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Inmunologia clinica 2

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Bryan Urrea
Bryan Urrea
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PMIJ http://booksmedicos.blogspot.com
If Jonathan Brostoff MA, OM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath Reader in Clinical Immunology Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP Consultant Rhinological Physician Royal National Throat, Nose & Ear Hospital Honorary Senior Lecturer University College & Middlesex School of Medicine London, UK David K. Male MA, PhD Senior Lecturer in Neuroimmunology Department of Neuropathology Institute of Psychiatry London, UK Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS Professor & Head of Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Gower Medical Publising • London • New York J B Lippincott· Philadelphia http://booksmedicos.blogspot.com
Distribuido en USA y Canada por : J B Lippincott Company East Washington Square Philadelphia, PA 19105 USA Gower Medical Publishing 101 Fifth Avenue New York, NY 10003 USA Distribuido en UK, Europa y resto del mundo por: Gower Medical Publishing Middlesex House 34-42 Cleveland Street London W1 P 5FB UK Distribuido en Jap6n por: Nankodo Company Ltd 42-6 Hongo 3-chome Bunkyo-Ku Tokyo 113 Japan Project editor: Michele Campbell Design & Illustration: Anne-Marie Shine Catherine Duffy Jane Brown Linework: Marion Tasker Production: Susan Bishop Index: Anne MacCarthy Publisher: Fiona Foley SV 94028 P ISBN 84-86726-53-0 D.L.M.9640-1994 Traducci6n: Dr. Lopez Garcia-Silva • 1 1Atlas de diapositivas Se encuentra disponible un atlas de diapositivas de inmunologfa clinica, basado en los contenidos de este libro. En el formate del atlas de diapositivas, el material esta dividido en volumenes, cada uno de los cuales se presenta encuadernado, junto con diapositivas de 35 mm numeradas de cada ilustraci6n. Informaci6n adicional puede obtenerse de: Gower Medical Publishing Middlesex House 34-42, Cleveland Street London W1 P 5FB, UK Gower Medical Publishing 101 Fifth Avenue, New York, NY 10003, USA 11 Traducci6n supervisada par el Dr. Gomez de la Concha Jefe Servicio Inmunologfa. Hospital Clinico Universitario San Carlos. Madrid. Primera Edici6n en Espanol 1994 © Copyright 1991 por Gower Medical Publishing, 34-42 Cleveland Street, London W1P 5FB, England. EI derecho de Jonathan Brostoff, Glenis Scadding, David Male e Ivan Roitt a ser identificados como autores de este trabajo esta defendido de acuerdo con el Copyright, Designs and Patents Act 1988. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicaci6n puede ser reproducida, almacenada en un sistema de recuperaci6n 0 transmitida en cualquier forma 0 por cualquier medio electr6nico, mecanico, fotocopiador, 0 de registro 0 de cualquier otra manera, sin permiso previo del editor. http://booksmedicos.blogspot.com
••• • •• •• • • ••••• • PREFACIO La explosi6n de informaci6n sobre inmunologfa en los ultimos anos ha aumentado nuestro conocimiento de los procesos morbosos y nos ha brindado herramientas apasionantes con las que investigar un numero siempre creciente de procesos clinicos. Esto ha conducido, a su vez, al desarrollo de pruebas diagn6sticas mejores con reactivos refinados y tratamiento orientado especificamente al proceso morboso. EI libro se divide en secciones: Introducci6n, Trasplante, Trastornos reumatol6gicos, Enfermedades con base en los 6rganos, Hipersensibilidad, Neoplasia, Inmunode­ ficiencia e infecci6n, Intervenci6n inmunitaria, y Pruebas inmunol6gicas. En el capitulo de introducci6n se ha establecido el escenario con un repaso a los mecanismos subyacentes a la respuesta inmunitaria, y se han perfilado brevemente las reacciones de hipersensibilidad. En cada JB, GKS, DKM, IMR London 1991 GUIA DEL USUARIO uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado las caracterfsticas inmunopatol6gicas basicas de cada enfermedad y se han relacionado con las caracterfsticas clfnicas observadas en el paciente, prestando atenci6n tanto a los puntos de vista diagn6stico como terapeutico. Finalmente, hay un capitulo sobre tecnicas que deberfa ampliar las perfiladas en los diversos capitulos clinicos. Es de esperar que este libro lIamara la atenci6n de los estudiantes de medicina sobre la base cientffica de la inmunologia clinica, de los clfnicos que desean tener un mejor conocimiento de los mecanismos inmunol6gicos de su especialidad, y tambien de los cientificos basicos y aplicados que desean saber si la informaci6n procedente de modelos animales e in vitro vierte alguna luz sobre el ser humane (como sin duda 10 hace). Creemos que el lector encontrara ellibro agradable. Las imagenes estandar que se utilizan constantemente a 10 largo del libro son las siguientes: mastocito flecha amarilla ­ va hacialda lugar a RECONOCIMIENTOS celula plasmatica macr6fago • flecha discontinua­ via bloqueada leucocito polimorfonuclear (PMN) . ....::~ ..'. •• .. flecha verde ­ estimulalaumenta linfocito (TIS) flecha roja ­ inhibe/mata La fuerza que ha acompanado este libro a todo 10 largo de su publicaci6n corresponde a Michele Campbell, quien venci6 todos los problemas con buen humor, extraordinaria eficiencia y total imperturbabilidad. A los editores tambien les gustarfa agradecer a Anne­ Marie Shine su excelente trabajo en el disefio e ilustraci6n de este libro, con ayuda de Catherine Duffy y Jane Brown. JB, GKS, DKM, IMR London 1991 Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritos y Charles Holmes produjo el excelente material fotogratico. Estamos agradecidos a nuestros muchos colaboradores y amigos que amablemente nos enviaron material ilustrado. Como siempre, Fiona Foley nos ofreci6 un apoyo y aliento continuos. III http://booksmedicos.blogspot.com
I COLABORADORES Dr A CAllison Dept Immunology Syntex Research Inc Palo Alto California, USA Professor R StC Barnetson Professor of Dermatology Dept Medicine University of Sydney Sydney, NSW, Australia Professor J R Batchelor Dept Immunology Royal Postgraduate Medical School Hammersmith Hospital London, UK Dr J Brostofl Reader In Clinical Immunology Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Professor S J Challacombe Dept Oral Medicine & Pathology University of London Guy's Hospital London, UK Professor R K Chandra Memorial University of Newfoundland Depts Pediatrics, Medicine & Biochemistry Janeway Child Health Centre Sl John's, Newfoundland, Canada Dr S E Christmas Dept Immunology Paterson Institute for Cancer Research Christie Hospital Manchester, UK Dr C H Dash Director of Medical Affairs, UK Region ER Squibb & Sons Ltd Hounslow, UK Professor D L Easty Dept Ophfhalmology University of Bristol Bristol Eye Hospital Bristol, UK DrG T Fahy Clinical Research Fellow in Corneal Exfernal Eye Disease Dept Ophlhalmology, University of Bristol Bristol Eye Hospital Bristol, UK The late Professor H Festenstein Dept Immunology London Hospital Medical College London, UK Dr 0 J Gawkrodger University Dept of Dermatology Royal Hallamshire Hospital Sheffield, U K Professor M F Greaves Leukaemia Research Fund Centre at the Institute of Cancer Research Chester Beatty Institute London, UK Dr A P Greening Physician, Dept Respirafory Medicine Northen General Hospital Edinburgh, UK Professor T J Hamblin Consultanl Haematologist Dept Pathology Royal Victoria Hospital Bournemoulh, UK Professor AR Hayward University of Colorado Health Sciences Center Dept Pediatrics Denver Colorado, USA Dr D P Jewell Consultant Gastroenterologist Gastroenterology Unit The Radcliffe Infirmary Oxford, UK Dr I Lampert Dept Immunology Royal Postgraduate Medical School Hammersmith Hospital London, UK Professor W A Littler Dept Cardiovascular Medicine East Birmingham Hospital Birmingham, UK Dr P J Lowry Consultant Physician The Alexandra Hospital Redditch, UK Dr T Lund Lecturer Dept Immunology University College & Middlesex School of Medicine London Dr D K Male Senior Lecturer in Neuroimmunology Departmenl of Neuropalhology Institute of Psychiatry London, UK Dr R Mirakian Research Associate Dept Immunology University College & Middlesex Hospilal London, UK Dr M Moore Xenova Limiled Slough, U K Dr A J Newman-Taylor Consultant Physician Brompton Hospital London, UK Professor J Newsom-Davis Neurosciences Group Institute for Molecular Medicine John Radcliffe Hospital Oxford, UK Professor J R Pattison Dean of the School of Medicine & FaCUlty of Clinical Sciences University College & Middlesex School of Medicine Dr A J Pinching Senior Lecturer & Consultant Immunologist Dept Immunology St Mary's Hospital Medical School London, UK Professor JHL Playfair Dept Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Professor I M Roitt Head of Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Dr D J Rowlands Deputy Head Dept Virology R&D Wellcome Biotech Beckenham, UK Dr G K Scadding Consultant Rhinological Physician Royal National Throat, Nose & Ear Hospital Honorary Senior Lecturer University College & Middlesex School of Medicine London, UK Dr M Snaith Consultant in Rheumatology Bloomsbury Rheumatology Unit Arthur Stanley House London, UK Dr P Sweny Senior Lecturer/Honorary Consultant Dept Nephrology and Transplantation The Royal Free Hospital London, UK Dr R A Thompson Consultant Immunologist Regional Depl Immunology East Birmingham Hospital Birmingham, UK Dr P Venables Senior Lecturer & Honorary Consultant Physician Institute of Rheumatology London, UK Professor A H Waters Dept Haematology St Bartholomew's Hospital London, UK Dr DWhite Lecturer Dept Surgery University of Cambridge Clinical School Addenbrook's Hospital Cambridge, UK DrJ Winer Senior Registrar in Neurology St Mary's Hospital London, UK 1i IV http://booksmedicos.blogspot.com
INDICE Prefacio iii Colaboradores iv SECCION V HIPERSENSIBILIDAD GENERAL 17 PROCESOS ALERGICOS Dr. J. Brostoff y Dr. G. K. Scadding Hipersensibilidad de tipo I 17.1 Atopia 17.1 Inmunoglobulina E 17.1 Control de la produccion de IgE 17.2 La respuesta alE'!rgica en el hombre 17.4 Factores ambientales 17.4 Factores inespecfficos 17.4 Factores especfficos 17.4 Mecanismos geneticos 17.5 Celulas implicadas en la respuesta alergica 17.6 Mastocitos 17.6 Estructura y funcion de los receptores Fc para la IgE 17.7 Desencadenamiento de la accion del mastocito 17.8 Liberacion de mediadores 17.9 Basofilos 17.10 Eosinofilos 17.10 Plaquetas 17.11 Aspectos clinicos de la enfermedad alergica 17.12 Asma 17.12 Infeccion virica y asma 17.13 Rinitis alergica 17.14 Anafilaxia 17.14 Alergia al veneno de avispa y abeja 17.15 Alergia alimentaria 17.15 Tralamienlo de las enfermedades alergicas 17.16 18 ENFERMEDADES PULMONARES OCUPACIONALES Dr. A. J. Newman-Taylor Introduccion 18.1 Definicion del asma 18.2 Asma ocupacional 18.3 Agentes inhalados 18.3 Importancia del asma ocupacional 18.4 Caracterfsticas de la respuesta 18.4 Diagnostico del asma ocupacional 18.5 Tratamiento del asma ocupacional 18.7 Inflamacion granulomatosa 18.8 Enfermedad cronica por berilio 18.8 Alveolitis alergica extrfnseca 18.9 19 HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS Dr. C. H. Dash Inlroduccion 19.1 Manifestaciones de hipersensibilidad a farmacos 19.1 Efectos con base en los organos 19.2 Dermalologicos 19.2 Hematologicos 19.4 Hepaticos 19.7 Renales 19.7 Pulmonares 19.8 La respuesta inmunitaria a los farmacos 19.8 Fuentes de antrgenos en los medicamentos 19.9 La penicilina como modele de hipersensibilidad a farmacos 19.10 Bencilpenicilina 19.10 Determinantes menores 19.11 Otr.as penicilinas 19.11 Cefalosporinas 19.11 Otros ~-Iactamicos 19.12 Factores que predisponen a la hipersensibilidad a farmacos 19.12 Diagnostico de la hipersensibilidad a farmacos 19.13 Tratamiento de la hipersensibilidad a farmacos 19.13 SECCION VI NEOPLASIAS 20 CANCER Dr. M. Moore y Dr. SE. Christmas Importancia c1fnica de los tumores experimentales 20.1 Inmunidad y prevencion tumoral 20.1 Respuesta inmunitaria contra tumores establecidos 20.2 Antigenicidad tumoral 20.3 Escape de la inmunovigilancia 20.5 Mecanismos efectores antitumorales 20.6 Importancia de las respuestas celulares 20.9 Respuesta de anticuerpos frente a los tumores 20.9 Pruebas in vitro de inmunidad tumoral 20.9 Respuestas celulares 20.9 Respuestas humorales 20.11 Enfoques terapeuticos 20.11 21 TRASTORNOS L1NFORRETICULARES Profesor M. F. Greaves Introduccion 21.1 Caracterizacion fenotrpica de las leucemias y linfomas 21.2 Analisis inmunofenotrpico 21.2 Alteraciones genotrpicas en leucemias y Iinfomas 21.7 Participacion de los genes de Ig y del TCR en la leucemogenesis 21.8 Historia natural de los procesos malignos linfoides 21.13 Aplicaciones clinicas de la biologia de la leucemia 21.16 SECCION VIIINMUNODEFICIENCIA E INFECCION 22 PRINCIPIOS DE INMUNIDAD FRENTE A LA INFECCION Profesor J. H. L. Playfair Clases de microorganismos parasitarios 22.1 Vias de entrada 22.1 Multiplicacion y diseminacion 22.2 Patologia 22.3 Inmunidad natural 22.4 Inmunidad adaptativa 22.6 Inmunopatologfa 22.7 Mecanismos de supervivencia de los parasitos 22.8 Equilibrio y desequilibrio entre huesped y parasito 22.10 23 SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA CONGENITA Profesor A. R. Hayward Introduccion 23.1 Sindromes de deficiencia de anticuerpos 23.1 Agammaglobulinemia congenita 23.1 Inmunodeficiencia Iigada a X con IgM 23.3 Sindromes de hipogammaglobulinemia variable 23.3 Olros sindromes de deficiencia de inmunoglobulinas 23.4 Deficiencia selectiva de IgA 23.4 Deficiencias selectivas de subclases de IgG 23.5 Defectos de la inmunidad mediada por celulas 23.5 Defectos selectivos de las celulas T 23.5 Deficiencia de purina nucleosido fosforilasa 23.5 Sindromes de inmunodeficiencia combinada 23.5 Deficiencia de adenosin desaminasa 23.6 Otros tipos de IDCS 23.6 Tratamiento de los sfndromes de IDCS 23.7 Otros sfndromes de inmunodeficiencia primaria 23.7 Sfndrome de Wiskoll-Aldrich 23.7 Ataxia telangiectasia .23.8 Candidiasis mucocutanea cronica 23.8 Defectos adquiridos 23.8 v http://booksmedicos.blogspot.com
, Hipoplasia timica (sfndrome de Di George) 23.8 Atenuaci6n dirigida 26.9 Defectos de los fagocilos 23.9 Vectores vivos 26.10 Deficiencia del receptor LFA-1 0 iC3b 23.9 Vacunas no replicantes 26.11 Enfermedad granulomatosa cr6nica 23.9 Expresi6n de protefnas inmunogenicas mediante Sfndrome de Chediak-Higashi 23.9 ingenieria genelica 26.11 Sfndrome delleucocito perezoso 23.9 Vacunas peptidicas sinteticas 26.13 Defectos del complemento 23.10 Vacunas antiidiotipicas 26.15 24 SIDA E INFECCION POR VIH Presentaci6n del antigeno 26.16 Dr. A. J. Pinching 271NMUNOSUPRESION Introducci6n 24.1 Dr. D. White Epidemiologia 24.1 Introducci6n 27.1 Transmisi6n 24.2 Irradiaci6n 27.1 Caracterfsticas clfnicas Espectro de evoluci6n Complejo relacionado con el SIDA SIDA Patogenesis Celulas infectadas por VIH 24.2 24.2 24.3 24.4 24.4 24.4 Inmunosupresi6n farmacol6gica Analogos de las purinas Esteroides Anticuerpos como inmunosupresores Ciclosporina 27.3 27.3 27.4 27.6 27.7 Genes VIH y patogenicidad 24.7 281NMUNOPOTENCIACION Factores que afectan a la historia natural 24.8 Dr. A. C. Allison Marcadores de laboratorio en la infecci6n por VIH Anticuerpo VIH Antigeno VIH Marcadores pron6sticos de progresi6n Recuento de celulas CD4+ Pruebas cutaneas y de funci6n Iinfocftica Antigenos y anticuerpos especificos del VIH Respuestas inmunitarias al VIH Tratamiento Estrategias 24.9 24.9 24.9 24.10 24.10 24.10 24.10 24.11 24.11 24.11 Introducci6n Adyuvantes Nueva generaci6n de vacunas Efectos de los adyuvantes sobre los anticuerpos provocados Provocaci6n de la inmunidad mediada por celulas Mecanismo de acci6n de los adyuvantes Inmunopotenciaci6n de las vacunas humanas Vacunas bacterianas 28.1 28.1 28.2 28.4 28.5 28.6 28.7 28.10 25 NUTRICION E INMUNIDAD Profesor R. K. Chandra 29 PLASMAFERESIS Profesor T. J. Hamblin Introducci6n 25.1 Historia 29.1 Malnutrici6n caloricoproteica (MCP) Organos linfoides Inmunidad mediada por celulas Respuestas de anticuerpos 25.2 25.3 25.3 25.6 Tecnicas Tecnicas de centrifugaci6n Tecnicas de filtraci6n Plasmaferesis selectiva 29.1 29.1 29.3 29.4 Celulas fagociticas 25.7 Liquidos de sustituci6n 29.5 Sistema del complemento 25.7 Efecto de la plasmaferesis sobre los componentes Efectos inmunol6gicos de la malnutrici6n fetal 25.7 plasmaticos 29.5 Nutrici6n e inmunocompetencia en el anciano 25.8 Efecto sobre el catabolismo de las inmunoglobulinas 29.6 Deficiencias aisladas de un nutriente y funci6n Efecto sobre la sintesis de inmunoglobulinas 29.7 inmunitaria 25.9 Sinergia con los farmacos inmunosupresores 29.8 Oligoelementos 25.9 Efecto sobre los mediadores inflamatorios 29.8 Alteraciones inmunol6gicas en la hipernutrici6n 25.10 Efecto de la plasmaferesis sobre la inmunidad celular 29.8 Hipernutrici6n generalizada 25.10 Complicaciones 298 Ingesta excesiva de nutrientes individuales Conclusiones 25.10 25.10 Aplicaciones clinicas Sindrome de hiperviscosidad 299 29.9 SECCION VIIINTERVENCION INMUNITARIA Enfermedades mediadas por anticuerpos Enfermedades mediadas por inmunocomplejos 29.9 29.11 26 VACUNAS SECCION IX PRUEBAS INMUNOLOGICAS VACUNAS EXISTENTES Profesor J. R. Pattison Introducci6n Administraci6n de la vacuna Infecciones sistemicas frente a infecciones mucosas Vacunas inactivadas frente a vacunas vivas atenuadas Tipos de inmunizaci6n Inmunizaci6n pasiva Inmunizaci6n activa Inmunizaci6n activa y pasiva combinadas 26.1 26.1 26.1 26.3 26.3 26.3 26.4 26.8 30 INVESTIGACIONES DE LABORATORIO Dr. R. A. Thompson Introducci6n Valoraci6n de antigenos Valoraci6n de anticuerpos especfficos Anticuerpos frente a antigenos extrfnsecos Anticuerpos frente a antigenos intrinsecos (autoanticuerpos) Evaluaci6n de la inmunodeficiencia humoral Pruebas linfocitarias Analisis de inmunoglobulinas 30.1 30.1 30.2 30.2 30.2 30.9 30.9 30.12 TENDENCIAS FUTURAS Complemento 30.13 Dr. D. J. Rowlands Inmunocomplejos 30.14 Introducci6n 26.9 Pruebas de polimorfonucleares 30.15 Vacunas vivas 26.9 Pruebas de macr6fagos 30.15 VI http://booksmedicos.blogspot.com
HIPERSENSIBILIDAD afluencia celular y una segunda oleada de respuestas inflama­ torias (la respuesta de fase tardia). 17 Procesos ah~rgicos Definicion La definicion original de alergia (von Pirquet, 1906) era la de una "reactividad del huesped especificamente modificada frente a un agente en una segunda 0 posterior ocasion". Esto cubre el espectro completo de respuestas inmunitarias, inclu­ yendo las protectoras y las perjudiciales. Sin embargo, mas recientemente, el termino alergia se ha restringido a las CJlti­ mas, y ahora es sin6nimo de hipersensibilidad de tipo I. De hecho, esta rigida definicion es demasiado estrecha como para cubrir la gama de procesos vistos par los alerg610gos en la practica clinica. Es probable que los cuatro tipos de hiper­ sensibilidad esten implicados en varias enfermedades alergi­ cas y que puedan producirse reacciones indistinguibles sin implicaci6n inmunol6gica, 10 que se conoce como "pseudo­ alergia". HIPERSENSIBILIDAD DE T1PO I Las reacciones de hipersensibilidad inmediata ocurren tras la interaccion de un antigeno (alergeno) con el anticuerpo IgE especifico, que esta unido, predominantemente, a los masto­ citos tisulares y bas6filos circulantes. Esto conduce a una degranulacion del mastocito y a la liberacion de mediadores farmacologicos de la inflamacion (Fig. 17.1). Este esquema es una simplificacion excesiva, ya que la reaccion mediada por la IgE actCJa, a menudo, como un control para una posterior Hipersensibilidad de tipo I alergeno o ... . efectos cHnicos 3sma eczema fiebre del heno analilaxia ATOPIA Coca y Cooke (1923) acunaron este termino (del griego "fuera de lugar") para describir la diferencia entre el animal anafilac­ tico y el hombre alergico. EI termino atopia se emplea ahora para describir la tendencia del 10-15% de la poblaci6n a sufrir enfermedades alergicas tales como asma, eccema, fie­ bre del heno, urticaria y alergia a los alimentos. Coca y Cooke observaron una historia familiar de tales problemas y reacciones cutaneas positivas de papula y eritema frente a alergenos inhalados comunes. La atopia proporciona un ter­ mino conveniente para acoger aquellas enfermedades asocia­ das con la produccion de IgE especifica tras una exposicion a concentraciones bajas de alergeno. INMUNOGLOBULINA E Sensibilizacion La respuesta de IgE es un acontecimiento local que se produ­ ce en el lugar de entrada del alergeno en las superficies mucosas y en los ganglios linfaticos locales. Esta IgE sensibili­ zara primero a los mastocitos del lugar, entrando la sobrante en la circulaci6n y uniendose a receptores de los bas6filos circulantes y mastocitos tisulares por todo el organismo. Estructura Como las otras inmunoglobulinas, la IgE tiene dos cadenas ligeras y dos pesadas, teniendo la cadena pesada cinco domi­ nios (Fig. 17.2). Las caracteristicas principales de la IgE son su labilidad al calor y la estrecha uni6n a los r'eceptores Fc que hay sobre los mastocitos y basofilos, que reciben el nombre de receptores de alta afinidad 0 Fc£RI. Tambien hay recepto­ res IgE de baja afinidad en otros tipos celulares: Fc£RII. La labilidad al calor refleja alteraciones en la porcion Fc de la molecula tras las cuales no podra ya sensibilizar a los masto­ citos de la piel. La capacidad de uni6n al antigeno, que reside en el fragmento Fab, se conserva. Fig. 17.1 La exposici6n inicial a un alergeno en individuos at6picos ocasiona la producci6n de IgE por las celulas B. Esto sensibiliza a celulas como bas6filos y mastocitos de modo que en una exposici6n subsiguiente al alergeno tiene lugar una degranulaci6n, liberandose mediadores preformados e induciemdose la sintesis de mediadores formados de novo para producir los sintomas asociados con la hipersensibilidad de tipo I. 171 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Procesos aiergicos Estructura de IgE e IgG IgE IgG dominios en las cadenas pesadas 5 4 peso molecular 188.000 146.000 carbohidratos 12% 2-3% vida media serica 2,5 dfas 21 dfas Aunque la vida media serica de la IgE es tan 5610 de 2.5 dias, los mastocitos en la piel humana pueden permanecer eficazmente sensibilizados hasta 12 semanas tras la sensibili­ zacion pasiva con suero at6pico que contenga IgE. Niveles de IgE en la enfermedad Los niveles sericos de IgE son minimos en comparacion con los cle IgG, incluso en individuos muy alergicos. Los niveles de IgE estan elevados en individuos atopicos e incluso mas en aquellos con infecciones parasitarias. Cuando se considera la posibilidad de enfermedad atopica, un nivel alto de IgE ayuda al diagnostico, pero un nivel normal no 10 excluye (Fig. 17.3, izquierda). Un infmme reciente ha mostrado que hasta el 30% de un grupo de 5000 indivicluos escogidos al azar tiene una reaccion positiva de eritema y papu la en la prueba cuta­ nea con uno 0 mas alergenos comunes, pero solo el 10-15% de la poblacion es c1fnicamente alergica. Asf, estos sujetos pueden producir IgE especffica, pero carecen de algem factor que precipita la sintomatologfa real de la atopia. Sin embar­ go, a mayor nivel de IgE, mas probable la presencia de atopia (Fig. 17.3, derecha). CONTROL DE LA PRODUCCION DE IgE Control celular: estudios iniciales Tada y cols. (1970) demostraron el control por celulas de la produccion de IgE en ratas. En varios procesos c1inicos hay una asociacion entre numeros bajos de celulas T supresoras y niveles altos de IgE, apoyando asi la hipotesis de un control celular T en la produccion de IgE en el hombre. EI potencial 17.2 alergico inherente de las celulas madre se ha demostrado Fig. 17.2 La cadena pesada de la IgE tiene un dominio extra en comparaci6n con la IgG y contiene un mayor porcentaje de carbohidratos. La regi6n CH2-CH3 se une al FC£R, siendo la capacidad citofilica, y no la capacidad de uni6n al antigeno, la destrufda por el calor. recientemente por medio del trasplante de medula osea entre hermanos, observandose que el receptor (previamente no ato­ pico) desarrollaba una enfermedad alergica similar a la del hermano donante. Control molecular: estudios recientes Las complejas interacciones que regulan la produccion de IgE se han estudiado a niveles celular y molecular en animales de experimentacion y en el ser humano. Hay muchos factores que interaccionan para modular la produccion de IgE por las celulas B. A nivel de las celulas T se producen dos tipos de factores de union de IgE: un factor potenciador de IgE (IgE-PF) Y un factor supresor de IgE (lgE-SF), que difieren solo en la gli­ cosilacion. Las cantidades relativas de cada uno estan contro­ ladas a su vez por factores antigenoespecificos de las celulas T. Estos pueden potenciar (factor potenciador de la glicosila­ cion, GEF) 0 inhibir (GIF) la glicosilacion del factor de union de la IgE. EI GEF esta producido por una celula T cooperado­ ra (TH) FC£RII+, Y el GIF procede de la celula T supresora (Ts). Secreci6n de IgE par las celulas B. Tambien hay factores de las celulas B que regulan la produccion de IgE por dichas celulas (Fig. 17.4). Las celulas Ben reposo con IgM e IgD de superficie se pueden diferenciar, bajo la influencia sinergica de factores de las celulas B como CD23 soluble (Fc£RII solu­ ble) e IL-4, hacia un precursor celular B que exprese por pri­ mera vez IgE de superficie. Bajo la influencia de factores de celulas T (lgE-PF), la diferenciacion posterior se produce hacia una celula plasmatica condicionada a producir IgE. EI control inhibitorio ocurre en los dos estadios, influyendo el IFNy sobre el estadio mas precoz, y el IgE-SF los estadios pos­ teriores. .i http://booksmedicos.blogspot.com
