moléculas
hidrófobas.
Ingreso celular
por canal de
araquidonato
hidrófobo.
http://www.nature.com/onc/journal/v23/n57/images/1208169f1.gif

12. Estructura AINES
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

13. Farmacocinética
Absorción
• Oral rápida - Concentración plasmática máx. 2-4 hrs.
• Ultrarápida para Coxib - Concentración plasmática máx. 1 hr.
• Medio ácido
• Algunos sufren primer paso: diclofenaco, nabumetona, paracetamol.
Excreción renal
• Filtración glomerular
• secreción tubular.

14. Farmacocinética
Distribución
• Alto grado de unión a proteínas plasmáticas (95-99%).
• Unión a proteínas saturable.
• Moléculas libres  Efecto tóxico
• Alto grado de distribución: SNC y cápsula articular.
• Afinidad por medios ácidos.
• Coxib son altamente lipófilos  Transporte fácil por BHE.
• Transporte directo por aplicación y absorción dérmica es menor.

15. Farmacocinética
Eliminación
• Excreción renal
• Transformación hepática
• No hay eliminación mediante hemodiálisis
Semivida variables
• 1-4 hrs. Ibuprofeno y diclofenaco
• 50 hrs. Piroxicam
• 2-26 hrs. Coxib
Transformación:
• Oxidación
• Hidrolixación
• Glucuronización o conjugación

16. Farmacodinamia
Mecanismo
de acción
Inhibición de
la producción
de PG
Primera
enzima: COX
o PG G/H
Sintasa
No hay
interferencia
con LOX
Principales efectos logrados
• Reducción de radicales superóxido
• Activación de apoptosis
• Inhibición de expresión de moléculas de
adhesión celular
• Disminución de NO sintasa
• Reducción de citocinas proinflamatorias
• Modificación de actividad linfocítica
• Alteración de propiedades de membrana
celular

17. Farmacodinamia
• Homeostásis
• Expresión en la mayoría de células.
• Mayor fuente de prostanoides con fines protectores.
• Epitelio gástrico.
• Hemostasia.
COX1
• Activación por citocinas.
• Fuente de prostainoides inflamatorios.
• Objetivo principal de AINES.
• Lumarocoxib = Etoricoxib > Valdecoxib = Rofecoxib >> Celecoxib.
• Diclofenaco, meloxicam y nimesulida.
COX2

18. Aplicaciones Terapéuticas
Inflamación
Dolor
• De baja a moderada intensidad
• Coadyuvante de opiáceos
• No modifica modalidades sensoriales
• Reducen sensibilidad periférica y central de percepción de dolor
Fiebre
• PG provenientes de COX2
Regulación de circulación fetal
Cardioprotección
• Supresión permanente y completa de TxA2 (PGE2 y PGI2 Gastroepiteliales)

19. Efectos Secundarios
Digestivo
• Dolor abdominal
• Náusea
• Diarrea
• Anorexia
• Erosiones/Úlceras
gástricas*
• Anemia*
• Hemorragia GI*
• Perforación/Obstrucción*
Plaquetas
• Inhibición de activación
de plaquetas*
• Equimosis*
• Hemorragia*
Renal
• Retención hídrica y Na
• Hiperpotasemia
• Reducción de eficacia de
Antihipertensivos y
diuréticos
• Deterioro de función renal
en nferopatías,
cardiopatías y cirróticos
• Menos excreción de
uratos

20. Efectos Secundarios
Cardiovascular
• IAM*
• Apoplejía*
• Trombosis*
SNC
• Cefalea
• Vértigo y Mareo
• Confusión
• Hiperventilación
Obstétricos
• Cierre de
conducto
arterioso
• Gestació
prolongada
• Inhibición del
trabajo de parto
Hipersenbilidad
• Riñitis
vasomotora
• Edema
angioneurótico
• Asma
• Rubefacción
• Hipotensión
• Choque