Inmunoglobulina 17 IgE Y atopia Riesgo de alergia y niveles de IgENiveles de IgE en la enfermedad : : I I - .I. : ·I ·... I · · . ... .,. : I · · I · .. : · %IgE serica % de la poblaci6n con los niveles de IgE indicadosindividuostotal Ul/ml 10,000 ­ con atopia 67 20 9 3 r---­100 ­ 1000 :­ 80 ­ 60 ­ 100­ 40 ­ - 10 ­ 20 - II n<60 60-200 20D-450 >450 1 IgE sericafiebre del rinitis asma eczema heno perenne at6pico (Ul/ml) D intervalo normal Fig. 17.3 Izquierda: la concentraci6n serica de IgE (alrededor de 100 Ul/ml) es 105 veces menor que la de IgG (alrededor de 10mg/ml) y supone menos del 0,001 % del total de las inmunoglobulinas. Los niveles en pacientes at6picos suelen estar elevados, especialmente en el eczema at6pico (1 UI=2ng). Oerecha: a mayor nivel de IgE, mayor probabilidad de atopia. Control de la produccion de IgE factor de union de IgE (celula B) factor de union de IgE (celula T) @",RII' IgE J} GEF IgO cadena factor potenciador pesada Ecadena C023 de IgE pesada Ii (glicosilado) cadena pesada ~lnF='=~> ~~l IgE ~ 0IFNI factor supresor IgM cadena ligera de IgE cadena ligera (no glicosilado) ~GIF celula B en reposo celula B activada celula plasm,ltica ® Fig. 17.4 Oistintas celulas T cooperadoras producen IL-4 e IFNI; la primera promueve la sintesis de IgE en asociaci6n con C023 soluble (el receptor para IgE de baja afinidad), y la ultima la inhibe. Los linfocitos humanos tambien producen los factores de uni6n de IgE, IgE-PF e IgE-SF. 17.3 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Procesos alergicos Factores geneticos en la atopia Concordancia de enfermedad Historia familiar y riesgo de alergia If at6pica en gemelos concordancia 100­ ninos con (%) atopia 50 ­ - 40 ­ r--­r-­30 ­ 50 r - " 20 ­ 10 ­ n MZ OZ0 1 2 2869 5039 numero de padres nQ de pares estudiadoscon historia de alergia LA RESPUESTA ALERGICA EN EL HOMBRE Hay datos epidemiologicos que muestran que los padres aler­ gicos tienen mas probabilidad de tener hijos alergicos (Fig. 17.5, Izquierda). Por tanto, el fondo genetico y la IgE serica elevada son factores de riesgo para la enfermedad aler­ gica. FACTORES AIVIBIENTALES La exposicion anual a los polenes aereos es de alrededor de l11g, siendo sorprendente que una de cada seis personas enla poblaci6n responda a tan bajo nivel de provocacion alergeni­ ca. La respuesta esta influida por una variedad de factores no geneticos tales como cantidad de exposicion, estado nutricio­ nal (vease capitulo 25), y la presencia de infecciones subya­ centes 0 de enfermedades viricas agudas. Estudios en gemelos Los estudios sobre gemelos identicos (monocigoticos) y no identicos (dicig6ticos) han mostrado que los factores ambien­ tales son cruciales para la expresion de la atopia (Fig. 17.5, derecha). Hay dos aspectos principales a considerar: • la exposicion a alergenos con desarrollo de respuestas aler­ gicas especificas; • el efecto de la poluci6n en el ambiente, que puede actuar como un factor precipitante inespecifico. FACTORES INESPECIFICOS Los contaminantes ambientales como 502, 6xidos de nitr6ge­ no, humos de gas61eo y cenizas en suspension pueden aumentar la permeabilidad de la mucosa y, por tanto, aumen­ tar la entrada de antigeno y la respuesta de IgE. EI efecto del tabaco parece ser bifasico: los niveles de IgE estan aumenta­ dos con el consumo bajo de cigarrillos, y suprimidos con el consumo elevado. Fumar tambien produce una reducci6n en 17.4 la respuesta inmunitaria a antigenos inhalados. Fig. 17.5 Izquierda: a mayor historia de alergia en los padres, mayor riesgo de atopia en el hijo. Oerecha: la concordancia de enfermedad at6pica en gemelos dicig6ticos (OZ) es mayor que en la poblaci6n general. Sin embargo, la concordancia en gemelos monocig6ticos (MZ) esta bastante por debajo del 100% que cabria esperar si el genotipo fuera el unico factor que determinara la enfermedad at6pica. Parliculas de los escapes de motores diesel (OEP) Las DEP pueden actuar como un poderoso adyuvante de la produccion de IgE (Fig. 17.6). Son menores de l!J.m de diame­ tro, flotan en la atmosfera de zonas contaminadas y se inha­ Ian. Se han registrado concentraciones en el aire urbano de aproximadamente 2-500 llg/m3 . Su efecto adyuvante se observa experimental mente con bajas dosis de exposicion a un antigeno, simulando 10 que ocurre de forma natural. EI aumento de rinitis alergica y asma en las tres ultimas deca­ das es paralelo al aumento en la contaminacion aerea ya los escapes de gasoleo. FACTORES ESPECIFICOS Polen de cedro En 1934, el 3.5% de la poblacion japonesa residente en el sur de California experimento rinitis alergica debida al polen en un tiempo en que la enfermedad era desconocida en Japan. En 1986, la rinitis inducida por polen habia aumentado nota­ blemente en Japan para afectar al 30% de los ninos con eda­ des comprendidas entre 6 y 17 anos. La incidencia fue mayor en los distritos urbanos con niveles de contaminacion altos debidos al humo de los automoviles, a pesar de que los cedros son mas comunes en el campo. Polen de gramineas Entre 1960 y 1980, los recuentos maximos de polen disminu­ yeron en la parte central de Londres, ocurriendo la caida en junio, con estabilidad de las cantidades durante el mes de julio. Esto se debio al cambio de la siega del heno por el ensi­ laje, en el que la hierba se corta antes de que florezca. Sin embargo, en el mismo periodo hubo un aumento en la prevalencia de fiebre del heno desde un 3% en 1962 hasta un 19,7% en 1981 (Fig. 17.7). Asi, la disminuci6n en las concen­ traciones de polen estuvo acompanada por un aumento en la prevalencia de fiebre del heno, posiblemente debido a conta­ minacion del aire. http://booksmedicos.blogspot.com
40 640 La respuesta alergica en el hombre 17 DEP Y respuesta de IgE I lOA(0.25J.lg) ± DEP ~ 0 {~ ~7 ~7 titulo de 10,240 anticuerpos IgE (PCA) o 2 4 6 8 10 12 14 16 18 semanas tras la inmunizacion • 0.25 Ilg OA solo lilI 0.25J.lg OA + 5 Ilg DEP o 0.25J.lg OA + 1Ilg DEP 0.251lg OA + 25 J.lg DEP Fig. 17.6 Cuando se inmunizan ratones por via intranasal con ovoalbumina (OA) se observan unos pequeilos picos de anticuerpo IgE en las semanas 5 y 8, Yninguno despues. Si se anade DEP a la OA, hay un aumento de IgE relacionado con la dosis, que persiste tras cesar la inmunizacion. Modificado de Takafuji (1987). Acaro del polvo domestico En un estudio prospectivo de 92 ninos, Mitchell y cols. mos­ traron que los ninos expuestos a altos niveles de antigeno tenfan mayor probabilidad de desarrollar sensibilidad clinica. Con una exposici6n elevada (> 5000 ng/g, en el polvo, de DerP1, antfgeno principal del acaro del polvo domestico) la incidencia de alergia fue mayor, con una correlaci6n signifi­ cativa entre la cantidad de alergeno del acaro en el ambiente y la concentraci6n de anticuerpos IgE sericos. Otros factores importantes para el desarrollo de la enfermedad alergica en la infancia se muestran en la Fig. 17.8. MECANISMOS GENETICOS Hay tres mecanismos principales que regulan la respuesta alergica; estos mecanismos afectan al total de los niveles de IgE, a la respuesta antigenoespecifica y a la hiperreactividad general. Niveles totales de IgE En estudios de familias en las que, al menos, un miembro tenia un nivel elevado de IgE en suero, los niveles bajos de IgE estaban asociados con un gen dominante. Respuesta especifica al alergeno Iigada al HlA Cuando se emplean alergenos ultrapurificados (>99.5% de pureza) hay una buena asociaci6n entre HLA y una respuesta especffica de IgE. Esto es mucho mas significativo para la exposici6n a determinantes menores de bajo peso molecular Recuentos de polen y fiebre del heno en el sur de Inglaterra 1960·1980 recuento de polen 4 20 prevalencia de la liebre (granos del henc x10') (casos/1.000) 3 15 102 5 ana ..... liebre del heno (prevalencia) - - recuentos de polen en junio - recuentos de polen en julio 1960 1965 1970 1975 1980 Fig. 17.7 EI recuento medio de polen en Londres muestra una caida constante de los recuentos maximos en junio durante un perfodo de 20 ailos. Los niveles de julio son mucho menores y han permanecido estaticos. Esto se ha asociado con un considerable aumento en la prevalencia de la fiebre del heno. Datos de R R Davies Factores ambientales en el desarrollo de enfermedad ah~rgica en la infancia embarazo tabaquismQ farmacos betabloqueantes mes del nacimiento perinatales estres operaciones tempranas gastroenteritis infancia bajos niveles de IgA infecciones vfricas alergenos inhalatorios tabaco dieta posicion en la familia Fig. 17.8 Haber nacido justa antes 0 durante una estacion alergenica importante aumenta la probabilidad de sensibilizacion, como 10 hace la exposici6n precoz a antfgenos inhalados 0 ingeridos. Los primogenitos tienen mas probabilidad de sufrir fiebre del heno. 17.5 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Procesos a/erg/cos I Respuesta de IgE: asociacion genetica HLA prueba cutanea ppositiva % negativa % A1 88 Dw3 28.7 22.3 25.2 24.1 11.5 11.7 0.4 0.01 0.002 Fig. 17.9 La respuesta de IgE frente a antfgenos esta, con clar/dad, asociada geneticamente tanto en terminos de capacidad de respuesta a un antigeno dado (ambrosia) como de "capacidad at6pica" general de producir una respuesta de anticuerpos IgE frente a cualquier antigeno. Fig. 17.10 Izquierda: frotis de sangre que muestra un bas6filo tipico con granulos de color violeta intenso. Tinci6n de Wright, x150. Derecha: aspecto histol6gico de los mastocitos del tej/do conjuntivo humano, que tienen un citoplasma azul oscuro con granulos castanos. Azul alcian y safranina, x600. Cortesia del Dr. T. S. C. Orr. Fig. 17.11 Degranulaci6n de mastocitos. Izquierda: el mastocito intacto visto pOl' microscopfa electr6nica de barrido tiene un aspecto parecido a una frambuesa. Centro y derecha: tras la incubaci6n con anti-lgE hay una rapida exocitosis de los granulos. x1500. Cortesia del Dr. 1. S. C. Orr. y a muy baja dosis, como el alergeno de la ambrosia Amb A V (SkOa), que para los alergenos abundantes de elevado peso molecular como Amb A I (38kOa). Con Amb A V, mas del 90% de los que responden con IgE son HLA-Ow2, mientras que con Amb A I no se ha apreciado todavia ninguna asocia­ ci6n con el HLA. Hipersensibilidad general Entre pacientes que acudian a una c1inica de alergia habia una proporcion significativamente mayor con HLA-B8 y HLA­ Ow3 en el grupo de prueba cutanea positiva que en el grupo negativo (Fig. 17.9). En los que producian anticuerpos IgE frente a la ambrosia, aquellos con HLA-B8 tenian titulos mas altos de anticuerpos y, tam bien, niveles mas altos de IgE. Este perfil HLA tambien esta asociado estrechamente con la enfer­ medad autoinmune, planteando la posibilidad de una activi­ dad T supresora defectuosa en el desarrollo de las respuestas autoinmunes y de IgE. Respuesta IgE (IgERJ. Recientemente, Hopkin y cols. reexami­ naron la herencia de la atopia en mas de 500 individuos de un grupo de familias, nucleares y extensas, demostrando que el 90% de los j6venes at6picos con asma tenian, al menos, uno de sus padres con respuesta IgE at6pica demostrable, 10 17.6 que sugiere un efecto genetico decisivo. Estudios amplios de familias mostraron una clara transmisi6n vertical de la IgER, sugiriendo herencia autos6mica dominante. Apoyando 10 dicho, el 61 % de los ni nos de un padre respondedor y de otro no respondedor ten ian IgER. Este porcentaje es mayor que en los estudios previos (vease Fig. 17.5, izquierda), probable­ mente porque se emplearon cuestionarios y pruebas mas exten­ 50S. Esto sugiere que podl'ia haber un locus genetico principal en gl'an parte responsable de la IgER, pera que podria ser modi­ ficado pOl' otras factores geneticos y ambientales. CELULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA ALERGICA MASTOCITOS Hace mas de 100 anos, Paul Ehrlich realizo la primera des­ cripcion de mastocitos y bas6filos como celulas granulares que se tenian de forma metacromatica con colorantes basi­ cos. Aunque haya similaridades entre mastocitos y bas6filos, son tipos celulares distintos (Fig. 17.10). Ambos sintetizan y almacenan histamina, prateoglicanos y proteasas en sus gra­ nulos y tienen receptores de superficie que fijan, con alta afi­ nidad, la IgE (Fc£Rll. La uni6n cruzada de la IgE de superficie conduce a una activaci6n calciodependiente con degranula­ ci6n (Fig. 17.11). http://booksmedicos.blogspot.com
Cefufas implicadas en fa respuesta afergica 17 Diferencias entre las subpoblaciones de mastocitos Mastocitos de la mucosa Mastocitos del tejido conjuntivo localizacion in vivo tiempo de vida dependencia de celulas T numero de receptores FCe contenido de histamina IgE citoplasmatica metabolito principal delAA cociente LTC4:PGD2 inhibicion de la liberacion de histamina por DSCG/teofilina proteoglicano principal intestino y pulmon < 40 dias (7) + 2 x 10' + + 25:1 - condroitrn sulfato ubfcuos > 40 dias (7) - 3 x 10' ++ - 1:40 + heparina citoplasma exones amplificados y Fig. 17.12 Caracteristicas principales de las distintas subpoblaciones de mastocitos. Estructura de los receptores de IgE COOH NHz COOH COOH Heterogeneidad de los mastocitos Se pens6 que los mastocitos eran homogeneos, con una morfo­ logfa similar a la que ahara se reconoce como la del mastocito del tejido conjuntivo (CTMC). Se ha visto actualmente que hay par 10 menos dos tipos de mastocitos: el CTMC y el mastocito de la mucosa (MMC). Datos recientes sugieren que ambos deri­ van de la misma celula precursara, siendo el fenotipo de la celula terminal dependiente de factores presentes en el micro­ ambiente local. Los rasgos diferenciadores fundamentales de las poblaciones mastocitarias se muestran en la Fig. 17.12. Se han empleado proteasas neutras para distinguir dos poblaciones de mastocitos humanos. La mayorfa de los que se encuentran en las superficies mucosas contiene triptasa (MCt), mientras que los del tejido conectivo, como la la piel, contienen triptasa y quimasa (MCct). EI tipo CTMC libera pre­ dominantemente PGD2 al activarse, mientras que los MMC liberan fundamental mente LTC4. EI desarrollo de Ifneas mas­ tocitarias humanas "puras" puede ser de utilidad en el desa­ rrollo de farmacos para el tratamiento del paciente alergico. ESTRUCTURA Y FUNCION DE lOS RECEPTORES Fc PARA LA IgE EI receptor de alta afinidad: FCfRI Metzger y cols. demostraron que el receptor es un tetramero de polipeptidos (Fig. 17.13, izquierda). Interacci6n IgE-Fcc.R1. EI receptor interactua con regiones de la porcian CH 2 y CH3 de la cadena pesada de IgE, con una elevada constante de fijacian (aproximadamente 1010 M-1). Fig. 17.13 Izquierda: el modele para FceRI propone un tetramero consistente en una cadena Ci. con dos asas de inmunoglobulina unidas por un puente disulfuro. La cadena ~ tiene dos porciones extracelulares cerca de dos cadenas y, que se piensa estarian unidas por puentes disulfuro. La cadena Ci. es crucial para la union de la IgE. Derecha: el modelo hipotetico del FceRIl esta basado en datos sobre su secuencia y en la homologia can las lectinas animales. La fragmentacion proteolitica libera IgE-BF. Esta segmentacion esta inhibida por la IgE, 10 que explica el aparente aumento de expresion de FceRIl en Iinfocitos cultivados en presencia de IgE y no influidos por inhibidores de la sintesis de protefnas. 177 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Procesos alergicos La interacci6n de IgE monovalente con el complejo receptor no activa los mastocitos 0 bas6filos puesto que no se produce liberaci6n de histamina. Es el enlace cruzado del IgE fijado a la superficie por el antfgeno y otras moleculas, 10 que esti­ mula la degranulaci6n. EI receptor de baja afinidad: FcERII Aun no se ha descrito la estructura molecular exacta de Fc£RII, pero se ha propuesto un modelo hipotetico (Fig. 17.13, derecha). A diferencia de los otros receptores Fc, Fc£RII, que es identico al C023, no es un miembro de la superfami­ lia de las inmunoglobulinas, sino que pertenece a la primitiva superfamilia de las lectinas animales. Una caracteristica comun de estas moleculas es que estan "boca abajo" en la membrana celular, con un extrema NH2 intracitoplasmMico y el otro extremo, COOH, extracelular. La fragmentaci6n del Fc£RII produce una molecula de C023 soluble que puede combinarse con la IgE, el factor de uni6n de la IgE (IgE-BF). Interacci6n IgE-Fc£RII. La interacci6n de IgE con FC£RII es independiente de cualquier actividad de tipo lectina que pudiera tener el receptor. La fijacion se ha localizado en la region CH3, ligeramente "corriente abajo" del area que se une al receptor de alta afinidad. Es de destacar que IgE-BF (Fc£RII/C023 soluble) puede inhibir la uni6n de IgE a Fc£RII, y posiblemente a Fc£RI por obstaculizaci6n esterica. Asf, Fc£RII/CD23 puede regular las reacciones alergicas de dos maneras: a traves de la inhibici6n de la fijacion de la IgE por medio del IgE-BF soluble, y mediante la regulacion de la biosintesis de IgE via retroalimentacion sobre las celu­ las B. Otras celulas portadoras de FcER Alrededor de una cuarta parte de las celulas B Ilevan el receptor de baja afinidad (Fc£RII), asf como algunos monoci­ tos, receptor que muestra ulla expresi6n aumentada durante la estaci6n polfnica. Hay un nivel mucho mas alto de recep­ tor en los monocitos de pacientes con eczema atopico, que se suprime mediante el tratamiento con corticosteroides. Los macrofagos alveolares con FC£RII pueden ser sensibiliza­ dos con IgE alergenoespecffica para liberar enzimas tras la exposicion al antfgeno correspondiente, 10 que podrfa jugar un importante papel en la enfermedad pulmonar alergica. Los eosin6filos y plaquetas tambien pueden ser activados a traves de mecanismos dependientes de [gE, produciendo a un dana importante a parasitos tales como esquistosomas. DESENCADENAMIENTO DE LA ACCION DEL MASTOCITO La union cruzada de la IgE unida a Fc£RI por el alergeno conduce a la entrada de calcio con la consiguiente libera­ ci6n de mediadores preformados y la sfntesis, a partir del acido araquid6nico, de mediadores inflamatorios de nueva formaci6n (Fig. 17.14). La degranulaci6n tambien puede ocurrir cuando la IgE es entrecruzada por lectinas, tales como PHA 0 Con A, que se unen a resfduos de azucares en la regi6n Fc de la IgE. Esto explicaria la urticaria que se observa con algunas comidas que contienen lectinas, tal 17.8 como las fresas. Activaci6n mastocitaria activaci6n del FcERI mediadores neosintetizados SRS-A leucotrienos :=:~==I farmacos I fosfolipasa A2 activada prostaglandinas tromboxanos rrIiberaci6n de granulos histamina, enzimas proteolfticas, heparina, factores quimiotacticos mediadores preformados IG3a GSa Fig. 17.14 Varios estfmulos pueden conducir ala degranulaci6n mastocitaria, p. e. la uni6n cruzada mediante un alergeno del FcERI, farmacos como codefna, morfina y AGTH sintetico, melitina del veneno de abeja y las anafilotoxinas G3a y GSa procedentes de la activaci6n del complemento. La entrada del i6n calcio es fundamental para la degranulaci6n. Los cambios en la membrana plasmatica liberan acido araquid6nico, que conduce a la neosfntesis de mediadores inflamatorios. Degranulaci6n directa Los productos de fraccionamiento del complemento (C3a y C5a) son extremadamente activos para degranular los masto­ citos de forma directa (no por via de la IgE). La melitina del veneno de abeja y algunos farrnacos tales como ACTH sinteti­ co, codeina y morfina, actuan de la rnisma forma. Factores Iiberadores de histamina (HRF) Se trata de factores poco caracterizados que pueden activar la degranulaci6n de mastocitos y bas6filos. Se han encontrado en el liquido del lavado pulmonar y nasal, en el liquido de las ampollas de la piel, y en sobrenadantes de cultivos celulares. Los linfocitos T y B, macr6fagos alveolares, neutr6filos, pla­ quetas y celulas endoteliales pueden producir HRF. No hace mucho se han definido tres especies moleculares de HRF de celula mononuclear de la sangre: tienen pesos moleculares de 12, 17 y 41 kOa. Tambien se ha descrito recientemente un http://booksmedicos.blogspot.com
Celulas implicadas en la respuesta alergica 17 Efectos fisiol6gicos de los mediadores derivados de los mastocitos f;O:I ~ ® ~..·.:?~·r..~ ~D .----/ ... mediadores preformados mediadores neoformados quimiotacticos r NCF neutr6filos ~ f - - - - - - - - - - - - - - - - - - I histamina ~ vasodilataci6n y permeabilidad vascular f----------j ~ eosin6filos ECF-A ~ monocitos bas6filosLTB4 I activadores f-----------j ~ ¢ microtrombos f--------1 triptasa PAF ¢ la enzima proteolitica activa el C3 f--------1 quininas ~ vasodilataci6n ~ edema¢quininogenasa espasm6genos histamina contracci6n de la musculatura lisa bronquial edema de la mucosa secreci6n de moco Fig. 17.15 Ambos tipos de mediadores mastocitarios actuan como agentes quimiotacticos (atrayendo a otras celulas al lugar de la activaci6n mastocitaria), como activadores de la inflamaci6n (produciendo vasodilataci6n, edema y lesi6n tisular), y como espasm6genos (afectando de forma directa la musculatura lisa en el bronquio). factor inhibidor de la liberacion de histamina (HRIF), habien­ dose sugerido que durante el desarrollo de la enfermedad alergica se pierde el equilibrio preciso que hay en condicio­ nes normales entre este factor y los HRF. L1BERACION DE MEDIADORES Despues de la activacion del receptor, hay una entl'ada de calc}o dentro del mastocito que dara lugar a la liberacion de mediadores preformados y formados de novo. Mediadores preformados La exocitosis del contenido granular libera mediadores prefor­ mados, de los que el principal es la histamina. Otros com­ puestos diversos que incluyen ~-glucuronidasa, arilsulfatasa, superoxido dismutasa y peroxidasa tambien estan presentes, al igual que factores quimiotacticos de los eosin6filos, neutr6­ filos y monocitos. Mediadores de nueva formacion Tambien hay sfntesis de mediadores lipldicos a partir del acido araquid6nico, liberado de los fosfolfpidos POI' fosfolipa­ sas. EI acido araquidonico se metaboliza poria via de la ciclooxigenasa, con formacion de prostaglandinas (principal­ mente PGD2), 0 poria via de la lipooxigenasa, con forma­ cion de leucotrienos. EI factor activador de plaquetas (PAF) es un fosfolfpido de bajo peso molecular que se forma a partir de los alquil-fosfolfpidos en la celula. Mas recientemente se ha demostrado que varias Ifneas celu­ lares mastocitarias producen linfoquinas algunas horas despues de la estimulacion (de IL-3 a IL-6), asf como TNF y GM-CSF. Efectos de los mediadores La liberaci6n de mediadores tiene un efecto directo sobre los tejidos locales, yen el pulm6n, la liberaci6n que tiene lugar a partir de los mastocitos broncoalveolares puede conducir a broncoconstricci6n inmediata, edema de la mucosa e hiper­ secreci6n, todo 10 cual desemboca en el asma (Fig. 17.15) Respuesta de rase tardfa. Aunque las reacciones de hipersen­ sibilidad mediadas pOI' IgE ocurren en minutos y decaen con rapidez, hay frecuentemente un segundo componente: la res­ puesta de fase tardfa. Esta se debe probablemente a mediado­ res de acci6n mas lenta, tales como leucotrienos (que antiguamente se conocfan como sustancia de reaccion lenta de la anafilaxia 0 SRS-A), y a la elaboracion posterior de mediadores a partir de las celulas inflamatorias acumuladas en el lugar de la reacci6n. 17.9 http://booksmedicos.blogspot.com
I I 17 Procesos alergicos Fig, 17,16 Los ~-agonistas y los Farmacos que afectan a los mediadores y a su liberacion del mastocito inhibidores de loslodiesterasa (POE) elevan el nivel intracelular de AMPc e inhiben la degranulacion, mediadores mediadores neoformados preformados aunque los inhibidores de POE tambien tienen otras acciones como el aumento de la secrecion p-agonistas inhibidores de POE de adrenalina. Los ~-bloqueantes pueden empeorar el asma, EI cromoglicato disodico es un "estabilizador" mastocitario que bloquea la liberacion de mediadores de los mastocitos broncoalveolares. Los inhibidores de Pl.A<.1 '=======:::::;;::==~~ (corticosteroides) I' J corticosteroides pueden impedir lalactores quimiotacticos NCF y ECF liberacion de metabolitos del acidb AA araquid6nico (AA) por medio de la induccion de la sfntesis de (/~ macrocortina, que inhibe la ciclooxigenasa loslolipasa A, (PLA2). Los inhibidores de la ciclooxigenasa inhibidores de ciclooxigenasa pueden bloquear la respuesta de lase tardia tras la provocacion bronquial, pero no tienen un lugar en el tratamiento del asma a largo plaza. Los antihistamrnicos son eticaces desde el punto de vista antagonistas de sintomatico en las vias aereas prostaglandinas superiores y en la piel, perc menos en las vias aereas interiores. ~ 1 I l j 1 histamina inhibidores de lipooxigenasa PAF leucotrienos <~~==~;::==~===='8 ~ lipooxigenasa ~ II I j I 1 Farmacos que afectan la liberaci6n de mediadores. Se mues­ tran en la Fig. 17.16. Una de las acciones de los corticosteroi­ des es la inhibici6n de la fragmentaci6n del acido araquid6nico por via de la macrocortina y lipomodulina. EI cromoglicato s6dico tiene muchas acciones, una de las cuales es la inhibici6n de la liberaci6n de mediadores. Sin embargo, esto no explica completamente su eficacia en el asma. La aspil'ina y otros bloqueantes de la via de la ciclooxi­ genasa, tales como los farmacos antiinflamatorios no esteroi­ deos (AINE), pueden empeorar el asma en algunos pacientes, posiblemente a traves de la formaci6n de leucotrienos extra por la via de la lipooxigenasa, Puede ser interesante senalar que cromoglicato s6dico, metilxantinas, ketotifeno y corticosteroides, todos los cuales tie­ nen efectos profilacticos en el asma, inhiben la liberaci6n de PAF,o la respuesta al mismo, a concentraciones terapeuticas, BASOFILOS Aunque los bas6filos suponen menos dell % de los leucoci­ tos circulantes, contienen toda la histamina presente en la sangre humana y son, POI' tanto, importantes para la investi­ gaci6n de los mecanismos alergicos, No hay evidencia de que el mecanismo de liberaci6n de histamina sea anormal en las celulas de los individuos at6pi­ cos, Los bas6fi los de sangre periferica de pacientes asmaticos liberan espontaneamente mas histamina cuando se incuban 17.10 in vitro, probablemente debido a su activaci6n in vivo. A diferencia de los mastocitos, los bas6filos humanos liberan pocos productos derivados del acido araquid6nico, tales como PGD2, Hipersensibilidad retardada Mastocitos y bas6filos estan, probablemente, implicados en las respuestas de hipersensibilidad retardada. Hay pruebas, en ratones, de que la hipersensibilidad retardada depende de la presencia de mastocitos, de que es mas abundante en los lugares con mayor riqueza en mastocitos y de que, al menos en animales, las respuestas retardadas son inhibidas por far­ macos que bloquean la libel'aci6n de mediadores mastocita­ rios. EOSINOFILOS Se trata de granulocitos derivados de la medula 6sea (Fig. 17.17) que se desarrollan bajo la influencia de linfoqui­ nas, Se trata de celulas granulares que no se dividen y tienen un intervalo corto de vida en la circulaci6n. Tienen funciones secretorias y fagoerticas y pueden desempenar un papel espe­ erfico en la defensa contra parasitos. Identificados por Ehrlich en 1879, se encontr6 que esta­ ban asociados tanto con la enfermedad alergica como con la pal'asitaria, En estos procesos, los eosin6filos suelen estar "activados", en el sentido de que tienen una expresi6n aumentada de receptores de membrana para complemento e IgG, muestran quimiotaxis aumentada, un incremento del http://booksmedicos.blogspot.com
Celulas implicadas en la respuesta alergica 17 Respuesta inflamatoria en el pulm6n asmatico faclores quimiolacllcos NCF :>LTB4 (-I PAF ECF·A i histamina enzimas microtrombos complemenlO proteina basica rr~"" I Iisosomicas prostaglandinas principal ~~::: c! ~:::============;-;::u==========~dJ i II hiperreactividad bronquial espasm6genos ~histamina SRS I :> c==::====> I PGD2 PAF I normal-> respuesla inmediata respuesta inflamatoria cr6nica Fig. 17.17 Los factores quimiotacticos conducen a la acumulaci6n activa de granulocitos (1), bas6/ilos (2), eosin6filos (3), macr6/agos (4) y plaquetas (5). Los mediadores espasmogenicos producen la respuesta inmediata en la provocaci6n bronquial y conducen tambien a una permeabilidad aumentada de pequeiios vasos, edema y migraci6n celular. metabolismo oxidativo, citotoxicidad potenciada y son de menor densidad. Los eosin6filos son, probablemente recluta· dos para las reacciones alergicas por medio de varios factores quimiotacticos que incluyen PAF-aceter, factor A quimiotacti­ co de eosin6filos (ECF-A) y varios tetrapeptidos derivados de los granulos del mastocito. Mediadores de los eosinOfilos Los mediadores del eosin6filo pueden dividirse en asociados a granulos (por ejemplo, protefna basica principal, protefna cati6nica del eosin6filo) y en derivados de la membrana (por ejemplo, LTC4 y PAF). EI papel del eosill6filo en las reaccio­ nes alergicas ha estado sometido a discusi6n. Se pens6 ini­ cialmente que amortiguaba dichas reacciones por medio de la posible inactivaci6n de mediadores y la fagocitosis de gra­ nulos mastocitarios y complejos IgE-alergeno. Sin embargo, la capacidad de esta celula para producir lesi6n tisular por medio de sus protefnas basicas y su facultad para generar mediadores y producir degranulaci6n de mastocitos y bas6fi­ los ha conducido a la idea de que podrfa ser patogenetica en el asma, especial mente en la respuesta de fase tardfa. Los eosin6filos se encuentran en los tapones de moco, en los epi­ telios y debajo de la membrana basal de los bronquios en pacientes fallecidos a consecuencia del asma. La proteflla cati6nica del eosin6filo esta ademas aumentada tras la provo­ caci6n bronquial con un alergeno. Puede ser que parte de la reacci6n protectora de los corti­ costeroides en el asma este relacionada con su capacidad para disminuir los eosin6filos circulantes por medio de secuestro tisular, disminuci6n de su salida de la medula 6sea y reducci6n de la migraci6n dentro de los tejidos. PLAQUETAS Tambien se han observado grandes numeros de megacarioci­ tos en los pulmones de pacientes que murieron en status asmatico. Los recuentos de plaquetas circulantes caen duran­ te y despues de una provocaci6n bronquial positiva. Los sobrenadantes de plaquetas producen respuestas cutaneas retardadas en at6picos y se han demostrado respuestas simi la­ res tras la inyecci6n intradermica de PAF. Este potente media­ dor inflamatorio puede activar granulocitos y plaquetas in vitro ademas de producir una intensa broncoconstricci6n despues de su inhalaci6n, con inducci6n de una hiperreacti­ vidad bronquial prolongada. EI PAF esta genet"ado por varios tipos celulares, incluyendo neutr6filos, macr6fagos, eosin6fi­ los y mastocitos, ademas de las plaquetas. 17.11 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Procesos a/erg/cos Como se apunt6 antes, muchos de los farmacos antiasma­ ticos eficaces inhiben la liberaci6n 0 la actividad del PAF. Las anormalidades plaquetarias tambien se han observado en asmaticos sensibles a la aspirina. EI papel de esta celula en el asma sigue sin estar claro. ASPECTOS CLiNICOS DE LA ENFERMEDAD ALERGICA Las enfermedades en las que la alergia es un factor subyacen­ te principal incluyen asma extrinseco, rinitis, conjuntivitis, eczema at6pico, urticaria/angioedema, alergia a alimentos y a farmacos, y anafi laxia. Varias de elias se tratan en otras partes del libra (veanse urticaria y eczema en el capitulo 14 y asma ocupacional en el 18). Se consideraran aqui asma, rinitis, anafilaxia y sensibilidad a alimentos y venenos. --- lFactores precipitantes del asma Antfgenos especfficos estacionales (Ru) polen de abedul (abril) polen de platano (mayo) polen de gramfneas (junio/julio) hongos (otono) perennes acaro del polvo domestico plumas caspa animal hongos (p. ej., Aspergillus) agentes ocupacionales comida (p. ej., leche, frutas citricas, trigo) Factores inespecificos ejercicio frio tabaquismo estres emocional infecci6n algunos farmacos (p. ej., propanolol) Fig. 17.18 Factores precipitantes, especificos e inespecificos, del asma. ASMA Intrinseco/extrinseco Los asmaticos se dividen, de forma convencional, en los gru­ pos extrfnseco e intrinseco, sin agente causal externo eviden­ te en este segundo grupo. Sin embargo, ambos tipos presentan con frecuencia una historia familiar de asma y ato­ pia, tienen eosin6filos y mediadores en el esputo, IgE serica elevada, IgE de bas6filos aumentada y sensibilidad linfocitaria ante la supresi6n histaminica. Las pruebas de provocaci6n pueden revelar sensibilidad alergica, que no se evidencia mediante las pruebas de escarificaci6n cutanea; otros indivi­ duos pueden ser sensibles a los alimentos 0 responder a aler­ genos bacterianos. Otras causas de asma intrinseco son los tumores carcinoides 0 la sensibilidad a la aspirina. Caracteristicas clinicas EI asma se caracteriza por la obstrucci6n reversible de las vias aereas. Los pacientes se presentan con disnea sibilante, que es intermitente en su inicio, pero que se puede hacer constan­ te. La sibilancia puede estar ausente, especialmente en ninos. que pueden tener tan solo una tos cronica no produdiva con ~~~~~~~~~~~~~~ comun, afectando al 4-10% de la poblaci6n del Reino Unido; tambien es peligrasa y es causa de cerca de 2000 muertes anuales. Alrededor del 50% de los asmaticos son alergicos, y una historia detallada puede revelar ciertos factores precipitantes tales como alergenos, que pueden ser estacionales 0 peren­ nes, y otras factores no antigenicos tales como el ejercicio 0 humos irritantes (Fig. 17.18). Respuesta bronquia/ a/ a/ergeno. La reacci6n branquial al alergeno puede mostrar una respuesta inmediata y otra de fase tardia (LPR), y el cromoglicato s6dico (CeS) es capaz de prevenir las dos (Fig. 17.19). La mayoria de asmaticos con obstrucci6n reversible de las vias aereas se benefician del tra­ tamiento con corticosteroides, que bloquean preferentemente la LPR y la infiltraci6n celular. Esto sugiere que la LPR es de importancia c1inica principal en el asma cr6nico. Reacciones bronquiales inmediata y de fase tardfa Sin tratamiento Tratamiento previa Tratamiento previa conCGS con esteroides ~GslFEV1 FEV1 esteroide~ ,.u. - u" . .( I I I I , I I I I 0 4 8 12 16 0 4 8 12 16 horas horas ! ~lergenO IFEV1 - ~ V 1 I I I 0 4 8 12 16 horas Fig. 17.19 Izquierda: tras la provocaci6n bronquial con un alergeno hay una caida inmediata en la funci6n pulmonar seguida por la reacci6n de fase tardia entre 4 y 12 horas mas tarde. Centro: el tratamiento previa con cromoglicato s6dico (CGS) inhibe la degranulaci6n mastocitaria y bloquea las reacciones precoz y tardia. Derecha: el tralamiento previa con AINE 0 corticosteroides, que bloquean las vias metab61icas del acido araquid6nico, bloquea la LPR, pero no la respuesla inmediala. FEV,=volumen espiratorio forzado. 17.12 http://booksmedicos.blogspot.com
Aspectos clfnicos de la enfermedad alergica 17 Inflamacion en el asma permeabilidad vascular, lesi6n epHelial, hipersecreci6n, edema de la mucosa Fig. 17.20 Inllamaci6n en el asma. LPR=respuesta de lase tardia; BHR=hiperreactividad bronquial. Virus respiratorios y asma virus alergeno permeabilidad de la mucosa IFN y TH B reflejo ax6nico IgE bas6filo Hiperreactividad bronquial. La hiperreactividad del bronquio a la histamina y a estfmulos inespecfficos como aire frfo, vapor de agua y humo del tabaco esta asociada con el asma, especialmente con la LPR. Los individuos normales se con­ vierten en asmaticos tras la inhalaci6n de lOng de histamina, mientras que los asmaticos responden a cantidades 100 veces menores que la citada. Es probable que esta hiperreactividad se deba a la inflamaci6n originada por la exposici6n cronica al alergeno, aunque la hiperreactividad no esta limitada al asma alergico. Tambien es posible que participen parcial­ mente mecanismos neurogenos debido a que, tras la lesion del epitelio respiratorio, las terminaciones vagales pueden ser estimuladas para producir una broncoconstriccion refleja adi­ cional. Esta responderfa a los anticolinergicos como la atropi­ na, de los que se conoce su eficacia en algunos asmaticos (Fig. 17.20). INFECCION VIRICA YASMA Las infecciones vfl"icas se asocian tambien, ademas de con el asma (Fig. 17.21) Y con la hiperreactividad bronquial, con el inicio de alergias. Esto se ha confirm ado tanto en estudios retrospectivos como prospectivos y es mas Ilamativo en ninos que en adultos. Mecanismos de los cambios inducidos par virus Inflamaci6n de las vIas aereas. Incluso los sujetos que tienen un simple resfriado tienen una sensibilidad bronquial au men­ tada al estimulo histaminico que puede persistir durante meses. La causa es probablemente el broncoespasmo reflejo mediado por la potenciacion del vago, ya que el tratamiento previo con atropina reduce esta sensibilidad. La infecci6n vfrica de la mucosa de la vfa aerea tambien puede conducir a una permeabilidad aumentada a alergenos ambientales con la consiguiente mayor probabilidad de sensibilizaci6n. Produccion de anticuerpos IgE. Algunos virus, como el sinci­ tial respiratmio y el de la parainfluenza, pueden hacer apare­ cer una respuesta local de IgE en la mucosa bronquial. La persistencia 0 recurrencia del antfgeno vfrico podria, par tanto, conducir a un aumento en la degranulacion local de mastocitos. Fig. 17.21 Los virus pueden dafiar la mucosa del aparato respiratorio e interaccionar con el sistema i permeabilidad inmunitario para que produzca IgE i sensibilidad bronquial especilica contra el virus. Esto J. aclaramienlo ciliar puede sensibilizar a los mastocilos y basofilos locales para liberar mediadores en la siguiente exposicion al virus, exacerbandoepitelio bronquial asi la inflamacion local. Esta respuesta puede agravarse por la liberaci6n de interferon y la i liberaci6n de histamina broncoconstricci6n relleja local. i FcERI i quimiotaxis i reflejo vagal 17.13 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Procesos a/(§rgicos Aumento de la Iiberaci6n de mediadores. Tras las infecciones vfricas, los linfocitos liberan interfer6n-y (IFNy), que incre­ menta la liberacion de histamina pOI' los basofilos y aumenta sus receptores Fc para la IgE. Los basofilos aumentan en san­ gre y esputo durante un ataque de asma, haciendose mas "adherentes" cuando pasan a traves de un pulmon sensibili­ zado. Esto encajarfa con las observaciones sobre el aumento de la quimiotaxis de basofilos producido pOI' virus e IFNy. RINITIS ALERGICA Se trata de la forma mas comun de enfermedad alergica, afec­ tando al 15% de la poblacion. Fisiopatologfa Los alergenos inhalados son depositados en la superficie mucosa de la parte anterior de la cavidad nasal, donde libe­ ran componentes alergenicos solubles en agua dentro de la capa de moco. Estos reaccionan con celulas sensibilizadas con IgE, que se produce de forma local en los tejidos linfoides yen la mucosa. Las celulas responsables son, probablemente, los basofilos en el moco y los mastocitos de tipo mucoso en el epitelio. Tiene lugar liberacion de mediadores con dilatacion sub­ siguiente de vasos sanguineos yedema, junto con irritacion nerviosa; esto conduce a sfntomas de congestion, rinorrea, prurito, lagrimeo y estornudos. Respuesta de lase tardia Algunos individuos experimentan una respuesta tardfa duran­ te la cual hay un aflujo de celulas inflamatorias en la mucosa nasal entre las 4-12 horas posteriores al contacto inicial con el alergeno. Los estudios del lavado nasal muestran que estas celulas consisten en un 50% de neutrofilos, 30% de eosin6fi­ los, 20% de celulas mononucleares y un 1% de bas6filos. La ausencia de PGD2 entre los mediadores hallados en este momento apoya mas el papel del basofilo que el del mastoci­ to en la respuesta de fase tardfa. Intensificacion de la respuesta La sensibilidad aumentada a un antfgeno en la nariz tras la exposici6n repetida al antfgeno ('cebado') se conoce desde 1967. Se han demostrado cantidades aumentadas de mastoci­ tos en la mucosa nasal al final de la estacion del polen de gramfneas en comparaci6n con el comienzo de la misma. La liberacion de mediadores de basofilos debida a facto res liberadores de histamina (HRF) puede estar regulada poria exposicion al alergeno. AI igual que en la reaccion asmatica tardfa inducida pOI' antfgeno, la respuesta nasal al antfgeno se acompana de un aumento de sensibilidad a la histamina que dura hasta 10 dfas despues de la exposiciOn. Caracterfsticas clinicas La rinitis puede ser estacional cuando estan implicados p6le­ nes, 0 perenne cuando la responsabilidad recae sobre el acaro del polvo domestico 0 la caspa de animales, pudiendo haber participacion de ambas causas. Los alergenos ocupa­ cionales como harina, en la levadura de los panaderos, 0 rici­ 17.14 na de las semillas de ricino, tambien pueden causal' rinitis. , J 1 Fig. 17.22 Aspecto tipico de la nariz alergica, con rinorrea clara y cometes inferiores palidos, eeruleos y turnefaetos. Los alergenos inhalados son responsables de la rinitis en el 90% de los casos; la alergia alimentaria es una causa menos comLln. Sin embargo, una parte de los pacientes sensibles al polen de abedul muestra tambien sensibilidad a diversos ali­ mentos como manzanas, nuez y apio. Esto produce reaccio­ nes cruzadas en el RAST. Clfnicamente, la nariz alergica suele mostrar tumefacci6n de la mucosa (Fig. 17.22), que sue Ie ser palida y cerulea. Se pueden formal' polipos nasales en casos cronicos graves, aunque la causa de la mayorfa de los p61ipos nasales se des­ conoce. La rinitis cr6nica es causa, trastorno coexistente 0 factor predisponente cle muchos casas de otitis media serosa y rinosinusitis cronica. Diagnostico Los sfntomas mas utiles pal'a diferenciarla de otras causas de rinitis (vease capftulo 12) son el picor y los sfntomas conjunti­ vales, que suelen estar circunscritos a individuos alergicos. Los frotis nasales pueden poneI' de manifiesto eosin6filos, que aparecen en la rinitis alergica y tambien en la Ilamada forma eosinofflica de la rinitis vasomotOl'a, que puede bien ser la respuesta de fase tardfa de una reacci6n alergica no diagnos­ ticada. Los niveles de IgE no son de utilidad, ya que son nor­ males en alrededor del 50% de pacientes. Las pruebas cutaneas de escarificaci6n pueden revelar el alergeno mas importante, pero es posible obtener una provocaci6n nasal positiva y una prueba cutanea negativa, de forma que la esti­ mulaci6n nasal con el alergeno postulado es el arbitro final. ANAFILAXIA Se trata de una reacci6n sistemica generalizada de hipersensi­ bilidad de tipo I frente a un alergeno, habitualmente introduci­ do pOl' vfa parenteral (pOI' ejemplo, penicilina, venenos de avispa y abeja), aunque tambien puede desencadenarse POl' vfa oral. EI extenso empleo de la penicilina en la decada de los 40 proporcion6 una nueva causa de anafilaxia. Debido a su amplio usa y a su aparici6n en lugares insospechados (como la leche), produce entre 100-500 muertes anuales en EEUU. Un agente comun solfa ser el suero de caballo cuando se administraba como protecci6n pasiva en difteria y tetanos. Aunque esta reacci6n sea inmediata, el mecanismo subya­ cente implica la fijaci6n del complemento con liberaci6n de anafilotoxina. http://booksmedicos.blogspot.com