21. Efectos Secundarios
Efectos
secundarios
renales y
renovasculares
Poco efecto renal de
AINES en personas
normales
Nefropatía Renal –
Insuficiencia renal
progresiva lenta
Uso crónico de AINES
asociado a IVU
frecuentes
Bloqueo en síntesis
de PG vasodilatadoras
que regulan flujo en
arteria aferente y
eferente
Mayor relación con
COX2
Incremento en la
reabsorción de K

22. Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

23. Derivados del ácido salicílico: AAS
Antiinflamatorio, analgésico y antipirético
doméstico más utilizado.
Farmacocinética:
• Ácido orgánico simple
• pKa 3.0-3.5
• Absorción estomacal e intestinal rápida – 1-2 hrs.
• T ½ sérica de AAS 15 min (Hidrolización).
• Ácido Salicílico + Albumina
• T ½ A. Salicílico 3-5 hrs a 12-16 hrs.
• Excresión en orina facilitada por alcalinización
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of
therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

24. D. Del ácido salicílico: AAS
Mecanismo de acción
• Inhibidor no selectivo de COX1 y COX2
• Quelante de radicales libres de oxígeno
• Unión irreversible a COX
• Analgesia: Gran acción central de dolor
subcortical
• Antipiresia: Inhibición de ambas COX en
SNC e IL-1 de macrogafos.
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of
therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

25. D. Del ácido salicílico: AAS
Mecanismo de acción
• Inhibidor no selectivo de COX1 y COX2
• Quelante de radicales libres de oxígeno
• Unión irreversible a COX
• Analgesia: Gran acción central de dolor
subcortical
• Antipiresia: Inhibición de ambas COX en SNC e IL-1
de macrógafos.
Usos clínicos: Dolor leve a moderado,
cardiovascular e inflamación articular.
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of
therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

26. Inhibidores de la COX2: Celecoxib
• Inhibidor COX2/COX1 10-20:1
• T ½ 11 hrs.
• Interacción con Warfarina (CYP2C9)
• Menor cantidad de complicaciones
gástricas registradas
• No afecta agregación plaquetaria
• Efectos adversos no relacionados con
COX1
• Puede causar exantema
http://www.trc-canada.com/prod-img/C251000.png

27. Inhibidores de la COX2: Meloxicam
• Derivado del ácido enólico
• Inhibición preferencial de COX2
• Dosis baja 7.5 mg/día
• T ½ 20 hrs.
• Inhibe síntesis de TxA2 sin cambios
significativos en función plaquetaria
• Menos efectos secundarios que
piroxicam, diclofenaco y naproxeno.
http://images.rxlist.com/images/rxlist/mobic1.gif
http://www.tqfarma.com/images/default-
source/Productos/meloxicam.jpg?sfvrsn=2

28. Inhibidores no selectivos de la COX2:
Diclofenaco
• Derivado del ácido fenilacético
• Inhibidor relativamente no selectivo de la
COX2
• T ½ 1.1 hrs
• Baja frecuencia de efectos secundarios GI
pero cambios renales medibles a dosis
normales.
• Amplio uso oftálmico
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/00/Diclofenac.svg/22
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29. Inhibidores no selectivos de la COX2:
Ibuprofeno
• Derivado simple del A. Fenilpropiónico
• T ½ 2 hrs
• Dosis 2400 mg/día = ASA 4 grs.
• Presentación tópica con mejores
resultados que otros AINES
• Interacción con anticoagulantes
• Antagoniza efecto antiagregante
plaquetario y antiinflamatorio de ASA
• Mayores efectos secundarios renales https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/
7/73/R-ibuprofen-A-2D-skeletal.png/200px-R-ibuprofen-A-
2D-skeletal.png
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30. Inhibidores no selectivos de la COX2:
Ketoprofeno
• Derivado del A. Propiónico
• Inhibidor no selectivo de COX y
LOX
• T ½ 1.8 hrs
• Efectos secundarios a nivel GI y
SNC
• Dosis de 100-300 mg/dia
equivalente a otros AINES
http://k35.kn3.net/taringa/4/7/1/0/9/4/2/v8fedeg/DA3.gif?5307
https://pidefarma.com/theme/PideFarma/img/productos/product-6490.jpg