Aspectos c/fnicos de /a enfermedad a/ergica 17 Reacciones retardadas a los alimentos piel eczema articulaciones artralgia SNC concentraci6n deficiente, cefaleas, depresi6n tuba digestivo sindrame del colon irritable enfermedad de Crahn? sistema genitourinario poliuria aparato respiratorio asma, rinitis Fig. 17.23 Reacciones retardadas a sensibilidad alimentaria. Sintomas En general, los silltomas tipo eritema cutalleo, picor y urtica­ I'ia comienzan en minutos. Calambres abdoillinales, v6mitos, diarrea, desfallecimiellto y sellsaci6n de muerte inmillente se comullicall a menudo. Ell ulla serie grallde de muel"tes por anafilaxia, el 70% murio por complicaciolles respiratorias y el 20% por disfunci6n cardiovascular. Reacciones anafilactoides SOil similares y estall pmducidas por los mismos mediadmes, liberados directamente de los mastocitos por un mecanismo 110 illmullol6gico. Asi, la exposicion previa y la produccion de IgE 110 son necesarias. Los medios de contraste intraveno­ 50S y los allestesicos puedell producir reacciones ell esta cate­ gorfa. La desensibilizacion no es util. ALERGIA AL VENENO DE AVISPA YABEJA La muerte por picaduras de insectos ocurre en cerca de 40 persollas por ana ell EEUU, 10 que seguramente es una valo­ raci6n por 10 bajo. La localizacion de la picadura puede ser importante: las que se producell en cabeza y cuello produci­ rail silltomas con mayor pmbabilidad. Los tipos de reaccioll pueden ser: • anafilaxia • I'eacciolles locales • reacciones t6xicas • I"eacciones inusuales La anafilaxia es la reacci6n mas grave y puede ocurrir en Ull illdividuo sill historia previa de problemas por picadura de insectos, aUllque una parte puede haber tenido previamente reacciones locales. La reaccioll local en Ull sujeto 110 alergico cOllsiste en eriteilla leve y tumefaccioll. En una persona sellsi­ ble, la tumefaccioll puede ser considerable y durar varios dias. Las picaduras multiples pueden producir una reaccion toxica, posiblemente debido a que los componelltes del velle­ 110 puedell degrallular los mastocitos de forma directa 0 acti­ var la via alternativa del complemento. Algunos illdividuos desarrollall ulla reaccion tipo ellfermedad del suero tras una picadura. No debera admillistrarse illmunoterapia a tales pacientes allte la posibilidad de exacerbar la patologfa por inmunocomplejos. Diagn6stico La reaccioll c1illica a un illsecto que pica es clara, si biell la idelltificacion del insecta ell concreto puede ser un problema, Las pruebas cutalleas COil el veneno puro suelell distillguir a los sujetos alergicos de los no alel'gicos, EI RAST es, Ilormal­ mellte, positivo, pero UIlO de cada cillco illdividuos dall ulla prueba cutanea positiva y no muestran IgE especifica en el suero. Tratamiento Agudo. Las reacciones agudas deberall tratarse de la misma mallel'a que la allafilaxia por cualquier causa. • torniquete por ellcima del lugar de la picadura/inyeccioll, si es pertinente; • adrenalilla subcutanea 0 intramuscular alrededor del lugar de la picadura/illyeccion; • hidrocortisolla i.v. 0 prometazina i.m. (ambas tardall horas en actuar); • resucitacion cardiopulmonar si fuera necesaria, Se puede ellsenar a los pacientes a admillistrarse sus propias inyecciolles de adrellalina, y deberfan Ilevar ulla pulsera de identificacion que describiera su alergia. Inmunoterapia Empleando inmunoterapia con el veneno, (y no extracto cor­ poral completo), mas del 95% de pacielltes con una historia de anafilaxia puedell ser protegidos. EI tratamiento deberfa admillistrarse a pacielltes COil una historia de anafilaxia por picaduras y no a aquellos con reacciones cutaneas solalllen­ teo Una dosis de mantenimiento adecuada es 1OOflg de velle­ 110 a illtervalos de 3-4 semallas durallte UIlOS 3 anos. ALERGIA ALiMENTARIA Reacciones inmediatas La existencia de reacciones de hipersensibilidad de tipo I frente a alimentos no es discutida. Suelen suceder entre unos minutos y ulla hora tras la illgestion, e implicall sfntomas como eritema perioral, tumefacci6n labial, irritaci6n oral, tumefacci61l lingual y farillgea, nauseas y v6mitos, pudiendo conducir a anafilaxia. EI diagn6stico puede hacerse habitual­ mente por la historia, pero las pruebas de escarificaci6n cuta­ Ileas y el RAST suelen ser positivos si fuera Ilecesaria la cOllfirmaci6n. Los tipos de comida involucrados son, frecuen­ temente, huevos, leche de vaca, pescado y Ilueces en ninos j6venes, con la adici6n postel'ior de crustaceos y otras comi­ das ell adultos. Puede ser Ilecesario evitar ese alimellto durante muchos anos, ya que la sellsibilidad suele persistir. Reacciones retardadas Se discuten mas, aunque algullas, como las de la ellfermedad cel iaca y dermatitis herpetiforme, se aceptall generalmellte. En contraste COil las reacciolles de tipo I a los alimelltos, las 17.15 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Procesos alergicos Dormitorios sin polvo en el tratamiento del asma % dias can sensibilidad afectaci6n a la histamina 550 4 40 3(disminuci6n) 2 30 1 o 1 • 1 2 10 20 3• 4(aumenta) 0-'--'-------l.....J..---...L....Jl..----J...5 darmitaria grupo sin paiva control c::::::::::J sibilancias control - - medicaci6n sin polvo (=:::J PEFR bajo Fig. 17.24 Dormitorios libres de polvo como tratamiento del asma. En un grupo de ninos sensibilizados al acaro del polvo domestico, el dormitorio limpio de polvo supuso una clara reducci6n en el numero de dias con sibilancias, en los farmacos tomados y en las ocasiones en las que se registr6 un pica de flujo maximo espiratorio (PEFR) disminuido. La hiperreactividad bronquial se redujo, como se demuestra por el aumento en la dosis de histamina necesaria para producir una caida del 20% en el FEV1 en comparacion con el grupo control. Esto apoya el valor de la reduccion de la carga alergenica ambiental. Modificada de Murray & Ferguson (1983). reacciones retardadas necesitan grandes cantidades de comi­ da y pueden transcurrir horas, dfas 0 incluso semanas hasta que se manifiestan. No hay prueba diagnostica aceptada, des­ cansando el diagnostico de sensibilidad alimentaria en la retirada de la comida seguida de provocacion con la misma. Esto ultimo se hace preferiblemente a doble ciego en mas de una ocasiOn. EI espectro de sfntomas clfnicos resultantes de las reaccio­ nes retardadas a los alimentos se muestra en la Fig. 17.23. Comunmente, los pacientes muestran sfntomas en muchos organos, con pocos signos clfnicos y pruebas diagnosticas de rutina anormales. Una teoria para explicar los sintomas multi­ ples es la existencia de una hipersensibilidad de tipo I inicial en el intestino, seguida por un aumento de permeabilidad que conduce a una reaccion por inmunocomplejos de tipo III. Muchas reacciones retardadas a los alimentos son, probable­ mente, no inmunologicas, como ocurre con las reacciones idiosincrasicas debidas a deficiencias enzimaticas y con las reac­ ciones debidas a contaminacion microbiana. Es posible que los defectos en la transformacion metabolica de ciertos alimentos se relacionen con la sensibilidad alimentaria. Recientemente, se ha demostrado que un grupo de individuos sensibles a los alimen­ tos contienen una proporcion mucho mayor de sujetos sulfooxi­ "17.16 dantes debiles que el resto de la poblaci6n. Recuento de acaros del polvo y puntuaci6n de sintomatologfa en el asma acaros/m' valaraci6n 10,000 4 (mejor) ~ 1000 ~ 3 100 ,:. :/ . 2 10 • (pear) 2 3 4 visita control erradicaci6n del paiva etlcarostm2 punluaci6n media de los sinlomas _ punluaci6n media de los sinlomas Fig. 17.25 Un estudio prospective de 50 adultos asmaticos sensibles al HOM mostro que los procedimientos de erradicacion del acaro producian una caida significativa en los niveles de acaro del polvo domestico y una mejoria clfnica considerable que no se observaba en el grupo control. Modificada de Walshaw y Evans (1986). TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS Hay tres principios fundamentales: • evitacion del alergeno, ingerido e inhalado • farmacoterapia • inmunoterapia Evitaci6n del alergeno Dormitorios limpios de polvo como tratamiento del asma. Diversos estudios han investigado los efectos de evitar el alerge­ no del acaro del polvo domestico (HDM), obteniendo resultados discordantes. La clave de una respuesta c1fnica es la meticulosa eliminaci6n del alergeno del HDM. En un grupo de ninos asma­ ticos, donde la rnitad redujo el acaro del polvo domestico en la mayor medida posible, hubo una disminuci6n significativa en las sibilancias y en la necesidad de medicaci6n y un aumento en la tasa de flujo espiratorio maximo, con un aumento marcado de tolerancia a la provocacion con histamina (Fig. 17.24). Un estu­ dio posterior en adultos mostro cuan eficaz es la erradicacion del acaro del polvo domestico; con una reduccion de mas de 100 veces en el contenida en acaros del polva del dormitorio, la puntuacion de sintomas mejoro (Fig. 17.25). La eliminacion 0 disminucion de la carga antigenica, si es factible, debe ir parale­ la al tratamienta clinico del paciente. http://booksmedicos.blogspot.com
Tratamiento de las enfermedades alergicas 17 Principales cambios inmunol6gicos durante la inmunoterapia l' de IgE especifica (anticuerpo bloqueante) l' de IgE durante varios meses, luego -1lenta de IgE durante varios anos anulaci6n del l' estacional habitual de IgE l' de IgG e IgA especfficas en las secreciones nasales -1 de Iiberaci6n de mediadores por las celulas sensibilizadas en algunos pacientes -1 proliferaci6n Iinfocitaria y producci6n de linfoquinas contra el antfgeno inmunizante; desarrollo de celulas supresoras antigenoespecificas Fig. 17.26 Principales cambios inmunol6gicos durante la inmunoterapia Farmacolerapia Los farmacos empleados se muestran en las Figs. 17.16 Y 17.26. Inmunolerapia La inmunoterapia es el arte de administrar el suficiente aler­ geno inyectado a los individuos atopicos para disminuir 0 abolir su respuesta alergica consecutiva a la exposicion natu­ ral. EI proceso se ha empleado con exito desde 1911, cuando se describio por primera vez en Londres por Noon y Freeman. No hay duda de que es eficaz en la reduce ion de las puntua­ ciones de sfntomas/medicacion en el 60-90% de pacientes con rinitis 0 asma, aunque pocos pacientes quedan 'curados'. Sin embargo, la aparicion de reacciones anafilacticas, e inclu­ so la muerte de algunos pocos pacientes, indica que esta forma de tratamiento debera emplearse solamente en los indi­ viduos gravemente afectados que no responden a otras medi­ das. En el Reino Unido se Ileva a cabo solo cuando los medios de resucitacion cardiopulmonar estan disponibles, observando al paciente durante dos haras tras cada inyec­ cion. Cambios inmunol6gicos. EI mecanismo de accion de la tera­ peutica a dosis altas no es bien conocido, aunque hay nume­ rosos cambios inmunologicos (Fig. 17.26). A menudo hay una reduccion en la sensibilidad al alergeno demostrada par una disminucion en la IgE (frecuentemente precedida de un allmento), liberacion de histamina de los basofilos, produc­ cion de mediadares y sensibilidad en la prueba de provoca­ cion nasal. Sin embargo, es frecuente que se produzca el beneficio clfnico antes de que estos cambios aparezcan y antes de que haya un aumento significativo en la IgG especf­ fica. Esto sugiere que puede haber varios puntos de interac­ cion de la inmunoterapia con el sistema inmunitario, con la posibilidad de que la reducci6n en la respuesta de las celu­ las T pueda jugar un papel destacado. 17.17 http://booksmedicos.blogspot.com
17 Lecturas adicionales LECTURAS ADiCIONALES Brostoff l, Challacombe Sl, eds. Food allergy and intolerance. London: Bailliere-Tindall, 1987: 1032. Burney PGl, Chinn 5, Rona RJ. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health and growth 1973-86. Sr Med}. 1990; 300: 1306-1310. Cookson WOCM, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromoso­ me 11 q. Lancet. 1989; i: 1292-1294. Ishizaka K. Regulation of IgE biosynthesis. Hospital Practice. '1989; Sept 15: 51-60. Pollart 5, Chapman MD, Fiocco GP, Rose G, Platts-Mills TAE. Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a risk factor for emergency room visits. j Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 875-882. Salvaggio JE. The impact of allergy and immunology on our expanding industrial environment. JAllergy Clin Immunol. 1990; 85: 689-699. Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to house dust mite allergen (Der pi) and the development of asthma in childhood­ A prospective study. N Engl JMed. 1990; 323: 502-507. Takafuji 5, Suzuki 5, Koizumi K, et al. Diesel exhaust particulates inoculated by the intranasal route have an adjuvant activity for IgE production in mice. JAllergy Clin Immunol. 1987; 79: 639-645. 17.18 Wide L, Bennich H, Johansson SGO. Diagnosis of allergy by an in vitro test for allergen antibodies. Lancet. 1967; ii: 1105. http://booksmedicos.blogspot.com
HIPERSENSIBILIDAD 18 Enfermedades pulmonares ocupacionales INTRODUCCION Los agentes inhalados en el lugar de trabajo pueden producir una variedad de reacciones inflamatorias en los pulmones cuya naturaleza depende del lugar y patron de la reaccion. EI sitio de reaccion esta determinado par las caractel'fsticas f1sicas del agente inhalado; el patron esta determinado segun la reaccion sea consecuencia de dana celular directo 0 el resultado de una reaccion inmunologica (alergica) especffica. Lugar de deposito de parlfculas EI lugar donde se depositan las particulas inhaladas esta determinado primariamente par el diametro aerodinamico de las mismas (Fig, 18.1) Las partfculas depositadas en la vfa aerea son eliminadas en cuestion de haras par el movimiento mucociliar. Las que se alojan dentro de los acinos se aclaran mas despacio; tras la ingestion par los macrofagos alveolares son transportadas proximalmente desde los acinos hasta los bronquiolos terminales y la escalera mucociliar, 0 a los linfa­ ticos centroacinares. Los mecanismos de aclal'amiento acinar pueden ser superados par el deposito de altas concentracio- Deposito de particulas en los pulmones particulas grandes (>10~) IMPACTAN particulas pequefias « O.1~) DIFUNDENpartfculas medias (O.5-5.0~) -=c:j--+-----,=7+-----' SE DEPOSITAN Fig. 18.1 EI tamano de la partfcula inhalada determina el lugar de dep6sito en los pulmones. nes de particulas, y las partfculas del interior de los macrofa­ gos alveolares quedan retenidas en los alveolo~ de los bron­ quiolos respiratorios proximales (Fig. 18.2 . Las partfculas de polvo respirables que absorben los rayos X 'por ejemplo, hie­ rro y estano) producen opacidades nodulares en la radiografla de pulmon (Fig. 18.3) cuando se retienen en concentracion suficiente. Los polvos inorganicos respirables retenidos, como asbes­ to y sflice, toxicos para los macrofagos alveolares, producen inflamacion y fibrosis de las paredes alveolal·es. Los polvos organicos, como actinomicetos termofflicos. proteinas del suero aviar y derivados del berilio, estimulan una respuesta granulomatosa dependiente de celulas T dentro de los alveo­ los, que puede progresar a fibrosis. Los polvos organicos inhalados y algunos reactivos qufmicos pueden causar tam­ bien asma, habitualmente como resultado de una respuesta inmunologica en la que, con frecuencia, participa un anti­ cuerpo especffico IgE. Fig. 18.2 Macr6fago alveolar con partfculas ingeridas de carburo de tungsteno en un trabajador de metales pesados. Fig. 18.3 Estannosis. N6dulos diseminados en la radiografia pulmonar debidos a 6xido de estano retenido en un fundidor. 18.1 http://booksmedicos.blogspot.com
I I I 18 Enfermedades pulmonares ocupacionales '~::~ -'"1 i Fig. 18.4 Humos parduscos de cadmio liberados durante el vertido de una mezcla Iiquida de cobre y cadmio. Lugar de deposito de vapores EI lugar donde se depositan los gases y los vapores esta deter­ minado primariamente por su solubilidad en la linea de flota­ ci6n de la superficie epitelial del aparato respiratorio: a mayor solubilidad del gas, mas proximal su efecto. Los gases toxicos solubles en agua, tales como dioxido de azufre y amoniaco, producen una reacci6n inflamatoria en las superfi­ cies mucosas humedas de la parte superior del aparato res pi­ ratorio; La reaccion inflamatoria se extendera hacia el interior de los alveolos solo si la exposicion es muy intensa. Los gases insolubles, como 6xidos de nitr6geno y humos de cadmio (Fig. 18.4), no se disuelven en la parte superior del aparato respiratorio y vias aereas cuando la dosis inhalada es pequena, perc penetran en el alveolo cuando la dosis que se inhala es alta. Ademas de su efecto t6xico directo sobre las celulas epiteliales respiratorias, hay algunas pruebas de que estos compuestos quimicos t6xicos pueden aumentar el riesgo de sensibilizacion por proteinas inhaladas al mismo tiempo. Patron de las reaeeiones aIl~rg ieas Las reacciones alergicas a los agentes inhalados en el lugar de trabajo pueden manifestarse como uno de dos modelos prin­ cipales de respuesta tisular: • asma e hiperreactividad de la via aerea, como expresion de la inflamacion de las vias conductoras; • inflamacion granulomatosa de las partes perifericas de intercambio gaseoso de los pulmones, causada por polvos organicos (a/veo/itis alergica extrinseca 0 neumonitis por hipersensibilidad) 0 por sales de berilio (beriliosis) Estas enfermedades son importantes por varias razones. En casos individuales, la identificacion y evitaci6n de la exposi­ ci6n en un estadio precoz puede interrumpir la progresion hacia una lesion irreversible. La prevencion es, tambien, potencial mente posible mediante un adecuado control ambiental. Estas enfermedades proporcionan un modele para investigar la relacion entre estimulos ambientales y respuestas tisulares inmunologicas, y los factores que influyen sobre 18.2 estas. Curvas de dosis-respuesta FEV1 110 lcomo % de FEV1 100 _.,,=~==::::;;~------- despues de sol. salina 90 * 70 60 80 -t---.:.....,----------"''------- 003 oLlr'rl--TI-----,I-,.------,I-TI--...,I-,I 0.1 0.5 5 10 50120 dosis acumulada (jlmol) control asma ., PC20 ..;J Fig. 18.5 Los asmaticos con vias aereas hiperreactivas responden a concentraciones mucho menores de histamina 0 metacolina que los sujetos normales. 'PC20 es la dosis de agonista requerida para provocar una caida del 20% en el FEV,. _" DEFINICION DEL ASMA EI asma suele definil'se como un estrechamiento de la via aerea reversible en poco tiempo, ya sea espontaneamente, 0 como resultado de un tratamiento. Una caracteristica mas es la hiperreactividad de la via aerea (una respuesta broncocons­ trictora aumentada a estimulos provocadores inespecfficos). Dichos estimulos incluyen aire frio inhalado, ejercicio, gases contaminantes tales como dioxido de azufre y mediadores quimicos y sus analogos, como histamina y metacolina. La sensibilidad de la via aerea puede medirse determinan­ do la concentracion 0 la dosis de un estimulo que provoca un cambio determinado en la funcion pulmonar. Habitualmente, se trata de la concentraci6n de histamina 0 metacolina que produce una caida del 20% en el FEV1 (ilamada PC20 de his­ tamina 0 de metacolina). Cuanto menor es la PC20, mas sen­ sibles son las vias aereas (Fig. 18,5). EI gl'ado de reactividad de la via aerea esta relacionado con la gravedad del asma y se cree que es un reflejo de la bronquitis eosinofilica desca­ mativa caracteristica de esta enfermedad. Tipos de estfmulo 5e pueden distinguir dos grupos de estimulo que producen respuestas asmaticas: factores inespecfficos que producen un estrechamiento de la via aerea de corta duracion en indivi­ duos con vias hiperreactivas, y agentes especfficos que indu­ cen ;lsma y aumentan la respuesta de las vias aereas a estimulos ines·pecfficos. Los factores incluidos en el primer http://booksmedicos.blogspot.com
Asma ocupaciona/18 Algunas causas de asma ocupacional Protefnas animales excretas de ratas, ratones, algarrobas, 'l.caros del grana vegetales grano/harina semilias de ricino semilias de soja granos de cale verde Ispaghula microbianas I mohos de la cosecha enzimas del Bacillus subtdis minerales Compuestos quimicos de bajo peso molecular acido plicatico (cedro rojo occidental) cololonia (resina de madera de pinal anlibi6ticos, p. ej., penicilina I anhidridos acidos isocianatos sales complejas del platino poliaminas colorantes reactivos Fig. 18.6 Las causas de asma ocupacional son muy variadas y los agentes varian desde proteinas complejas hasla compuestos quimicos de bajo peso molecular. gr·upo incluyen ejercicio y S02, que pueden desencadenar ataques de asma y aLimentar su frecuencia. EI segundo grupo de factores puede iniciar el asma y, si la exposici6n es conti­ nuada, aLimentar su gravedad. ASMA OCUPACIONAL Se puede definir el asma ocupacional como la iniciada par un agente inhalado en el trabajo. Este agente ha 'puesto en marcha' el asma, 10 que constituye un ejemplo de respuesta inducida por un agente ambiental identificable: • compuestos quimicos t6xicos, como el gas c1oro inhalado a una concentracion alta, pueden producir un dana directo a las celulas epiteliales de las vias aereas. EI asma persistente que sigue a tal exposici6n ha sido Ilamada, de forma poco elegante, RAOS (sind rome de disfuncion de las vias aereas reactivas). La lesion del epitelio respiratario por compuestos quimicos t6xicos no es una causa comLin de asma ocupa­ cional. • Proteinas y productos quimicos reactivos: el asma produci­ da por estos agentes es el resultado de una respuesta de hipersensibilidad adquirida. Asi, en muchos pacientes, el asma ocupacional puede ser considerada como la manifes­ tacion de una respLiesta alergica. Las causas mas importantes de asma ocupacional se rela­ cionan en la Fig. 18.6. AGENTESINHALADOS Material biol6gico La exposicion a materiales de origen biol6gico se produce en una amplia variedad de puestos de trabajo. Se incluyen el cultivo, manipulaci6n, almacenaje, procesamiento y transpor­ te de productos agricolas tales como grana y habas, produc­ ci6n de alimentos, investigacion con animales de experimen­ taci6n, silvicultura y carpinteria, y la explotacion comercial de microorganismos para la producci6n de antibioticos y enzimas y como fuente de alimentos. La mayoria de estos riesgos esta canstituida por polvos, pero la exposicion a algLl­ nas moleculas biol6gicas complejas tales como la calofonia (resina de madera de pino empleada como fundente en esta­ nosoldadura) es en forma de humos. Compuestos qufmicos sinteticos La exposici6n a los compuestos quimicos de sintesis que pue­ den causar asma ocupacional puede ocurrir en muchas situa­ ciones distintas. Isocianatos. Se emplean ampliamente y son, probablemente, la causa mas importante de asma ocupacional. Se trata de moleculas bifuncionales empleadas comercialmente para polimerizaI" compuestos polihidroxilicos y poliglicolicos a fin de producir poliuretanos. La reacci6n del poliuretano es exo­ termica, y el calor generado durante ella es suficiente para vaporizar, con alta presi6n de vapor, isocianatos como tolue­ no (TOI) y hexametileno (HOI). Para una evaporaci6n consi­ derable de isocianatos con presiones de vapor bajas, como ocurre con el difenilmetano (MDI) y naftaleno (NDI), se requiere general mente la aplicaci6n de calor. La exposici6n a isocianatos se produce durante su fabricaci6n y en la produc­ ci6n de poliuretanos. Esto incluye la producci6n de plastico celular rigido y esponjas de poliuretano, ademas de la aplica­ ci6n de pinturas mixtas de poliuretano, en particular si se emplean en forma de spray. Anhfdridos acidos. Los anhidridos de los acidos ftal ico (PA) y trimelitico (TMA) (Fig. 18.7) se emplean como agentes endu­ recedores en la fabricaci6n de resinas epoxi y alquilicas. EI PA se emplea tambien en la fabricaci6n de plastificadores. 18.3 http://booksmedicos.blogspot.com
18 Enfermedades pu/monares ocupaciona/es Formacion de un conjugado alergenico grupo epsilon-amino del residuo de lisina conjugado de anhidrido Fig. 18.7 Enlace covalente del anhidrido flalico can la albumina serica humana para formar un conjugado alergenico. anhidrido flalico PA de la albumina HSA flalico y albumina PA- HSA IMPORTANCIA DEL ASMA OCUPACIONAL EI asma ocupacional es, probablemente, el tipo mas comun de enfermedad pulmonar ocupacional. En el Reino Unido se cree que los neum610gos yen unos SOO nuevos casos cada ano y que el mismo numero, al menos, se produce y pasa inadvertido. Las causas mas comunes de asma ocupacional son isocia­ natos, animales de laboratorio y harina. Alrededor del S% de los expuestos a TOI durante su fabricaci6n desarrollan asma dentro, por 10 general, del primer ana de exposici6n. Igualmente, entre la cuarta y la tercera parte de los que traba­ jan con animales cle laboratorio clesarrollan alergia a uno 0 mas de ellos, y un S% manifiestan 3sma. 5e estima que en EEUU hay unas 100.000 personas expuestas al TOI durante su trabajo, y que unas 32.000 estan en contacto con animales cle laboratorio en el Reino Unido, 10 que convierte en riesgos importantes a estos factores. Mecanismos de la enfermedad EI asma causado por proteinas inhaladas, otras moleculas bio­ 16gicas complejas y productos quimicos sinteticos de bajo peso molecular, cumple los criterios de una respuesta adqui­ rida de hipersensibilidad especffica: • se desarrolla en una parte, una minoria por 10 general, de los expuestos a la causa especffica; • se desarrolla despues de un intervalo libre de enfermedad que sueIe ser de semanas 0 meses tras el comienzo de la exposici6n; • una vez iniciado, el asma es provocado por la exposici6n a concentraciones atmosfericas que no producen reacciones en otros y que previamente no desencadenaban una res­ puesta en el individuo ahora susceptible. Estos puntos cumplen los criterios de von Pirquet para una respuesta alergica. Para muchas causas de asma ocupacional (que no todasJ, se ha demostrado la existencia de una reac­ ci6n inmunol6gica especffica, concretamente de anticuerpo IgE. Estas causas incluyen la mayoria de las proteinas inhala­ das, tales como harina, protefnas urinarias de animales de laboratorio, enzimas y algunos colorantes quimicos reactivos que actuan como haptenos mediante su unl6n covalente a protefnas tisulares. Los materiales biol6gicos poseen ciertas 18.4 propiedades: se trata de proteinas hidrosolubles de peso molecular restringido (10-60 kOa) que, al inhalarse como particulas, son eluidas con rapidez de sus transportadores. Los reactivos quimicos capaces de estimular una respuesta de IgE parecen capaces de unirse de forma covalente a protefnas tisulares para formar conjugados estables. No se han encontraclo pruebas consistentes de una reac­ ci6n inmunol6gica especifica en algunos casos de asma ocupacional, incluyenclo la producida por isocianatos y colo­ fonia. Una posible explicaci6n es que los compuestos quimi­ cos inhalados pueden ser transformados en las vias respiratorias y que el conjugado responsable in vivo no es el que se emplea en las pruebas in vitro. CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA La respuesta inmunol6gica especffica (identificada habitual­ mente como IgE) a las protefnas y reactivos qufmicos inhala­ dos es el puente de uni6n entre inhalaci6n y desarrollo de asma que, en algunos casos, se hace cr6nica: • la inhalaci6n de alergeno 0 hapteno induce una respuesta inmunol6gica especffica (lgE, por 10 comLIn) • la inhalaci6n subsiguiente provoca una inflamaci6n, inmu­ nol6gicamente dependiente, en las vias aereas (habitual­ mente bronquitis eosinofilica descamativa), que produce estrechamiento de la via aerea y aumento de la sensibilidad inespecifica de dicha via. • la reexposici6n repetida al agente especffico durante la semana laboral aumenta constantemente la gravedad de los sintomas asmaticos y la sensibilidad de la via aerea. • la ininterrumpida exposici6n a la causa iniciadora despues del desarrollo del asma, la cronifica en una parte de los casos, persistiendo, de forma indefinida, pese a evitar la exposici6n a la causa original. Factores predisponentes EI desarrollo de respuestas inmunol6gicas especificas y asma suele producirse dentro de un corto periodo de tiempo (1-2 anos) desde la exposici6n inicial al alergeno ocupacional. EI riesgo cle sensibilizarse es bajo para aquellos que superan indemnes este periodo. Los datos son limitados en el sentido de que la canticlad de exposici6n experimentada durante este tiempo sea importante. Los trabajadores expuestos a las enzi­ http://booksmedicos.blogspot.com
Inmunologia clinica 2
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  • 2. If Jonathan Brostoff MA, OM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath Reader in Clinical Immunology Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP Consultant Rhinological Physician Royal National Throat, Nose & Ear Hospital Honorary Senior Lecturer University College & Middlesex School of Medicine London, UK David K. Male MA, PhD Senior Lecturer in Neuroimmunology Department of Neuropathology Institute of Psychiatry London, UK Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS Professor & Head of Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Gower Medical Publising • London • New York J B Lippincott· Philadelphia http://booksmedicos.blogspot.com
  • 3. Distribuido en USA y Canada por : J B Lippincott Company East Washington Square Philadelphia, PA 19105 USA Gower Medical Publishing 101 Fifth Avenue New York, NY 10003 USA Distribuido en UK, Europa y resto del mundo por: Gower Medical Publishing Middlesex House 34-42 Cleveland Street London W1 P 5FB UK Distribuido en Jap6n por: Nankodo Company Ltd 42-6 Hongo 3-chome Bunkyo-Ku Tokyo 113 Japan Project editor: Michele Campbell Design & Illustration: Anne-Marie Shine Catherine Duffy Jane Brown Linework: Marion Tasker Production: Susan Bishop Index: Anne MacCarthy Publisher: Fiona Foley SV 94028 P ISBN 84-86726-53-0 D.L.M.9640-1994 Traducci6n: Dr. Lopez Garcia-Silva • 1 1Atlas de diapositivas Se encuentra disponible un atlas de diapositivas de inmunologfa clinica, basado en los contenidos de este libro. En el formate del atlas de diapositivas, el material esta dividido en volumenes, cada uno de los cuales se presenta encuadernado, junto con diapositivas de 35 mm numeradas de cada ilustraci6n. Informaci6n adicional puede obtenerse de: Gower Medical Publishing Middlesex House 34-42, Cleveland Street London W1 P 5FB, UK Gower Medical Publishing 101 Fifth Avenue, New York, NY 10003, USA 11 Traducci6n supervisada par el Dr. Gomez de la Concha Jefe Servicio Inmunologfa. Hospital Clinico Universitario San Carlos. Madrid. Primera Edici6n en Espanol 1994 © Copyright 1991 por Gower Medical Publishing, 34-42 Cleveland Street, London W1P 5FB, England. EI derecho de Jonathan Brostoff, Glenis Scadding, David Male e Ivan Roitt a ser identificados como autores de este trabajo esta defendido de acuerdo con el Copyright, Designs and Patents Act 1988. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicaci6n puede ser reproducida, almacenada en un sistema de recuperaci6n 0 transmitida en cualquier forma 0 por cualquier medio electr6nico, mecanico, fotocopiador, 0 de registro 0 de cualquier otra manera, sin permiso previo del editor. http://booksmedicos.blogspot.com
  • 4. ••• • •• •• • • ••••• • PREFACIO La explosi6n de informaci6n sobre inmunologfa en los ultimos anos ha aumentado nuestro conocimiento de los procesos morbosos y nos ha brindado herramientas apasionantes con las que investigar un numero siempre creciente de procesos clinicos. Esto ha conducido, a su vez, al desarrollo de pruebas diagn6sticas mejores con reactivos refinados y tratamiento orientado especificamente al proceso morboso. EI libro se divide en secciones: Introducci6n, Trasplante, Trastornos reumatol6gicos, Enfermedades con base en los 6rganos, Hipersensibilidad, Neoplasia, Inmunode­ ficiencia e infecci6n, Intervenci6n inmunitaria, y Pruebas inmunol6gicas. En el capitulo de introducci6n se ha establecido el escenario con un repaso a los mecanismos subyacentes a la respuesta inmunitaria, y se han perfilado brevemente las reacciones de hipersensibilidad. En cada JB, GKS, DKM, IMR London 1991 GUIA DEL USUARIO uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado las caracterfsticas inmunopatol6gicas basicas de cada enfermedad y se han relacionado con las caracterfsticas clfnicas observadas en el paciente, prestando atenci6n tanto a los puntos de vista diagn6stico como terapeutico. Finalmente, hay un capitulo sobre tecnicas que deberfa ampliar las perfiladas en los diversos capitulos clinicos. Es de esperar que este libro lIamara la atenci6n de los estudiantes de medicina sobre la base cientffica de la inmunologia clinica, de los clfnicos que desean tener un mejor conocimiento de los mecanismos inmunol6gicos de su especialidad, y tambien de los cientificos basicos y aplicados que desean saber si la informaci6n procedente de modelos animales e in vitro vierte alguna luz sobre el ser humane (como sin duda 10 hace). Creemos que el lector encontrara ellibro agradable. Las imagenes estandar que se utilizan constantemente a 10 largo del libro son las siguientes: mastocito flecha amarilla ­ va hacialda lugar a RECONOCIMIENTOS celula plasmatica macr6fago • flecha discontinua­ via bloqueada leucocito polimorfonuclear (PMN) . ....::~ ..'. •• .. flecha verde ­ estimulalaumenta linfocito (TIS) flecha roja ­ inhibe/mata La fuerza que ha acompanado este libro a todo 10 largo de su publicaci6n corresponde a Michele Campbell, quien venci6 todos los problemas con buen humor, extraordinaria eficiencia y total imperturbabilidad. A los editores tambien les gustarfa agradecer a Anne­ Marie Shine su excelente trabajo en el disefio e ilustraci6n de este libro, con ayuda de Catherine Duffy y Jane Brown. JB, GKS, DKM, IMR London 1991 Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritos y Charles Holmes produjo el excelente material fotogratico. Estamos agradecidos a nuestros muchos colaboradores y amigos que amablemente nos enviaron material ilustrado. Como siempre, Fiona Foley nos ofreci6 un apoyo y aliento continuos. III http://booksmedicos.blogspot.com
  • 5. I COLABORADORES Dr A CAllison Dept Immunology Syntex Research Inc Palo Alto California, USA Professor R StC Barnetson Professor of Dermatology Dept Medicine University of Sydney Sydney, NSW, Australia Professor J R Batchelor Dept Immunology Royal Postgraduate Medical School Hammersmith Hospital London, UK Dr J Brostofl Reader In Clinical Immunology Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Professor S J Challacombe Dept Oral Medicine & Pathology University of London Guy's Hospital London, UK Professor R K Chandra Memorial University of Newfoundland Depts Pediatrics, Medicine & Biochemistry Janeway Child Health Centre Sl John's, Newfoundland, Canada Dr S E Christmas Dept Immunology Paterson Institute for Cancer Research Christie Hospital Manchester, UK Dr C H Dash Director of Medical Affairs, UK Region ER Squibb & Sons Ltd Hounslow, UK Professor D L Easty Dept Ophfhalmology University of Bristol Bristol Eye Hospital Bristol, UK DrG T Fahy Clinical Research Fellow in Corneal Exfernal Eye Disease Dept Ophlhalmology, University of Bristol Bristol Eye Hospital Bristol, UK The late Professor H Festenstein Dept Immunology London Hospital Medical College London, UK Dr 0 J Gawkrodger University Dept of Dermatology Royal Hallamshire Hospital Sheffield, U K Professor M F Greaves Leukaemia Research Fund Centre at the Institute of Cancer Research Chester Beatty Institute London, UK Dr A P Greening Physician, Dept Respirafory Medicine Northen General Hospital Edinburgh, UK Professor T J Hamblin Consultanl Haematologist Dept Pathology Royal Victoria Hospital Bournemoulh, UK Professor AR Hayward University of Colorado Health Sciences Center Dept Pediatrics Denver Colorado, USA Dr D P Jewell Consultant Gastroenterologist Gastroenterology Unit The Radcliffe Infirmary Oxford, UK Dr I Lampert Dept Immunology Royal Postgraduate Medical School Hammersmith Hospital London, UK Professor W A Littler Dept Cardiovascular Medicine East Birmingham Hospital Birmingham, UK Dr P J Lowry Consultant Physician The Alexandra Hospital Redditch, UK Dr T Lund Lecturer Dept Immunology University College & Middlesex School of Medicine London Dr D K Male Senior Lecturer in Neuroimmunology Departmenl of Neuropalhology Institute of Psychiatry London, UK Dr R Mirakian Research Associate Dept Immunology University College & Middlesex Hospilal London, UK Dr M Moore Xenova Limiled Slough, U K Dr A J Newman-Taylor Consultant Physician Brompton Hospital London, UK Professor J Newsom-Davis Neurosciences Group Institute for Molecular Medicine John Radcliffe Hospital Oxford, UK Professor J R Pattison Dean of the School of Medicine & FaCUlty of Clinical Sciences University College & Middlesex School of Medicine Dr A J Pinching Senior Lecturer & Consultant Immunologist Dept Immunology St Mary's Hospital Medical School London, UK Professor JHL Playfair Dept Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Professor I M Roitt Head of Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Dr D J Rowlands Deputy Head Dept Virology R&D Wellcome Biotech Beckenham, UK Dr G K Scadding Consultant Rhinological Physician Royal National Throat, Nose & Ear Hospital Honorary Senior Lecturer University College & Middlesex School of Medicine London, UK Dr M Snaith Consultant in Rheumatology Bloomsbury Rheumatology Unit Arthur Stanley House London, UK Dr P Sweny Senior Lecturer/Honorary Consultant Dept Nephrology and Transplantation The Royal Free Hospital London, UK Dr R A Thompson Consultant Immunologist Regional Depl Immunology East Birmingham Hospital Birmingham, UK Dr P Venables Senior Lecturer & Honorary Consultant Physician Institute of Rheumatology London, UK Professor A H Waters Dept Haematology St Bartholomew's Hospital London, UK Dr DWhite Lecturer Dept Surgery University of Cambridge Clinical School Addenbrook's Hospital Cambridge, UK DrJ Winer Senior Registrar in Neurology St Mary's Hospital London, UK 1i IV http://booksmedicos.blogspot.com
  • 6. INDICE Prefacio iii Colaboradores iv SECCION V HIPERSENSIBILIDAD GENERAL 17 PROCESOS ALERGICOS Dr. J. Brostoff y Dr. G. K. Scadding Hipersensibilidad de tipo I 17.1 Atopia 17.1 Inmunoglobulina E 17.1 Control de la produccion de IgE 17.2 La respuesta alE'!rgica en el hombre 17.4 Factores ambientales 17.4 Factores inespecfficos 17.4 Factores especfficos 17.4 Mecanismos geneticos 17.5 Celulas implicadas en la respuesta alergica 17.6 Mastocitos 17.6 Estructura y funcion de los receptores Fc para la IgE 17.7 Desencadenamiento de la accion del mastocito 17.8 Liberacion de mediadores 17.9 Basofilos 17.10 Eosinofilos 17.10 Plaquetas 17.11 Aspectos clinicos de la enfermedad alergica 17.12 Asma 17.12 Infeccion virica y asma 17.13 Rinitis alergica 17.14 Anafilaxia 17.14 Alergia al veneno de avispa y abeja 17.15 Alergia alimentaria 17.15 Tralamienlo de las enfermedades alergicas 17.16 18 ENFERMEDADES PULMONARES OCUPACIONALES Dr. A. J. Newman-Taylor Introduccion 18.1 Definicion del asma 18.2 Asma ocupacional 18.3 Agentes inhalados 18.3 Importancia del asma ocupacional 18.4 Caracterfsticas de la respuesta 18.4 Diagnostico del asma ocupacional 18.5 Tratamiento del asma ocupacional 18.7 Inflamacion granulomatosa 18.8 Enfermedad cronica por berilio 18.8 Alveolitis alergica extrfnseca 18.9 19 HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS Dr. C. H. Dash Inlroduccion 19.1 Manifestaciones de hipersensibilidad a farmacos 19.1 Efectos con base en los organos 19.2 Dermalologicos 19.2 Hematologicos 19.4 Hepaticos 19.7 Renales 19.7 Pulmonares 19.8 La respuesta inmunitaria a los farmacos 19.8 Fuentes de antrgenos en los medicamentos 19.9 La penicilina como modele de hipersensibilidad a farmacos 19.10 Bencilpenicilina 19.10 Determinantes menores 19.11 Otr.as penicilinas 19.11 Cefalosporinas 19.11 Otros ~-Iactamicos 19.12 Factores que predisponen a la hipersensibilidad a farmacos 19.12 Diagnostico de la hipersensibilidad a farmacos 19.13 Tratamiento de la hipersensibilidad a farmacos 19.13 SECCION VI NEOPLASIAS 20 CANCER Dr. M. Moore y Dr. SE. Christmas Importancia c1fnica de los tumores experimentales 20.1 Inmunidad y prevencion tumoral 20.1 Respuesta inmunitaria contra tumores establecidos 20.2 Antigenicidad tumoral 20.3 Escape de la inmunovigilancia 20.5 Mecanismos efectores antitumorales 20.6 Importancia de las respuestas celulares 20.9 Respuesta de anticuerpos frente a los tumores 20.9 Pruebas in vitro de inmunidad tumoral 20.9 Respuestas celulares 20.9 Respuestas humorales 20.11 Enfoques terapeuticos 20.11 21 TRASTORNOS L1NFORRETICULARES Profesor M. F. Greaves Introduccion 21.1 Caracterizacion fenotrpica de las leucemias y linfomas 21.2 Analisis inmunofenotrpico 21.2 Alteraciones genotrpicas en leucemias y Iinfomas 21.7 Participacion de los genes de Ig y del TCR en la leucemogenesis 21.8 Historia natural de los procesos malignos linfoides 21.13 Aplicaciones clinicas de la biologia de la leucemia 21.16 SECCION VIIINMUNODEFICIENCIA E INFECCION 22 PRINCIPIOS DE INMUNIDAD FRENTE A LA INFECCION Profesor J. H. L. Playfair Clases de microorganismos parasitarios 22.1 Vias de entrada 22.1 Multiplicacion y diseminacion 22.2 Patologia 22.3 Inmunidad natural 22.4 Inmunidad adaptativa 22.6 Inmunopatologfa 22.7 Mecanismos de supervivencia de los parasitos 22.8 Equilibrio y desequilibrio entre huesped y parasito 22.10 23 SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA CONGENITA Profesor A. R. Hayward Introduccion 23.1 Sindromes de deficiencia de anticuerpos 23.1 Agammaglobulinemia congenita 23.1 Inmunodeficiencia Iigada a X con IgM 23.3 Sindromes de hipogammaglobulinemia variable 23.3 Olros sindromes de deficiencia de inmunoglobulinas 23.4 Deficiencia selectiva de IgA 23.4 Deficiencias selectivas de subclases de IgG 23.5 Defectos de la inmunidad mediada por celulas 23.5 Defectos selectivos de las celulas T 23.5 Deficiencia de purina nucleosido fosforilasa 23.5 Sindromes de inmunodeficiencia combinada 23.5 Deficiencia de adenosin desaminasa 23.6 Otros tipos de IDCS 23.6 Tratamiento de los sfndromes de IDCS 23.7 Otros sfndromes de inmunodeficiencia primaria 23.7 Sfndrome de Wiskoll-Aldrich 23.7 Ataxia telangiectasia .23.8 Candidiasis mucocutanea cronica 23.8 Defectos adquiridos 23.8 v http://booksmedicos.blogspot.com
  • 7. , Hipoplasia timica (sfndrome de Di George) 23.8 Atenuaci6n dirigida 26.9 Defectos de los fagocilos 23.9 Vectores vivos 26.10 Deficiencia del receptor LFA-1 0 iC3b 23.9 Vacunas no replicantes 26.11 Enfermedad granulomatosa cr6nica 23.9 Expresi6n de protefnas inmunogenicas mediante Sfndrome de Chediak-Higashi 23.9 ingenieria genelica 26.11 Sfndrome delleucocito perezoso 23.9 Vacunas peptidicas sinteticas 26.13 Defectos del complemento 23.10 Vacunas antiidiotipicas 26.15 24 SIDA E INFECCION POR VIH Presentaci6n del antigeno 26.16 Dr. A. J. Pinching 271NMUNOSUPRESION Introducci6n 24.1 Dr. D. White Epidemiologia 24.1 Introducci6n 27.1 Transmisi6n 24.2 Irradiaci6n 27.1 Caracterfsticas clfnicas Espectro de evoluci6n Complejo relacionado con el SIDA SIDA Patogenesis Celulas infectadas por VIH 24.2 24.2 24.3 24.4 24.4 24.4 Inmunosupresi6n farmacol6gica Analogos de las purinas Esteroides Anticuerpos como inmunosupresores Ciclosporina 27.3 27.3 27.4 27.6 27.7 Genes VIH y patogenicidad 24.7 281NMUNOPOTENCIACION Factores que afectan a la historia natural 24.8 Dr. A. C. Allison Marcadores de laboratorio en la infecci6n por VIH Anticuerpo VIH Antigeno VIH Marcadores pron6sticos de progresi6n Recuento de celulas CD4+ Pruebas cutaneas y de funci6n Iinfocftica Antigenos y anticuerpos especificos del VIH Respuestas inmunitarias al VIH Tratamiento Estrategias 24.9 24.9 24.9 24.10 24.10 24.10 24.10 24.11 24.11 24.11 Introducci6n Adyuvantes Nueva generaci6n de vacunas Efectos de los adyuvantes sobre los anticuerpos provocados Provocaci6n de la inmunidad mediada por celulas Mecanismo de acci6n de los adyuvantes Inmunopotenciaci6n de las vacunas humanas Vacunas bacterianas 28.1 28.1 28.2 28.4 28.5 28.6 28.7 28.10 25 NUTRICION E INMUNIDAD Profesor R. K. Chandra 29 PLASMAFERESIS Profesor T. J. Hamblin Introducci6n 25.1 Historia 29.1 Malnutrici6n caloricoproteica (MCP) Organos linfoides Inmunidad mediada por celulas Respuestas de anticuerpos 25.2 25.3 25.3 25.6 Tecnicas Tecnicas de centrifugaci6n Tecnicas de filtraci6n Plasmaferesis selectiva 29.1 29.1 29.3 29.4 Celulas fagociticas 25.7 Liquidos de sustituci6n 29.5 Sistema del complemento 25.7 Efecto de la plasmaferesis sobre los componentes Efectos inmunol6gicos de la malnutrici6n fetal 25.7 plasmaticos 29.5 Nutrici6n e inmunocompetencia en el anciano 25.8 Efecto sobre el catabolismo de las inmunoglobulinas 29.6 Deficiencias aisladas de un nutriente y funci6n Efecto sobre la sintesis de inmunoglobulinas 29.7 inmunitaria 25.9 Sinergia con los farmacos inmunosupresores 29.8 Oligoelementos 25.9 Efecto sobre los mediadores inflamatorios 29.8 Alteraciones inmunol6gicas en la hipernutrici6n 25.10 Efecto de la plasmaferesis sobre la inmunidad celular 29.8 Hipernutrici6n generalizada 25.10 Complicaciones 298 Ingesta excesiva de nutrientes individuales Conclusiones 25.10 25.10 Aplicaciones clinicas Sindrome de hiperviscosidad 299 29.9 SECCION VIIINTERVENCION INMUNITARIA Enfermedades mediadas por anticuerpos Enfermedades mediadas por inmunocomplejos 29.9 29.11 26 VACUNAS SECCION IX PRUEBAS INMUNOLOGICAS VACUNAS EXISTENTES Profesor J. R. Pattison Introducci6n Administraci6n de la vacuna Infecciones sistemicas frente a infecciones mucosas Vacunas inactivadas frente a vacunas vivas atenuadas Tipos de inmunizaci6n Inmunizaci6n pasiva Inmunizaci6n activa Inmunizaci6n activa y pasiva combinadas 26.1 26.1 26.1 26.3 26.3 26.3 26.4 26.8 30 INVESTIGACIONES DE LABORATORIO Dr. R. A. Thompson Introducci6n Valoraci6n de antigenos Valoraci6n de anticuerpos especfficos Anticuerpos frente a antigenos extrfnsecos Anticuerpos frente a antigenos intrinsecos (autoanticuerpos) Evaluaci6n de la inmunodeficiencia humoral Pruebas linfocitarias Analisis de inmunoglobulinas 30.1 30.1 30.2 30.2 30.2 30.9 30.9 30.12 TENDENCIAS FUTURAS Complemento 30.13 Dr. D. J. Rowlands Inmunocomplejos 30.14 Introducci6n 26.9 Pruebas de polimorfonucleares 30.15 Vacunas vivas 26.9 Pruebas de macr6fagos 30.15 VI http://booksmedicos.blogspot.com