31. Inhibidores no selectivos de la COX2:
Ketorolaco
• Derivado del A. Acético
• Mayor efecto analgésico que
antiinflamatorio
• T ½ 4-10 hrs
• Reduce necesidad de opioides en 25-
50%
• Efectos secundarios renales con el uso
crónico
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/63/Ketor
olac.png/220px-Ketorolac.png
https://pidefarma.com/theme/PideFarma/img/productos/product-
6475.jpg

32. Inhibidores no selectivos de la COX2:
Naproxeno
• Derivado del A. Propiónico
• T ½ 14 hrs
• Biodisponibilidad mayor en mujeres pero
T1/2 igual.
• Preparados con liberación prolongada,
tópico y oftálmico
• Mayor incidencia de HVA que ibuprofeno
• Efectos adversos inmunológicos
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xen2DACS.svg/240px-Naproxen2DACS.svg.png
https://pidefarma.com/theme/PideFarma/img/productos/product-
6497.jpg

33. Inhibidores no selectivos de la COX2:
Piroxicam
• Derivado del A. Enólico (oxicam)
• Inhibe migración de PMN, producción de
radicales libres, función linfocítica.
• T ½ 57 hrs.
• Riesgo de úlcera péptica y HVA >9-5x
respecto a otros AINES.
• Útil en condiciones reumáticas.
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/ba/Pir
oxicam2DACS.svg/200px-Piroxicam2DACS.svg.png
https://pidefarma.com/theme/PideFarma/img/productos/upload-
21213.jpg

34. Bertram G. Katzung, Susan B. Masters AJT. Farmacología Básica y Clínica Katzung.
12th ed. Mc Graw-Hill; 2013. 1236 p.

35. Bertram G. Katzung, Susan B. Masters AJT. Farmacología Básica y Clínica Katzung.
12th ed. Mc Graw-Hill; 2013. 1236 p.

36. Bertram G. Katzung, Susan B. Masters AJT. Farmacología Básica y Clínica Katzung.
12th ed. Mc Graw-Hill; 2013. 1236 p.

37. Farmacología-Terapéutica Ósea
de Dronatos/Bifosfonatos
Camilo Hernán Bonilla Ortiz
Especialización en Ortopedia y Traumatología
Fundación Universitaria Sanitas

38. Bifosfonatos
Bifosfonatos =
Análogos del
pirofosfato
Pirofosfato:
Inhibidor de la
precipitación de Ca
y P en hidroxiapatita
Enlace P-C-P no
hidrolizable.
Gran afinidad por el
hueso debido a su
efecto quelante del
Ca.
Utilidad en los seres
humanos 
Inhibición directa de
la osteoclasia.
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K.
Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of
therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

39. Bifosfonatos
Bifosfonatos de 1°
Generación
• Medronato
• Clodronato
• Etidronato
• Tiludronato (Anillo Clorofenilo)
Potencia 1X
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K.
Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of
therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

40. Bifosfonatos
Bifosfonatos de 2° Generación
Aminobifosfonatos
• Alendronato
• Pamidronato
• Ibandronato
Potencia 10-100x
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K.
Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of
therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

41. Bifosfonatos
Bifosfonatos de 3° Generación
Anillo heterocíclico nitrogenado.
• Risedronato
• Zolendronato
Potencia 10.000x
Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K.
Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of
therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.