  • 8. HIPERSENSIBILIDAD afluencia celular y una segunda oleada de respuestas inflama­ torias (la respuesta de fase tardia). 17 Procesos ah~rgicos Definicion La definicion original de alergia (von Pirquet, 1906) era la de una "reactividad del huesped especificamente modificada frente a un agente en una segunda 0 posterior ocasion". Esto cubre el espectro completo de respuestas inmunitarias, inclu­ yendo las protectoras y las perjudiciales. Sin embargo, mas recientemente, el termino alergia se ha restringido a las CJlti­ mas, y ahora es sin6nimo de hipersensibilidad de tipo I. De hecho, esta rigida definicion es demasiado estrecha como para cubrir la gama de procesos vistos par los alerg610gos en la practica clinica. Es probable que los cuatro tipos de hiper­ sensibilidad esten implicados en varias enfermedades alergi­ cas y que puedan producirse reacciones indistinguibles sin implicaci6n inmunol6gica, 10 que se conoce como "pseudo­ alergia". HIPERSENSIBILIDAD DE T1PO I Las reacciones de hipersensibilidad inmediata ocurren tras la interaccion de un antigeno (alergeno) con el anticuerpo IgE especifico, que esta unido, predominantemente, a los masto­ citos tisulares y bas6filos circulantes. Esto conduce a una degranulacion del mastocito y a la liberacion de mediadores farmacologicos de la inflamacion (Fig. 17.1). Este esquema es una simplificacion excesiva, ya que la reaccion mediada por la IgE actCJa, a menudo, como un control para una posterior Hipersensibilidad de tipo I alergeno o ... . efectos cHnicos 3sma eczema fiebre del heno analilaxia ATOPIA Coca y Cooke (1923) acunaron este termino (del griego "fuera de lugar") para describir la diferencia entre el animal anafilac­ tico y el hombre alergico. EI termino atopia se emplea ahora para describir la tendencia del 10-15% de la poblaci6n a sufrir enfermedades alergicas tales como asma, eccema, fie­ bre del heno, urticaria y alergia a los alimentos. Coca y Cooke observaron una historia familiar de tales problemas y reacciones cutaneas positivas de papula y eritema frente a alergenos inhalados comunes. La atopia proporciona un ter­ mino conveniente para acoger aquellas enfermedades asocia­ das con la produccion de IgE especifica tras una exposicion a concentraciones bajas de alergeno. INMUNOGLOBULINA E Sensibilizacion La respuesta de IgE es un acontecimiento local que se produ­ ce en el lugar de entrada del alergeno en las superficies mucosas y en los ganglios linfaticos locales. Esta IgE sensibili­ zara primero a los mastocitos del lugar, entrando la sobrante en la circulaci6n y uniendose a receptores de los bas6filos circulantes y mastocitos tisulares por todo el organismo. Estructura Como las otras inmunoglobulinas, la IgE tiene dos cadenas ligeras y dos pesadas, teniendo la cadena pesada cinco domi­ nios (Fig. 17.2). Las caracteristicas principales de la IgE son su labilidad al calor y la estrecha uni6n a los r'eceptores Fc que hay sobre los mastocitos y basofilos, que reciben el nombre de receptores de alta afinidad 0 Fc£RI. Tambien hay recepto­ res IgE de baja afinidad en otros tipos celulares: Fc£RII. La labilidad al calor refleja alteraciones en la porcion Fc de la molecula tras las cuales no podra ya sensibilizar a los masto­ citos de la piel. La capacidad de uni6n al antigeno, que reside en el fragmento Fab, se conserva. Fig. 17.1 La exposici6n inicial a un alergeno en individuos at6picos ocasiona la producci6n de IgE por las celulas B. Esto sensibiliza a celulas como bas6filos y mastocitos de modo que en una exposici6n subsiguiente al alergeno tiene lugar una degranulaci6n, liberandose mediadores preformados e induciemdose la sintesis de mediadores formados de novo para producir los sintomas asociados con la hipersensibilidad de tipo I. 171 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 9. 17 Procesos aiergicos Estructura de IgE e IgG IgE IgG dominios en las cadenas pesadas 5 4 peso molecular 188.000 146.000 carbohidratos 12% 2-3% vida media serica 2,5 dfas 21 dfas Aunque la vida media serica de la IgE es tan 5610 de 2.5 dias, los mastocitos en la piel humana pueden permanecer eficazmente sensibilizados hasta 12 semanas tras la sensibili­ zacion pasiva con suero at6pico que contenga IgE. Niveles de IgE en la enfermedad Los niveles sericos de IgE son minimos en comparacion con los cle IgG, incluso en individuos muy alergicos. Los niveles de IgE estan elevados en individuos atopicos e incluso mas en aquellos con infecciones parasitarias. Cuando se considera la posibilidad de enfermedad atopica, un nivel alto de IgE ayuda al diagnostico, pero un nivel normal no 10 excluye (Fig. 17.3, izquierda). Un infmme reciente ha mostrado que hasta el 30% de un grupo de 5000 indivicluos escogidos al azar tiene una reaccion positiva de eritema y papu la en la prueba cuta­ nea con uno 0 mas alergenos comunes, pero solo el 10-15% de la poblacion es c1fnicamente alergica. Asf, estos sujetos pueden producir IgE especffica, pero carecen de algem factor que precipita la sintomatologfa real de la atopia. Sin embar­ go, a mayor nivel de IgE, mas probable la presencia de atopia (Fig. 17.3, derecha). CONTROL DE LA PRODUCCION DE IgE Control celular: estudios iniciales Tada y cols. (1970) demostraron el control por celulas de la produccion de IgE en ratas. En varios procesos c1inicos hay una asociacion entre numeros bajos de celulas T supresoras y niveles altos de IgE, apoyando asi la hipotesis de un control celular T en la produccion de IgE en el hombre. EI potencial 17.2 alergico inherente de las celulas madre se ha demostrado Fig. 17.2 La cadena pesada de la IgE tiene un dominio extra en comparaci6n con la IgG y contiene un mayor porcentaje de carbohidratos. La regi6n CH2-CH3 se une al FC£R, siendo la capacidad citofilica, y no la capacidad de uni6n al antigeno, la destrufda por el calor. recientemente por medio del trasplante de medula osea entre hermanos, observandose que el receptor (previamente no ato­ pico) desarrollaba una enfermedad alergica similar a la del hermano donante. Control molecular: estudios recientes Las complejas interacciones que regulan la produccion de IgE se han estudiado a niveles celular y molecular en animales de experimentacion y en el ser humano. Hay muchos factores que interaccionan para modular la produccion de IgE por las celulas B. A nivel de las celulas T se producen dos tipos de factores de union de IgE: un factor potenciador de IgE (IgE-PF) Y un factor supresor de IgE (lgE-SF), que difieren solo en la gli­ cosilacion. Las cantidades relativas de cada uno estan contro­ ladas a su vez por factores antigenoespecificos de las celulas T. Estos pueden potenciar (factor potenciador de la glicosila­ cion, GEF) 0 inhibir (GIF) la glicosilacion del factor de union de la IgE. EI GEF esta producido por una celula T cooperado­ ra (TH) FC£RII+, Y el GIF procede de la celula T supresora (Ts). Secreci6n de IgE par las celulas B. Tambien hay factores de las celulas B que regulan la produccion de IgE por dichas celulas (Fig. 17.4). Las celulas Ben reposo con IgM e IgD de superficie se pueden diferenciar, bajo la influencia sinergica de factores de las celulas B como CD23 soluble (Fc£RII solu­ ble) e IL-4, hacia un precursor celular B que exprese por pri­ mera vez IgE de superficie. Bajo la influencia de factores de celulas T (lgE-PF), la diferenciacion posterior se produce hacia una celula plasmatica condicionada a producir IgE. EI control inhibitorio ocurre en los dos estadios, influyendo el IFNy sobre el estadio mas precoz, y el IgE-SF los estadios pos­ teriores. .i http://booksmedicos.blogspot.com
  • 10. Inmunoglobulina 17 IgE Y atopia Riesgo de alergia y niveles de IgENiveles de IgE en la enfermedad : : I I - .I. : ·I ·... I · · . ... .,. : I · · I · .. : · %IgE serica % de la poblaci6n con los niveles de IgE indicadosindividuostotal Ul/ml 10,000 ­ con atopia 67 20 9 3 r---­100 ­ 1000 :­ 80 ­ 60 ­ 100­ 40 ­ - 10 ­ 20 - II n<60 60-200 20D-450 >450 1 IgE sericafiebre del rinitis asma eczema heno perenne at6pico (Ul/ml) D intervalo normal Fig. 17.3 Izquierda: la concentraci6n serica de IgE (alrededor de 100 Ul/ml) es 105 veces menor que la de IgG (alrededor de 10mg/ml) y supone menos del 0,001 % del total de las inmunoglobulinas. Los niveles en pacientes at6picos suelen estar elevados, especialmente en el eczema at6pico (1 UI=2ng). Oerecha: a mayor nivel de IgE, mayor probabilidad de atopia. Control de la produccion de IgE factor de union de IgE (celula B) factor de union de IgE (celula T) @",RII' IgE J} GEF IgO cadena factor potenciador pesada Ecadena C023 de IgE pesada Ii (glicosilado) cadena pesada ~lnF='=~> ~~l IgE ~ 0IFNI factor supresor IgM cadena ligera de IgE cadena ligera (no glicosilado) ~GIF celula B en reposo celula B activada celula plasm,ltica ® Fig. 17.4 Oistintas celulas T cooperadoras producen IL-4 e IFNI; la primera promueve la sintesis de IgE en asociaci6n con C023 soluble (el receptor para IgE de baja afinidad), y la ultima la inhibe. Los linfocitos humanos tambien producen los factores de uni6n de IgE, IgE-PF e IgE-SF. 17.3 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 11. 17 Procesos alergicos Factores geneticos en la atopia Concordancia de enfermedad Historia familiar y riesgo de alergia If at6pica en gemelos concordancia 100­ ninos con (%) atopia 50 ­ - 40 ­ r--­r-­30 ­ 50 r - " 20 ­ 10 ­ n MZ OZ0 1 2 2869 5039 numero de padres nQ de pares estudiadoscon historia de alergia LA RESPUESTA ALERGICA EN EL HOMBRE Hay datos epidemiologicos que muestran que los padres aler­ gicos tienen mas probabilidad de tener hijos alergicos (Fig. 17.5, Izquierda). Por tanto, el fondo genetico y la IgE serica elevada son factores de riesgo para la enfermedad aler­ gica. FACTORES AIVIBIENTALES La exposicion anual a los polenes aereos es de alrededor de l11g, siendo sorprendente que una de cada seis personas enla poblaci6n responda a tan bajo nivel de provocacion alergeni­ ca. La respuesta esta influida por una variedad de factores no geneticos tales como cantidad de exposicion, estado nutricio­ nal (vease capitulo 25), y la presencia de infecciones subya­ centes 0 de enfermedades viricas agudas. Estudios en gemelos Los estudios sobre gemelos identicos (monocigoticos) y no identicos (dicig6ticos) han mostrado que los factores ambien­ tales son cruciales para la expresion de la atopia (Fig. 17.5, derecha). Hay dos aspectos principales a considerar: • la exposicion a alergenos con desarrollo de respuestas aler­ gicas especificas; • el efecto de la poluci6n en el ambiente, que puede actuar como un factor precipitante inespecifico. FACTORES INESPECIFICOS Los contaminantes ambientales como 502, 6xidos de nitr6ge­ no, humos de gas61eo y cenizas en suspension pueden aumentar la permeabilidad de la mucosa y, por tanto, aumen­ tar la entrada de antigeno y la respuesta de IgE. EI efecto del tabaco parece ser bifasico: los niveles de IgE estan aumenta­ dos con el consumo bajo de cigarrillos, y suprimidos con el consumo elevado. Fumar tambien produce una reducci6n en 17.4 la respuesta inmunitaria a antigenos inhalados. Fig. 17.5 Izquierda: a mayor historia de alergia en los padres, mayor riesgo de atopia en el hijo. Oerecha: la concordancia de enfermedad at6pica en gemelos dicig6ticos (OZ) es mayor que en la poblaci6n general. Sin embargo, la concordancia en gemelos monocig6ticos (MZ) esta bastante por debajo del 100% que cabria esperar si el genotipo fuera el unico factor que determinara la enfermedad at6pica. Parliculas de los escapes de motores diesel (OEP) Las DEP pueden actuar como un poderoso adyuvante de la produccion de IgE (Fig. 17.6). Son menores de l!J.m de diame­ tro, flotan en la atmosfera de zonas contaminadas y se inha­ Ian. Se han registrado concentraciones en el aire urbano de aproximadamente 2-500 llg/m3 . Su efecto adyuvante se observa experimental mente con bajas dosis de exposicion a un antigeno, simulando 10 que ocurre de forma natural. EI aumento de rinitis alergica y asma en las tres ultimas deca­ das es paralelo al aumento en la contaminacion aerea ya los escapes de gasoleo. FACTORES ESPECIFICOS Polen de cedro En 1934, el 3.5% de la poblacion japonesa residente en el sur de California experimento rinitis alergica debida al polen en un tiempo en que la enfermedad era desconocida en Japan. En 1986, la rinitis inducida por polen habia aumentado nota­ blemente en Japan para afectar al 30% de los ninos con eda­ des comprendidas entre 6 y 17 anos. La incidencia fue mayor en los distritos urbanos con niveles de contaminacion altos debidos al humo de los automoviles, a pesar de que los cedros son mas comunes en el campo. Polen de gramineas Entre 1960 y 1980, los recuentos maximos de polen disminu­ yeron en la parte central de Londres, ocurriendo la caida en junio, con estabilidad de las cantidades durante el mes de julio. Esto se debio al cambio de la siega del heno por el ensi­ laje, en el que la hierba se corta antes de que florezca. Sin embargo, en el mismo periodo hubo un aumento en la prevalencia de fiebre del heno desde un 3% en 1962 hasta un 19,7% en 1981 (Fig. 17.7). Asi, la disminuci6n en las concen­ traciones de polen estuvo acompanada por un aumento en la prevalencia de fiebre del heno, posiblemente debido a conta­ minacion del aire. http://booksmedicos.blogspot.com
  • 12. 40 640 La respuesta alergica en el hombre 17 DEP Y respuesta de IgE I lOA(0.25J.lg) ± DEP ~ 0 {~ ~7 ~7 titulo de 10,240 anticuerpos IgE (PCA) o 2 4 6 8 10 12 14 16 18 semanas tras la inmunizacion • 0.25 Ilg OA solo lilI 0.25J.lg OA + 5 Ilg DEP o 0.25J.lg OA + 1Ilg DEP 0.251lg OA + 25 J.lg DEP Fig. 17.6 Cuando se inmunizan ratones por via intranasal con ovoalbumina (OA) se observan unos pequeilos picos de anticuerpo IgE en las semanas 5 y 8, Yninguno despues. Si se anade DEP a la OA, hay un aumento de IgE relacionado con la dosis, que persiste tras cesar la inmunizacion. Modificado de Takafuji (1987). Acaro del polvo domestico En un estudio prospectivo de 92 ninos, Mitchell y cols. mos­ traron que los ninos expuestos a altos niveles de antigeno tenfan mayor probabilidad de desarrollar sensibilidad clinica. Con una exposici6n elevada (> 5000 ng/g, en el polvo, de DerP1, antfgeno principal del acaro del polvo domestico) la incidencia de alergia fue mayor, con una correlaci6n signifi­ cativa entre la cantidad de alergeno del acaro en el ambiente y la concentraci6n de anticuerpos IgE sericos. Otros factores importantes para el desarrollo de la enfermedad alergica en la infancia se muestran en la Fig. 17.8. MECANISMOS GENETICOS Hay tres mecanismos principales que regulan la respuesta alergica; estos mecanismos afectan al total de los niveles de IgE, a la respuesta antigenoespecifica y a la hiperreactividad general. Niveles totales de IgE En estudios de familias en las que, al menos, un miembro tenia un nivel elevado de IgE en suero, los niveles bajos de IgE estaban asociados con un gen dominante. Respuesta especifica al alergeno Iigada al HlA Cuando se emplean alergenos ultrapurificados (>99.5% de pureza) hay una buena asociaci6n entre HLA y una respuesta especffica de IgE. Esto es mucho mas significativo para la exposici6n a determinantes menores de bajo peso molecular Recuentos de polen y fiebre del heno en el sur de Inglaterra 1960·1980 recuento de polen 4 20 prevalencia de la liebre (granos del henc x10') (casos/1.000) 3 15 102 5 ana ..... liebre del heno (prevalencia) - - recuentos de polen en junio - recuentos de polen en julio 1960 1965 1970 1975 1980 Fig. 17.7 EI recuento medio de polen en Londres muestra una caida constante de los recuentos maximos en junio durante un perfodo de 20 ailos. Los niveles de julio son mucho menores y han permanecido estaticos. Esto se ha asociado con un considerable aumento en la prevalencia de la fiebre del heno. Datos de R R Davies Factores ambientales en el desarrollo de enfermedad ah~rgica en la infancia embarazo tabaquismQ farmacos betabloqueantes mes del nacimiento perinatales estres operaciones tempranas gastroenteritis infancia bajos niveles de IgA infecciones vfricas alergenos inhalatorios tabaco dieta posicion en la familia Fig. 17.8 Haber nacido justa antes 0 durante una estacion alergenica importante aumenta la probabilidad de sensibilizacion, como 10 hace la exposici6n precoz a antfgenos inhalados 0 ingeridos. Los primogenitos tienen mas probabilidad de sufrir fiebre del heno. 17.5 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 13. 17 Procesos a/erg/cos I Respuesta de IgE: asociacion genetica HLA prueba cutanea ppositiva % negativa % A1 88 Dw3 28.7 22.3 25.2 24.1 11.5 11.7 0.4 0.01 0.002 Fig. 17.9 La respuesta de IgE frente a antfgenos esta, con clar/dad, asociada geneticamente tanto en terminos de capacidad de respuesta a un antigeno dado (ambrosia) como de "capacidad at6pica" general de producir una respuesta de anticuerpos IgE frente a cualquier antigeno. Fig. 17.10 Izquierda: frotis de sangre que muestra un bas6filo tipico con granulos de color violeta intenso. Tinci6n de Wright, x150. Derecha: aspecto histol6gico de los mastocitos del tej/do conjuntivo humano, que tienen un citoplasma azul oscuro con granulos castanos. Azul alcian y safranina, x600. Cortesia del Dr. T. S. C. Orr. Fig. 17.11 Degranulaci6n de mastocitos. Izquierda: el mastocito intacto visto pOl' microscopfa electr6nica de barrido tiene un aspecto parecido a una frambuesa. Centro y derecha: tras la incubaci6n con anti-lgE hay una rapida exocitosis de los granulos. x1500. Cortesia del Dr. 1. S. C. Orr. y a muy baja dosis, como el alergeno de la ambrosia Amb A V (SkOa), que para los alergenos abundantes de elevado peso molecular como Amb A I (38kOa). Con Amb A V, mas del 90% de los que responden con IgE son HLA-Ow2, mientras que con Amb A I no se ha apreciado todavia ninguna asocia­ ci6n con el HLA. Hipersensibilidad general Entre pacientes que acudian a una c1inica de alergia habia una proporcion significativamente mayor con HLA-B8 y HLA­ Ow3 en el grupo de prueba cutanea positiva que en el grupo negativo (Fig. 17.9). En los que producian anticuerpos IgE frente a la ambrosia, aquellos con HLA-B8 tenian titulos mas altos de anticuerpos y, tam bien, niveles mas altos de IgE. Este perfil HLA tambien esta asociado estrechamente con la enfer­ medad autoinmune, planteando la posibilidad de una activi­ dad T supresora defectuosa en el desarrollo de las respuestas autoinmunes y de IgE. Respuesta IgE (IgERJ. Recientemente, Hopkin y cols. reexami­ naron la herencia de la atopia en mas de 500 individuos de un grupo de familias, nucleares y extensas, demostrando que el 90% de los j6venes at6picos con asma tenian, al menos, uno de sus padres con respuesta IgE at6pica demostrable, 10 17.6 que sugiere un efecto genetico decisivo. Estudios amplios de familias mostraron una clara transmisi6n vertical de la IgER, sugiriendo herencia autos6mica dominante. Apoyando 10 dicho, el 61 % de los ni nos de un padre respondedor y de otro no respondedor ten ian IgER. Este porcentaje es mayor que en los estudios previos (vease Fig. 17.5, izquierda), probable­ mente porque se emplearon cuestionarios y pruebas mas exten­ 50S. Esto sugiere que podl'ia haber un locus genetico principal en gl'an parte responsable de la IgER, pera que podria ser modi­ ficado pOl' otras factores geneticos y ambientales. CELULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA ALERGICA MASTOCITOS Hace mas de 100 anos, Paul Ehrlich realizo la primera des­ cripcion de mastocitos y bas6filos como celulas granulares que se tenian de forma metacromatica con colorantes basi­ cos. Aunque haya similaridades entre mastocitos y bas6filos, son tipos celulares distintos (Fig. 17.10). Ambos sintetizan y almacenan histamina, prateoglicanos y proteasas en sus gra­ nulos y tienen receptores de superficie que fijan, con alta afi­ nidad, la IgE (Fc£Rll. La uni6n cruzada de la IgE de superficie conduce a una activaci6n calciodependiente con degranula­ ci6n (Fig. 17.11). http://booksmedicos.blogspot.com
  • 14. Cefufas implicadas en fa respuesta afergica 17 Diferencias entre las subpoblaciones de mastocitos Mastocitos de la mucosa Mastocitos del tejido conjuntivo localizacion in vivo tiempo de vida dependencia de celulas T numero de receptores FCe contenido de histamina IgE citoplasmatica metabolito principal delAA cociente LTC4:PGD2 inhibicion de la liberacion de histamina por DSCG/teofilina proteoglicano principal intestino y pulmon < 40 dias (7) + 2 x 10' + + 25:1 - condroitrn sulfato ubfcuos > 40 dias (7) - 3 x 10' ++ - 1:40 + heparina citoplasma exones amplificados y Fig. 17.12 Caracteristicas principales de las distintas subpoblaciones de mastocitos. Estructura de los receptores de IgE COOH NHz COOH COOH Heterogeneidad de los mastocitos Se pens6 que los mastocitos eran homogeneos, con una morfo­ logfa similar a la que ahara se reconoce como la del mastocito del tejido conjuntivo (CTMC). Se ha visto actualmente que hay par 10 menos dos tipos de mastocitos: el CTMC y el mastocito de la mucosa (MMC). Datos recientes sugieren que ambos deri­ van de la misma celula precursara, siendo el fenotipo de la celula terminal dependiente de factores presentes en el micro­ ambiente local. Los rasgos diferenciadores fundamentales de las poblaciones mastocitarias se muestran en la Fig. 17.12. Se han empleado proteasas neutras para distinguir dos poblaciones de mastocitos humanos. La mayorfa de los que se encuentran en las superficies mucosas contiene triptasa (MCt), mientras que los del tejido conectivo, como la la piel, contienen triptasa y quimasa (MCct). EI tipo CTMC libera pre­ dominantemente PGD2 al activarse, mientras que los MMC liberan fundamental mente LTC4. EI desarrollo de Ifneas mas­ tocitarias humanas "puras" puede ser de utilidad en el desa­ rrollo de farmacos para el tratamiento del paciente alergico. ESTRUCTURA Y FUNCION DE lOS RECEPTORES Fc PARA LA IgE EI receptor de alta afinidad: FCfRI Metzger y cols. demostraron que el receptor es un tetramero de polipeptidos (Fig. 17.13, izquierda). Interacci6n IgE-Fcc.R1. EI receptor interactua con regiones de la porcian CH 2 y CH3 de la cadena pesada de IgE, con una elevada constante de fijacian (aproximadamente 1010 M-1). Fig. 17.13 Izquierda: el modele para FceRI propone un tetramero consistente en una cadena Ci. con dos asas de inmunoglobulina unidas por un puente disulfuro. La cadena ~ tiene dos porciones extracelulares cerca de dos cadenas y, que se piensa estarian unidas por puentes disulfuro. La cadena Ci. es crucial para la union de la IgE. Derecha: el modelo hipotetico del FceRIl esta basado en datos sobre su secuencia y en la homologia can las lectinas animales. La fragmentacion proteolitica libera IgE-BF. Esta segmentacion esta inhibida por la IgE, 10 que explica el aparente aumento de expresion de FceRIl en Iinfocitos cultivados en presencia de IgE y no influidos por inhibidores de la sintesis de protefnas. 177 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 15. 17 Procesos alergicos La interacci6n de IgE monovalente con el complejo receptor no activa los mastocitos 0 bas6filos puesto que no se produce liberaci6n de histamina. Es el enlace cruzado del IgE fijado a la superficie por el antfgeno y otras moleculas, 10 que esti­ mula la degranulaci6n. EI receptor de baja afinidad: FcERII Aun no se ha descrito la estructura molecular exacta de Fc£RII, pero se ha propuesto un modelo hipotetico (Fig. 17.13, derecha). A diferencia de los otros receptores Fc, Fc£RII, que es identico al C023, no es un miembro de la superfami­ lia de las inmunoglobulinas, sino que pertenece a la primitiva superfamilia de las lectinas animales. Una caracteristica comun de estas moleculas es que estan "boca abajo" en la membrana celular, con un extrema NH2 intracitoplasmMico y el otro extremo, COOH, extracelular. La fragmentaci6n del Fc£RII produce una molecula de C023 soluble que puede combinarse con la IgE, el factor de uni6n de la IgE (IgE-BF). Interacci6n IgE-Fc£RII. La interacci6n de IgE con FC£RII es independiente de cualquier actividad de tipo lectina que pudiera tener el receptor. La fijacion se ha localizado en la region CH3, ligeramente "corriente abajo" del area que se une al receptor de alta afinidad. Es de destacar que IgE-BF (Fc£RII/C023 soluble) puede inhibir la uni6n de IgE a Fc£RII, y posiblemente a Fc£RI por obstaculizaci6n esterica. Asf, Fc£RII/CD23 puede regular las reacciones alergicas de dos maneras: a traves de la inhibici6n de la fijacion de la IgE por medio del IgE-BF soluble, y mediante la regulacion de la biosintesis de IgE via retroalimentacion sobre las celu­ las B. Otras celulas portadoras de FcER Alrededor de una cuarta parte de las celulas B Ilevan el receptor de baja afinidad (Fc£RII), asf como algunos monoci­ tos, receptor que muestra ulla expresi6n aumentada durante la estaci6n polfnica. Hay un nivel mucho mas alto de recep­ tor en los monocitos de pacientes con eczema atopico, que se suprime mediante el tratamiento con corticosteroides. Los macrofagos alveolares con FC£RII pueden ser sensibiliza­ dos con IgE alergenoespecffica para liberar enzimas tras la exposicion al antfgeno correspondiente, 10 que podrfa jugar un importante papel en la enfermedad pulmonar alergica. Los eosin6filos y plaquetas tambien pueden ser activados a traves de mecanismos dependientes de [gE, produciendo a un dana importante a parasitos tales como esquistosomas. DESENCADENAMIENTO DE LA ACCION DEL MASTOCITO La union cruzada de la IgE unida a Fc£RI por el alergeno conduce a la entrada de calcio con la consiguiente libera­ ci6n de mediadores preformados y la sfntesis, a partir del acido araquid6nico, de mediadores inflamatorios de nueva formaci6n (Fig. 17.14). La degranulaci6n tambien puede ocurrir cuando la IgE es entrecruzada por lectinas, tales como PHA 0 Con A, que se unen a resfduos de azucares en la regi6n Fc de la IgE. Esto explicaria la urticaria que se observa con algunas comidas que contienen lectinas, tal 17.8 como las fresas. Activaci6n mastocitaria activaci6n del FcERI mediadores neosintetizados SRS-A leucotrienos :=:~==I farmacos I fosfolipasa A2 activada prostaglandinas tromboxanos rrIiberaci6n de granulos histamina, enzimas proteolfticas, heparina, factores quimiotacticos mediadores preformados IG3a GSa Fig. 17.14 Varios estfmulos pueden conducir ala degranulaci6n mastocitaria, p. e. la uni6n cruzada mediante un alergeno del FcERI, farmacos como codefna, morfina y AGTH sintetico, melitina del veneno de abeja y las anafilotoxinas G3a y GSa procedentes de la activaci6n del complemento. La entrada del i6n calcio es fundamental para la degranulaci6n. Los cambios en la membrana plasmatica liberan acido araquid6nico, que conduce a la neosfntesis de mediadores inflamatorios. Degranulaci6n directa Los productos de fraccionamiento del complemento (C3a y C5a) son extremadamente activos para degranular los masto­ citos de forma directa (no por via de la IgE). La melitina del veneno de abeja y algunos farrnacos tales como ACTH sinteti­ co, codeina y morfina, actuan de la rnisma forma. Factores Iiberadores de histamina (HRF) Se trata de factores poco caracterizados que pueden activar la degranulaci6n de mastocitos y bas6filos. Se han encontrado en el liquido del lavado pulmonar y nasal, en el liquido de las ampollas de la piel, y en sobrenadantes de cultivos celulares. Los linfocitos T y B, macr6fagos alveolares, neutr6filos, pla­ quetas y celulas endoteliales pueden producir HRF. No hace mucho se han definido tres especies moleculares de HRF de celula mononuclear de la sangre: tienen pesos moleculares de 12, 17 y 41 kOa. Tambien se ha descrito recientemente un http://booksmedicos.blogspot.com
  • 16. Celulas implicadas en la respuesta alergica 17 Efectos fisiol6gicos de los mediadores derivados de los mastocitos f;O:I ~ ® ~..·.:?~·r..~ ~D .----/ ... mediadores preformados mediadores neoformados quimiotacticos r NCF neutr6filos ~ f - - - - - - - - - - - - - - - - - - I histamina ~ vasodilataci6n y permeabilidad vascular f----------j ~ eosin6filos ECF-A ~ monocitos bas6filosLTB4 I activadores f-----------j ~ ¢ microtrombos f--------1 triptasa PAF ¢ la enzima proteolitica activa el C3 f--------1 quininas ~ vasodilataci6n ~ edema¢quininogenasa espasm6genos histamina contracci6n de la musculatura lisa bronquial edema de la mucosa secreci6n de moco Fig. 17.15 Ambos tipos de mediadores mastocitarios actuan como agentes quimiotacticos (atrayendo a otras celulas al lugar de la activaci6n mastocitaria), como activadores de la inflamaci6n (produciendo vasodilataci6n, edema y lesi6n tisular), y como espasm6genos (afectando de forma directa la musculatura lisa en el bronquio). factor inhibidor de la liberacion de histamina (HRIF), habien­ dose sugerido que durante el desarrollo de la enfermedad alergica se pierde el equilibrio preciso que hay en condicio­ nes normales entre este factor y los HRF. L1BERACION DE MEDIADORES Despues de la activacion del receptor, hay una entl'ada de calc}o dentro del mastocito que dara lugar a la liberacion de mediadores preformados y formados de novo. Mediadores preformados La exocitosis del contenido granular libera mediadores prefor­ mados, de los que el principal es la histamina. Otros com­ puestos diversos que incluyen ~-glucuronidasa, arilsulfatasa, superoxido dismutasa y peroxidasa tambien estan presentes, al igual que factores quimiotacticos de los eosin6filos, neutr6­ filos y monocitos. Mediadores de nueva formacion Tambien hay sfntesis de mediadores lipldicos a partir del acido araquid6nico, liberado de los fosfolfpidos POI' fosfolipa­ sas. EI acido araquidonico se metaboliza poria via de la ciclooxigenasa, con formacion de prostaglandinas (principal­ mente PGD2), 0 poria via de la lipooxigenasa, con forma­ cion de leucotrienos. EI factor activador de plaquetas (PAF) es un fosfolfpido de bajo peso molecular que se forma a partir de los alquil-fosfolfpidos en la celula. Mas recientemente se ha demostrado que varias Ifneas celu­ lares mastocitarias producen linfoquinas algunas horas despues de la estimulacion (de IL-3 a IL-6), asf como TNF y GM-CSF. Efectos de los mediadores La liberaci6n de mediadores tiene un efecto directo sobre los tejidos locales, yen el pulm6n, la liberaci6n que tiene lugar a partir de los mastocitos broncoalveolares puede conducir a broncoconstricci6n inmediata, edema de la mucosa e hiper­ secreci6n, todo 10 cual desemboca en el asma (Fig. 17.15) Respuesta de rase tardfa. Aunque las reacciones de hipersen­ sibilidad mediadas pOI' IgE ocurren en minutos y decaen con rapidez, hay frecuentemente un segundo componente: la res­ puesta de fase tardfa. Esta se debe probablemente a mediado­ res de acci6n mas lenta, tales como leucotrienos (que antiguamente se conocfan como sustancia de reaccion lenta de la anafilaxia 0 SRS-A), y a la elaboracion posterior de mediadores a partir de las celulas inflamatorias acumuladas en el lugar de la reacci6n. 17.9 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 17. I I 17 Procesos alergicos Fig, 17,16 Los ~-agonistas y los Farmacos que afectan a los mediadores y a su liberacion del mastocito inhibidores de loslodiesterasa (POE) elevan el nivel intracelular de AMPc e inhiben la degranulacion, mediadores mediadores neoformados preformados aunque los inhibidores de POE tambien tienen otras acciones como el aumento de la secrecion p-agonistas inhibidores de POE de adrenalina. Los ~-bloqueantes pueden empeorar el asma, EI cromoglicato disodico es un "estabilizador" mastocitario que bloquea la liberacion de mediadores de los mastocitos broncoalveolares. Los inhibidores de Pl.A<.1 '=======:::::;;::==~~ (corticosteroides) I' J corticosteroides pueden impedir lalactores quimiotacticos NCF y ECF liberacion de metabolitos del acidb AA araquid6nico (AA) por medio de la induccion de la sfntesis de (/~ macrocortina, que inhibe la ciclooxigenasa loslolipasa A, (PLA2). Los inhibidores de la ciclooxigenasa inhibidores de ciclooxigenasa pueden bloquear la respuesta de lase tardia tras la provocacion bronquial, pero no tienen un lugar en el tratamiento del asma a largo plaza. Los antihistamrnicos son eticaces desde el punto de vista antagonistas de sintomatico en las vias aereas prostaglandinas superiores y en la piel, perc menos en las vias aereas interiores. ~ 1 I l j 1 histamina inhibidores de lipooxigenasa PAF leucotrienos <~~==~;::==~===='8 ~ lipooxigenasa ~ II I j I 1 Farmacos que afectan la liberaci6n de mediadores. Se mues­ tran en la Fig. 17.16. Una de las acciones de los corticosteroi­ des es la inhibici6n de la fragmentaci6n del acido araquid6nico por via de la macrocortina y lipomodulina. EI cromoglicato s6dico tiene muchas acciones, una de las cuales es la inhibici6n de la liberaci6n de mediadores. Sin embargo, esto no explica completamente su eficacia en el asma. La aspil'ina y otros bloqueantes de la via de la ciclooxi­ genasa, tales como los farmacos antiinflamatorios no esteroi­ deos (AINE), pueden empeorar el asma en algunos pacientes, posiblemente a traves de la formaci6n de leucotrienos extra por la via de la lipooxigenasa, Puede ser interesante senalar que cromoglicato s6dico, metilxantinas, ketotifeno y corticosteroides, todos los cuales tie­ nen efectos profilacticos en el asma, inhiben la liberaci6n de PAF,o la respuesta al mismo, a concentraciones terapeuticas, BASOFILOS Aunque los bas6filos suponen menos dell % de los leucoci­ tos circulantes, contienen toda la histamina presente en la sangre humana y son, POI' tanto, importantes para la investi­ gaci6n de los mecanismos alergicos, No hay evidencia de que el mecanismo de liberaci6n de histamina sea anormal en las celulas de los individuos at6pi­ cos, Los bas6fi los de sangre periferica de pacientes asmaticos liberan espontaneamente mas histamina cuando se incuban 17.10 in vitro, probablemente debido a su activaci6n in vivo. A diferencia de los mastocitos, los bas6filos humanos liberan pocos productos derivados del acido araquid6nico, tales como PGD2, Hipersensibilidad retardada Mastocitos y bas6filos estan, probablemente, implicados en las respuestas de hipersensibilidad retardada. Hay pruebas, en ratones, de que la hipersensibilidad retardada depende de la presencia de mastocitos, de que es mas abundante en los lugares con mayor riqueza en mastocitos y de que, al menos en animales, las respuestas retardadas son inhibidas por far­ macos que bloquean la libel'aci6n de mediadores mastocita­ rios. EOSINOFILOS Se trata de granulocitos derivados de la medula 6sea (Fig. 17.17) que se desarrollan bajo la influencia de linfoqui­ nas, Se trata de celulas granulares que no se dividen y tienen un intervalo corto de vida en la circulaci6n. Tienen funciones secretorias y fagoerticas y pueden desempenar un papel espe­ erfico en la defensa contra parasitos. Identificados por Ehrlich en 1879, se encontr6 que esta­ ban asociados tanto con la enfermedad alergica como con la pal'asitaria, En estos procesos, los eosin6filos suelen estar "activados", en el sentido de que tienen una expresi6n aumentada de receptores de membrana para complemento e IgG, muestran quimiotaxis aumentada, un incremento del http://booksmedicos.blogspot.com
  • 18. Celulas implicadas en la respuesta alergica 17 Respuesta inflamatoria en el pulm6n asmatico faclores quimiolacllcos NCF :>LTB4 (-I PAF ECF·A i histamina enzimas microtrombos complemenlO proteina basica rr~"" I Iisosomicas prostaglandinas principal ~~::: c! ~:::============;-;::u==========~dJ i II hiperreactividad bronquial espasm6genos ~histamina SRS I :> c==::====> I PGD2 PAF I normal-> respuesla inmediata respuesta inflamatoria cr6nica Fig. 17.17 Los factores quimiotacticos conducen a la acumulaci6n activa de granulocitos (1), bas6/ilos (2), eosin6filos (3), macr6/agos (4) y plaquetas (5). Los mediadores espasmogenicos producen la respuesta inmediata en la provocaci6n bronquial y conducen tambien a una permeabilidad aumentada de pequeiios vasos, edema y migraci6n celular. metabolismo oxidativo, citotoxicidad potenciada y son de menor densidad. Los eosin6filos son, probablemente recluta· dos para las reacciones alergicas por medio de varios factores quimiotacticos que incluyen PAF-aceter, factor A quimiotacti­ co de eosin6filos (ECF-A) y varios tetrapeptidos derivados de los granulos del mastocito. Mediadores de los eosinOfilos Los mediadores del eosin6filo pueden dividirse en asociados a granulos (por ejemplo, protefna basica principal, protefna cati6nica del eosin6filo) y en derivados de la membrana (por ejemplo, LTC4 y PAF). EI papel del eosill6filo en las reaccio­ nes alergicas ha estado sometido a discusi6n. Se pens6 ini­ cialmente que amortiguaba dichas reacciones por medio de la posible inactivaci6n de mediadores y la fagocitosis de gra­ nulos mastocitarios y complejos IgE-alergeno. Sin embargo, la capacidad de esta celula para producir lesi6n tisular por medio de sus protefnas basicas y su facultad para generar mediadores y producir degranulaci6n de mastocitos y bas6fi­ los ha conducido a la idea de que podrfa ser patogenetica en el asma, especial mente en la respuesta de fase tardfa. Los eosin6filos se encuentran en los tapones de moco, en los epi­ telios y debajo de la membrana basal de los bronquios en pacientes fallecidos a consecuencia del asma. La proteflla cati6nica del eosin6filo esta ademas aumentada tras la provo­ caci6n bronquial con un alergeno. Puede ser que parte de la reacci6n protectora de los corti­ costeroides en el asma este relacionada con su capacidad para disminuir los eosin6filos circulantes por medio de secuestro tisular, disminuci6n de su salida de la medula 6sea y reducci6n de la migraci6n dentro de los tejidos. PLAQUETAS Tambien se han observado grandes numeros de megacarioci­ tos en los pulmones de pacientes que murieron en status asmatico. Los recuentos de plaquetas circulantes caen duran­ te y despues de una provocaci6n bronquial positiva. Los sobrenadantes de plaquetas producen respuestas cutaneas retardadas en at6picos y se han demostrado respuestas simi la­ res tras la inyecci6n intradermica de PAF. Este potente media­ dor inflamatorio puede activar granulocitos y plaquetas in vitro ademas de producir una intensa broncoconstricci6n despues de su inhalaci6n, con inducci6n de una hiperreacti­ vidad bronquial prolongada. EI PAF esta genet"ado por varios tipos celulares, incluyendo neutr6filos, macr6fagos, eosin6fi­ los y mastocitos, ademas de las plaquetas. 17.11 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 19. 17 Procesos a/erg/cos Como se apunt6 antes, muchos de los farmacos antiasma­ ticos eficaces inhiben la liberaci6n 0 la actividad del PAF. Las anormalidades plaquetarias tambien se han observado en asmaticos sensibles a la aspirina. EI papel de esta celula en el asma sigue sin estar claro. ASPECTOS CLiNICOS DE LA ENFERMEDAD ALERGICA Las enfermedades en las que la alergia es un factor subyacen­ te principal incluyen asma extrinseco, rinitis, conjuntivitis, eczema at6pico, urticaria/angioedema, alergia a alimentos y a farmacos, y anafi laxia. Varias de elias se tratan en otras partes del libra (veanse urticaria y eczema en el capitulo 14 y asma ocupacional en el 18). Se consideraran aqui asma, rinitis, anafilaxia y sensibilidad a alimentos y venenos. --- lFactores precipitantes del asma Antfgenos especfficos estacionales (Ru) polen de abedul (abril) polen de platano (mayo) polen de gramfneas (junio/julio) hongos (otono) perennes acaro del polvo domestico plumas caspa animal hongos (p. ej., Aspergillus) agentes ocupacionales comida (p. ej., leche, frutas citricas, trigo) Factores inespecificos ejercicio frio tabaquismo estres emocional infecci6n algunos farmacos (p. ej., propanolol) Fig. 17.18 Factores precipitantes, especificos e inespecificos, del asma. ASMA Intrinseco/extrinseco Los asmaticos se dividen, de forma convencional, en los gru­ pos extrfnseco e intrinseco, sin agente causal externo eviden­ te en este segundo grupo. Sin embargo, ambos tipos presentan con frecuencia una historia familiar de asma y ato­ pia, tienen eosin6filos y mediadores en el esputo, IgE serica elevada, IgE de bas6filos aumentada y sensibilidad linfocitaria ante la supresi6n histaminica. Las pruebas de provocaci6n pueden revelar sensibilidad alergica, que no se evidencia mediante las pruebas de escarificaci6n cutanea; otros indivi­ duos pueden ser sensibles a los alimentos 0 responder a aler­ genos bacterianos. Otras causas de asma intrinseco son los tumores carcinoides 0 la sensibilidad a la aspirina. Caracteristicas clinicas EI asma se caracteriza por la obstrucci6n reversible de las vias aereas. Los pacientes se presentan con disnea sibilante, que es intermitente en su inicio, pero que se puede hacer constan­ te. La sibilancia puede estar ausente, especialmente en ninos. que pueden tener tan solo una tos cronica no produdiva con ~~~~~~~~~~~~~~ comun, afectando al 4-10% de la poblaci6n del Reino Unido; tambien es peligrasa y es causa de cerca de 2000 muertes anuales. Alrededor del 50% de los asmaticos son alergicos, y una historia detallada puede revelar ciertos factores precipitantes tales como alergenos, que pueden ser estacionales 0 peren­ nes, y otras factores no antigenicos tales como el ejercicio 0 humos irritantes (Fig. 17.18). Respuesta bronquia/ a/ a/ergeno. La reacci6n branquial al alergeno puede mostrar una respuesta inmediata y otra de fase tardia (LPR), y el cromoglicato s6dico (CeS) es capaz de prevenir las dos (Fig. 17.19). La mayoria de asmaticos con obstrucci6n reversible de las vias aereas se benefician del tra­ tamiento con corticosteroides, que bloquean preferentemente la LPR y la infiltraci6n celular. Esto sugiere que la LPR es de importancia c1inica principal en el asma cr6nico. Reacciones bronquiales inmediata y de fase tardfa Sin tratamiento Tratamiento previa Tratamiento previa conCGS con esteroides ~GslFEV1 FEV1 esteroide~ ,.u. - u" . .( I I I I , I I I I 0 4 8 12 16 0 4 8 12 16 horas horas ! ~lergenO IFEV1 - ~ V 1 I I I 0 4 8 12 16 horas Fig. 17.19 Izquierda: tras la provocaci6n bronquial con un alergeno hay una caida inmediata en la funci6n pulmonar seguida por la reacci6n de fase tardia entre 4 y 12 horas mas tarde. Centro: el tratamiento previa con cromoglicato s6dico (CGS) inhibe la degranulaci6n mastocitaria y bloquea las reacciones precoz y tardia. Derecha: el tralamiento previa con AINE 0 corticosteroides, que bloquean las vias metab61icas del acido araquid6nico, bloquea la LPR, pero no la respuesla inmediala. FEV,=volumen espiratorio forzado. 17.12 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 20. Aspectos clfnicos de la enfermedad alergica 17 Inflamacion en el asma permeabilidad vascular, lesi6n epHelial, hipersecreci6n, edema de la mucosa Fig. 17.20 Inllamaci6n en el asma. LPR=respuesta de lase tardia; BHR=hiperreactividad bronquial. Virus respiratorios y asma virus alergeno permeabilidad de la mucosa IFN y TH B reflejo ax6nico IgE bas6filo Hiperreactividad bronquial. La hiperreactividad del bronquio a la histamina y a estfmulos inespecfficos como aire frfo, vapor de agua y humo del tabaco esta asociada con el asma, especialmente con la LPR. Los individuos normales se con­ vierten en asmaticos tras la inhalaci6n de lOng de histamina, mientras que los asmaticos responden a cantidades 100 veces menores que la citada. Es probable que esta hiperreactividad se deba a la inflamaci6n originada por la exposici6n cronica al alergeno, aunque la hiperreactividad no esta limitada al asma alergico. Tambien es posible que participen parcial­ mente mecanismos neurogenos debido a que, tras la lesion del epitelio respiratorio, las terminaciones vagales pueden ser estimuladas para producir una broncoconstriccion refleja adi­ cional. Esta responderfa a los anticolinergicos como la atropi­ na, de los que se conoce su eficacia en algunos asmaticos (Fig. 17.20). INFECCION VIRICA YASMA Las infecciones vfl"icas se asocian tambien, ademas de con el asma (Fig. 17.21) Y con la hiperreactividad bronquial, con el inicio de alergias. Esto se ha confirm ado tanto en estudios retrospectivos como prospectivos y es mas Ilamativo en ninos que en adultos. Mecanismos de los cambios inducidos par virus Inflamaci6n de las vIas aereas. Incluso los sujetos que tienen un simple resfriado tienen una sensibilidad bronquial au men­ tada al estimulo histaminico que puede persistir durante meses. La causa es probablemente el broncoespasmo reflejo mediado por la potenciacion del vago, ya que el tratamiento previo con atropina reduce esta sensibilidad. La infecci6n vfrica de la mucosa de la vfa aerea tambien puede conducir a una permeabilidad aumentada a alergenos ambientales con la consiguiente mayor probabilidad de sensibilizaci6n. Produccion de anticuerpos IgE. Algunos virus, como el sinci­ tial respiratmio y el de la parainfluenza, pueden hacer apare­ cer una respuesta local de IgE en la mucosa bronquial. La persistencia 0 recurrencia del antfgeno vfrico podria, par tanto, conducir a un aumento en la degranulacion local de mastocitos. Fig. 17.21 Los virus pueden dafiar la mucosa del aparato respiratorio e interaccionar con el sistema i permeabilidad inmunitario para que produzca IgE i sensibilidad bronquial especilica contra el virus. Esto J. aclaramienlo ciliar puede sensibilizar a los mastocilos y basofilos locales para liberar mediadores en la siguiente exposicion al virus, exacerbandoepitelio bronquial asi la inflamacion local. Esta respuesta puede agravarse por la liberaci6n de interferon y la i liberaci6n de histamina broncoconstricci6n relleja local. i FcERI i quimiotaxis i reflejo vagal 17.13 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 21. 