42. Farmacocinética
Baja absorción luego de ingesta  Biodisponibilidad del 1-6%
Absorción en medio acido: Ingerir en ayuno con anticipación >30 min. antes
de desayuno y abundante agua.
50% del fármaco absorbido se acumula en hueso
Excreción: Renal
Contraindicación: Depuración de Creatinina <30 ml/min.
Contraindicación relativa: EAP

43. Farmacocinética
Inhibidores de la Absorción:
• Calcio complementario
• Antiácidos
• Ingesta simultanea con alimentos
• Alimentos o medicamentos
catiónicos bivalentes (Fe)
http://2.bp.blogspot.com/-
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44. Farmacodinamia
Utilidad clínica y toxicidad  Retardo de la formación e inhibición de la disolución
de cristales de hidroxiapatita (Osteoclasia).
Alta afinidad por tejidos óseos concentrada en sitios de remodelado activo.
Son moléculas de carga activa, por lo que son incorporados a la matriz ósea por
endocitosis de fase líquida.
Una vez fijados en medio de la matriz mineral son liberados hasta la próxima
remodelación en el medio ácido.
Efecto Verdadero: Inhibición del osteoclasto

45. Farmacodinamia
Inhibición de osteoclasto por medio de 2 mecanismos primarios:
1. Apoptosis del Osteoclasto (1°G)
2. Inhibición de los componentes en la vía de biosíntesis de colesterol (2°G).
Bifosfonatos 1°G  Metabolizados a ATP no hidrolizable  Acumulación en el
interior del osteoclasto e inducción de apoptosis.
Bifosfofonatos 2°G
Inhibición directa del mevalonato al colesterol y lípidos isoprenoides (Difosfato
de geranilgeranilo)  Necesarios para prenilación de proteinas del osteoclasto.
Inhibición de sintasa de farnesilo

46. Farmacodinamia
Otros efectos descritos:
• Inhibición de la producción de 1,25-dihidroxicalciferol.
• Inhibición del transporte de Ca intestinal.
• Inhibición de glucolisis en células óseas.
• Inhibición del crecimiento celular.
• Cambios en la producción de fosfatasa alcalina y ácida.
Mecanismo opuesto a Estatinas

47. Efectos Secundarios
Vía de administración oral
•Pirosis
•Esofagitis
•Dolor abdominal
•Diarrea
Vía de administración parenteral
•Rubor cutáneo
•Coriza
•Dolor muscular
•Artralgias
•Náusea y emesis
•Estreñimiento o Diarrea
•Dolor Abdominal
•Osteonecrosis grave de la mandíbula
Presentación transitoria y esporádica.

48. Efectos Secundarios
Hipocalcemia pronunciada
Deterioro de función renal
Enfermedad renal crónica
Seguimiento Previo a inicio y durante terapia con paraclínicos
corrientes incluido función renal.
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49. Usos Terapéuticos
Resorción mediada por osteoclastos
• Osteoporosis
• Enfermedad de Paget
• Osteólisis vinculada a Cáncer (Mieloma múltiple)
• Neoplasias de Seno
• Neoplasias de Próstata
• Hipercalcemias (Pamidronato y Zoledronato)
• Prevención de fracturas en metástasis óseas
• Efectos antineoplásicos (2°G y 3°G en estudio)
• Inhibición de oncogenes y angiogénesis.

50. Presentaciones Farmacológicas
1°G
Etidronato:
- Oral: Comp. 200 – 400 mg.
- Parenteral: Amp. 300 mg/ 6 ml.
Tiludronato:
- Oral: Comp. 200 mg
2°G
Alendronato:
- Oral: Comp. 5, 10, 35, 40 y 70 mg.
- Oral: Sol. 70 mg/ 75 ml.
Ibandronato:
- Oral: Comp. 2.5 y 150 mg.
Pamidronato:
- Parenteral: Amp. 30, 60 y 90 mg.
3°G
Risedronato:
- Oral: Comp. 5, 30 y 35 mg.
Zolendronato:
- Parenteral: Vial 4 mg.

51. Referencias
• Bertram G. Katzung, Susan B. Masters AJT. Farmacología Básica y Clínica Katzung.
12th ed. Mc Graw-Hill; 2013. 1236 p.
• Goodman L, Gilman A, Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. Mc Graw-Hill; 2006. 2025 p.
• Russell RGG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics.
2007;119 Suppl :S150–62.