17 Procesos a/(§rgicos Aumento de la Iiberaci6n de mediadores. Tras las infecciones vfricas, los linfocitos liberan interfer6n-y (IFNy), que incre­ menta la liberacion de histamina pOI' los basofilos y aumenta sus receptores Fc para la IgE. Los basofilos aumentan en san­ gre y esputo durante un ataque de asma, haciendose mas "adherentes" cuando pasan a traves de un pulmon sensibili­ zado. Esto encajarfa con las observaciones sobre el aumento de la quimiotaxis de basofilos producido pOI' virus e IFNy. RINITIS ALERGICA Se trata de la forma mas comun de enfermedad alergica, afec­ tando al 15% de la poblacion. Fisiopatologfa Los alergenos inhalados son depositados en la superficie mucosa de la parte anterior de la cavidad nasal, donde libe­ ran componentes alergenicos solubles en agua dentro de la capa de moco. Estos reaccionan con celulas sensibilizadas con IgE, que se produce de forma local en los tejidos linfoides yen la mucosa. Las celulas responsables son, probablemente, los basofilos en el moco y los mastocitos de tipo mucoso en el epitelio. Tiene lugar liberacion de mediadores con dilatacion sub­ siguiente de vasos sanguineos yedema, junto con irritacion nerviosa; esto conduce a sfntomas de congestion, rinorrea, prurito, lagrimeo y estornudos. Respuesta de lase tardia Algunos individuos experimentan una respuesta tardfa duran­ te la cual hay un aflujo de celulas inflamatorias en la mucosa nasal entre las 4-12 horas posteriores al contacto inicial con el alergeno. Los estudios del lavado nasal muestran que estas celulas consisten en un 50% de neutrofilos, 30% de eosin6fi­ los, 20% de celulas mononucleares y un 1% de bas6filos. La ausencia de PGD2 entre los mediadores hallados en este momento apoya mas el papel del basofilo que el del mastoci­ to en la respuesta de fase tardfa. Intensificacion de la respuesta La sensibilidad aumentada a un antfgeno en la nariz tras la exposici6n repetida al antfgeno ('cebado') se conoce desde 1967. Se han demostrado cantidades aumentadas de mastoci­ tos en la mucosa nasal al final de la estacion del polen de gramfneas en comparaci6n con el comienzo de la misma. La liberacion de mediadores de basofilos debida a facto res liberadores de histamina (HRF) puede estar regulada poria exposicion al alergeno. AI igual que en la reaccion asmatica tardfa inducida pOI' antfgeno, la respuesta nasal al antfgeno se acompana de un aumento de sensibilidad a la histamina que dura hasta 10 dfas despues de la exposiciOn. Caracterfsticas clinicas La rinitis puede ser estacional cuando estan implicados p6le­ nes, 0 perenne cuando la responsabilidad recae sobre el acaro del polvo domestico 0 la caspa de animales, pudiendo haber participacion de ambas causas. Los alergenos ocupa­ cionales como harina, en la levadura de los panaderos, 0 rici­ 17.14 na de las semillas de ricino, tambien pueden causal' rinitis. , J 1 Fig. 17.22 Aspecto tipico de la nariz alergica, con rinorrea clara y cometes inferiores palidos, eeruleos y turnefaetos. Los alergenos inhalados son responsables de la rinitis en el 90% de los casos; la alergia alimentaria es una causa menos comLln. Sin embargo, una parte de los pacientes sensibles al polen de abedul muestra tambien sensibilidad a diversos ali­ mentos como manzanas, nuez y apio. Esto produce reaccio­ nes cruzadas en el RAST. Clfnicamente, la nariz alergica suele mostrar tumefacci6n de la mucosa (Fig. 17.22), que sue Ie ser palida y cerulea. Se pueden formal' polipos nasales en casos cronicos graves, aunque la causa de la mayorfa de los p61ipos nasales se des­ conoce. La rinitis cr6nica es causa, trastorno coexistente 0 factor predisponente cle muchos casas de otitis media serosa y rinosinusitis cronica. Diagnostico Los sfntomas mas utiles pal'a diferenciarla de otras causas de rinitis (vease capftulo 12) son el picor y los sfntomas conjunti­ vales, que suelen estar circunscritos a individuos alergicos. Los frotis nasales pueden poneI' de manifiesto eosin6filos, que aparecen en la rinitis alergica y tambien en la Ilamada forma eosinofflica de la rinitis vasomotOl'a, que puede bien ser la respuesta de fase tardfa de una reacci6n alergica no diagnos­ ticada. Los niveles de IgE no son de utilidad, ya que son nor­ males en alrededor del 50% de pacientes. Las pruebas cutaneas de escarificaci6n pueden revelar el alergeno mas importante, pero es posible obtener una provocaci6n nasal positiva y una prueba cutanea negativa, de forma que la esti­ mulaci6n nasal con el alergeno postulado es el arbitro final. ANAFILAXIA Se trata de una reacci6n sistemica generalizada de hipersensi­ bilidad de tipo I frente a un alergeno, habitualmente introduci­ do pOl' vfa parenteral (pOI' ejemplo, penicilina, venenos de avispa y abeja), aunque tambien puede desencadenarse POl' vfa oral. EI extenso empleo de la penicilina en la decada de los 40 proporcion6 una nueva causa de anafilaxia. Debido a su amplio usa y a su aparici6n en lugares insospechados (como la leche), produce entre 100-500 muertes anuales en EEUU. Un agente comun solfa ser el suero de caballo cuando se administraba como protecci6n pasiva en difteria y tetanos. Aunque esta reacci6n sea inmediata, el mecanismo subya­ cente implica la fijaci6n del complemento con liberaci6n de anafilotoxina. http://booksmedicos.blogspot.com
  • 22. Aspectos c/fnicos de /a enfermedad a/ergica 17 Reacciones retardadas a los alimentos piel eczema articulaciones artralgia SNC concentraci6n deficiente, cefaleas, depresi6n tuba digestivo sindrame del colon irritable enfermedad de Crahn? sistema genitourinario poliuria aparato respiratorio asma, rinitis Fig. 17.23 Reacciones retardadas a sensibilidad alimentaria. Sintomas En general, los silltomas tipo eritema cutalleo, picor y urtica­ I'ia comienzan en minutos. Calambres abdoillinales, v6mitos, diarrea, desfallecimiellto y sellsaci6n de muerte inmillente se comullicall a menudo. Ell ulla serie grallde de muel"tes por anafilaxia, el 70% murio por complicaciolles respiratorias y el 20% por disfunci6n cardiovascular. Reacciones anafilactoides SOil similares y estall pmducidas por los mismos mediadmes, liberados directamente de los mastocitos por un mecanismo 110 illmullol6gico. Asi, la exposicion previa y la produccion de IgE 110 son necesarias. Los medios de contraste intraveno­ 50S y los allestesicos puedell producir reacciones ell esta cate­ gorfa. La desensibilizacion no es util. ALERGIA AL VENENO DE AVISPA YABEJA La muerte por picaduras de insectos ocurre en cerca de 40 persollas por ana ell EEUU, 10 que seguramente es una valo­ raci6n por 10 bajo. La localizacion de la picadura puede ser importante: las que se producell en cabeza y cuello produci­ rail silltomas con mayor pmbabilidad. Los tipos de reaccioll pueden ser: • anafilaxia • I'eacciolles locales • reacciones t6xicas • I"eacciones inusuales La anafilaxia es la reacci6n mas grave y puede ocurrir en Ull illdividuo sill historia previa de problemas por picadura de insectos, aUllque una parte puede haber tenido previamente reacciones locales. La reaccioll local en Ull sujeto 110 alergico cOllsiste en eriteilla leve y tumefaccioll. En una persona sellsi­ ble, la tumefaccioll puede ser considerable y durar varios dias. Las picaduras multiples pueden producir una reaccion toxica, posiblemente debido a que los componelltes del velle­ 110 puedell degrallular los mastocitos de forma directa 0 acti­ var la via alternativa del complemento. Algunos illdividuos desarrollall ulla reaccion tipo ellfermedad del suero tras una picadura. No debera admillistrarse illmunoterapia a tales pacientes allte la posibilidad de exacerbar la patologfa por inmunocomplejos. Diagn6stico La reaccioll c1illica a un illsecto que pica es clara, si biell la idelltificacion del insecta ell concreto puede ser un problema, Las pruebas cutalleas COil el veneno puro suelell distillguir a los sujetos alergicos de los no alel'gicos, EI RAST es, Ilormal­ mellte, positivo, pero UIlO de cada cillco illdividuos dall ulla prueba cutanea positiva y no muestran IgE especifica en el suero. Tratamiento Agudo. Las reacciones agudas deberall tratarse de la misma mallel'a que la allafilaxia por cualquier causa. • torniquete por ellcima del lugar de la picadura/inyeccioll, si es pertinente; • adrenalilla subcutanea 0 intramuscular alrededor del lugar de la picadura/illyeccion; • hidrocortisolla i.v. 0 prometazina i.m. (ambas tardall horas en actuar); • resucitacion cardiopulmonar si fuera necesaria, Se puede ellsenar a los pacientes a admillistrarse sus propias inyecciolles de adrellalina, y deberfan Ilevar ulla pulsera de identificacion que describiera su alergia. Inmunoterapia Empleando inmunoterapia con el veneno, (y no extracto cor­ poral completo), mas del 95% de pacielltes con una historia de anafilaxia puedell ser protegidos. EI tratamiento deberfa admillistrarse a pacielltes COil una historia de anafilaxia por picaduras y no a aquellos con reacciones cutaneas solalllen­ teo Una dosis de mantenimiento adecuada es 1OOflg de velle­ 110 a illtervalos de 3-4 semallas durallte UIlOS 3 anos. ALERGIA ALiMENTARIA Reacciones inmediatas La existencia de reacciones de hipersensibilidad de tipo I frente a alimentos no es discutida. Suelen suceder entre unos minutos y ulla hora tras la illgestion, e implicall sfntomas como eritema perioral, tumefacci6n labial, irritaci6n oral, tumefacci61l lingual y farillgea, nauseas y v6mitos, pudiendo conducir a anafilaxia. EI diagn6stico puede hacerse habitual­ mente por la historia, pero las pruebas de escarificaci6n cuta­ Ileas y el RAST suelen ser positivos si fuera Ilecesaria la cOllfirmaci6n. Los tipos de comida involucrados son, frecuen­ temente, huevos, leche de vaca, pescado y Ilueces en ninos j6venes, con la adici6n postel'ior de crustaceos y otras comi­ das ell adultos. Puede ser Ilecesario evitar ese alimellto durante muchos anos, ya que la sellsibilidad suele persistir. Reacciones retardadas Se discuten mas, aunque algullas, como las de la ellfermedad cel iaca y dermatitis herpetiforme, se aceptall generalmellte. En contraste COil las reacciolles de tipo I a los alimelltos, las 17.15 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 23. 17 Procesos alergicos Dormitorios sin polvo en el tratamiento del asma % dias can sensibilidad afectaci6n a la histamina 550 4 40 3(disminuci6n) 2 30 1 o 1 • 1 2 10 20 3• 4(aumenta) 0-'--'-------l.....J..---...L....Jl..----J...5 darmitaria grupo sin paiva control c::::::::::J sibilancias control - - medicaci6n sin polvo (=:::J PEFR bajo Fig. 17.24 Dormitorios libres de polvo como tratamiento del asma. En un grupo de ninos sensibilizados al acaro del polvo domestico, el dormitorio limpio de polvo supuso una clara reducci6n en el numero de dias con sibilancias, en los farmacos tomados y en las ocasiones en las que se registr6 un pica de flujo maximo espiratorio (PEFR) disminuido. La hiperreactividad bronquial se redujo, como se demuestra por el aumento en la dosis de histamina necesaria para producir una caida del 20% en el FEV1 en comparacion con el grupo control. Esto apoya el valor de la reduccion de la carga alergenica ambiental. Modificada de Murray & Ferguson (1983). reacciones retardadas necesitan grandes cantidades de comi­ da y pueden transcurrir horas, dfas 0 incluso semanas hasta que se manifiestan. No hay prueba diagnostica aceptada, des­ cansando el diagnostico de sensibilidad alimentaria en la retirada de la comida seguida de provocacion con la misma. Esto ultimo se hace preferiblemente a doble ciego en mas de una ocasiOn. EI espectro de sfntomas clfnicos resultantes de las reaccio­ nes retardadas a los alimentos se muestra en la Fig. 17.23. Comunmente, los pacientes muestran sfntomas en muchos organos, con pocos signos clfnicos y pruebas diagnosticas de rutina anormales. Una teoria para explicar los sintomas multi­ ples es la existencia de una hipersensibilidad de tipo I inicial en el intestino, seguida por un aumento de permeabilidad que conduce a una reaccion por inmunocomplejos de tipo III. Muchas reacciones retardadas a los alimentos son, probable­ mente, no inmunologicas, como ocurre con las reacciones idiosincrasicas debidas a deficiencias enzimaticas y con las reac­ ciones debidas a contaminacion microbiana. Es posible que los defectos en la transformacion metabolica de ciertos alimentos se relacionen con la sensibilidad alimentaria. Recientemente, se ha demostrado que un grupo de individuos sensibles a los alimen­ tos contienen una proporcion mucho mayor de sujetos sulfooxi­ "17.16 dantes debiles que el resto de la poblaci6n. Recuento de acaros del polvo y puntuaci6n de sintomatologfa en el asma acaros/m' valaraci6n 10,000 4 (mejor) ~ 1000 ~ 3 100 ,:. :/ . 2 10 • (pear) 2 3 4 visita control erradicaci6n del paiva etlcarostm2 punluaci6n media de los sinlomas _ punluaci6n media de los sinlomas Fig. 17.25 Un estudio prospective de 50 adultos asmaticos sensibles al HOM mostro que los procedimientos de erradicacion del acaro producian una caida significativa en los niveles de acaro del polvo domestico y una mejoria clfnica considerable que no se observaba en el grupo control. Modificada de Walshaw y Evans (1986). TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS Hay tres principios fundamentales: • evitacion del alergeno, ingerido e inhalado • farmacoterapia • inmunoterapia Evitaci6n del alergeno Dormitorios limpios de polvo como tratamiento del asma. Diversos estudios han investigado los efectos de evitar el alerge­ no del acaro del polvo domestico (HDM), obteniendo resultados discordantes. La clave de una respuesta c1fnica es la meticulosa eliminaci6n del alergeno del HDM. En un grupo de ninos asma­ ticos, donde la rnitad redujo el acaro del polvo domestico en la mayor medida posible, hubo una disminuci6n significativa en las sibilancias y en la necesidad de medicaci6n y un aumento en la tasa de flujo espiratorio maximo, con un aumento marcado de tolerancia a la provocacion con histamina (Fig. 17.24). Un estu­ dio posterior en adultos mostro cuan eficaz es la erradicacion del acaro del polvo domestico; con una reduccion de mas de 100 veces en el contenida en acaros del polva del dormitorio, la puntuacion de sintomas mejoro (Fig. 17.25). La eliminacion 0 disminucion de la carga antigenica, si es factible, debe ir parale­ la al tratamienta clinico del paciente. http://booksmedicos.blogspot.com
  • 24. Tratamiento de las enfermedades alergicas 17 Principales cambios inmunol6gicos durante la inmunoterapia l' de IgE especifica (anticuerpo bloqueante) l' de IgE durante varios meses, luego -1lenta de IgE durante varios anos anulaci6n del l' estacional habitual de IgE l' de IgG e IgA especfficas en las secreciones nasales -1 de Iiberaci6n de mediadores por las celulas sensibilizadas en algunos pacientes -1 proliferaci6n Iinfocitaria y producci6n de linfoquinas contra el antfgeno inmunizante; desarrollo de celulas supresoras antigenoespecificas Fig. 17.26 Principales cambios inmunol6gicos durante la inmunoterapia Farmacolerapia Los farmacos empleados se muestran en las Figs. 17.16 Y 17.26. Inmunolerapia La inmunoterapia es el arte de administrar el suficiente aler­ geno inyectado a los individuos atopicos para disminuir 0 abolir su respuesta alergica consecutiva a la exposicion natu­ ral. EI proceso se ha empleado con exito desde 1911, cuando se describio por primera vez en Londres por Noon y Freeman. No hay duda de que es eficaz en la reduce ion de las puntua­ ciones de sfntomas/medicacion en el 60-90% de pacientes con rinitis 0 asma, aunque pocos pacientes quedan 'curados'. Sin embargo, la aparicion de reacciones anafilacticas, e inclu­ so la muerte de algunos pocos pacientes, indica que esta forma de tratamiento debera emplearse solamente en los indi­ viduos gravemente afectados que no responden a otras medi­ das. En el Reino Unido se Ileva a cabo solo cuando los medios de resucitacion cardiopulmonar estan disponibles, observando al paciente durante dos haras tras cada inyec­ cion. Cambios inmunol6gicos. EI mecanismo de accion de la tera­ peutica a dosis altas no es bien conocido, aunque hay nume­ rosos cambios inmunologicos (Fig. 17.26). A menudo hay una reduccion en la sensibilidad al alergeno demostrada par una disminucion en la IgE (frecuentemente precedida de un allmento), liberacion de histamina de los basofilos, produc­ cion de mediadares y sensibilidad en la prueba de provoca­ cion nasal. Sin embargo, es frecuente que se produzca el beneficio clfnico antes de que estos cambios aparezcan y antes de que haya un aumento significativo en la IgG especf­ fica. Esto sugiere que puede haber varios puntos de interac­ cion de la inmunoterapia con el sistema inmunitario, con la posibilidad de que la reducci6n en la respuesta de las celu­ las T pueda jugar un papel destacado. 17.17 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 25. 17 Lecturas adicionales LECTURAS ADiCIONALES Brostoff l, Challacombe Sl, eds. Food allergy and intolerance. London: Bailliere-Tindall, 1987: 1032. Burney PGl, Chinn 5, Rona RJ. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health and growth 1973-86. Sr Med}. 1990; 300: 1306-1310. Cookson WOCM, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromoso­ me 11 q. Lancet. 1989; i: 1292-1294. Ishizaka K. Regulation of IgE biosynthesis. Hospital Practice. '1989; Sept 15: 51-60. Pollart 5, Chapman MD, Fiocco GP, Rose G, Platts-Mills TAE. Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a risk factor for emergency room visits. j Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 875-882. Salvaggio JE. The impact of allergy and immunology on our expanding industrial environment. JAllergy Clin Immunol. 1990; 85: 689-699. Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to house dust mite allergen (Der pi) and the development of asthma in childhood­ A prospective study. N Engl JMed. 1990; 323: 502-507. Takafuji 5, Suzuki 5, Koizumi K, et al. Diesel exhaust particulates inoculated by the intranasal route have an adjuvant activity for IgE production in mice. JAllergy Clin Immunol. 1987; 79: 639-645. 17.18 Wide L, Bennich H, Johansson SGO. Diagnosis of allergy by an in vitro test for allergen antibodies. Lancet. 1967; ii: 1105. http://booksmedicos.blogspot.com
  • 26. HIPERSENSIBILIDAD 18 Enfermedades pulmonares ocupacionales INTRODUCCION Los agentes inhalados en el lugar de trabajo pueden producir una variedad de reacciones inflamatorias en los pulmones cuya naturaleza depende del lugar y patron de la reaccion. EI sitio de reaccion esta determinado par las caractel'fsticas f1sicas del agente inhalado; el patron esta determinado segun la reaccion sea consecuencia de dana celular directo 0 el resultado de una reaccion inmunologica (alergica) especffica. Lugar de deposito de parlfculas EI lugar donde se depositan las particulas inhaladas esta determinado primariamente par el diametro aerodinamico de las mismas (Fig, 18.1) Las partfculas depositadas en la vfa aerea son eliminadas en cuestion de haras par el movimiento mucociliar. Las que se alojan dentro de los acinos se aclaran mas despacio; tras la ingestion par los macrofagos alveolares son transportadas proximalmente desde los acinos hasta los bronquiolos terminales y la escalera mucociliar, 0 a los linfa­ ticos centroacinares. Los mecanismos de aclal'amiento acinar pueden ser superados par el deposito de altas concentracio- Deposito de particulas en los pulmones particulas grandes (>10~) IMPACTAN particulas pequefias « O.1~) DIFUNDENpartfculas medias (O.5-5.0~) -=c:j--+-----,=7+-----' SE DEPOSITAN Fig. 18.1 EI tamano de la partfcula inhalada determina el lugar de dep6sito en los pulmones. nes de particulas, y las partfculas del interior de los macrofa­ gos alveolares quedan retenidas en los alveolo~ de los bron­ quiolos respiratorios proximales (Fig. 18.2 . Las partfculas de polvo respirables que absorben los rayos X 'por ejemplo, hie­ rro y estano) producen opacidades nodulares en la radiografla de pulmon (Fig. 18.3) cuando se retienen en concentracion suficiente. Los polvos inorganicos respirables retenidos, como asbes­ to y sflice, toxicos para los macrofagos alveolares, producen inflamacion y fibrosis de las paredes alveolal·es. Los polvos organicos, como actinomicetos termofflicos. proteinas del suero aviar y derivados del berilio, estimulan una respuesta granulomatosa dependiente de celulas T dentro de los alveo­ los, que puede progresar a fibrosis. Los polvos organicos inhalados y algunos reactivos qufmicos pueden causar tam­ bien asma, habitualmente como resultado de una respuesta inmunologica en la que, con frecuencia, participa un anti­ cuerpo especffico IgE. Fig. 18.2 Macr6fago alveolar con partfculas ingeridas de carburo de tungsteno en un trabajador de metales pesados. Fig. 18.3 Estannosis. N6dulos diseminados en la radiografia pulmonar debidos a 6xido de estano retenido en un fundidor. 18.1 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 27. I I I 18 Enfermedades pulmonares ocupacionales '~::~ -'"1 i Fig. 18.4 Humos parduscos de cadmio liberados durante el vertido de una mezcla Iiquida de cobre y cadmio. Lugar de deposito de vapores EI lugar donde se depositan los gases y los vapores esta deter­ minado primariamente por su solubilidad en la linea de flota­ ci6n de la superficie epitelial del aparato respiratorio: a mayor solubilidad del gas, mas proximal su efecto. Los gases toxicos solubles en agua, tales como dioxido de azufre y amoniaco, producen una reacci6n inflamatoria en las superfi­ cies mucosas humedas de la parte superior del aparato res pi­ ratorio; La reaccion inflamatoria se extendera hacia el interior de los alveolos solo si la exposicion es muy intensa. Los gases insolubles, como 6xidos de nitr6geno y humos de cadmio (Fig. 18.4), no se disuelven en la parte superior del aparato respiratorio y vias aereas cuando la dosis inhalada es pequena, perc penetran en el alveolo cuando la dosis que se inhala es alta. Ademas de su efecto t6xico directo sobre las celulas epiteliales respiratorias, hay algunas pruebas de que estos compuestos quimicos t6xicos pueden aumentar el riesgo de sensibilizacion por proteinas inhaladas al mismo tiempo. Patron de las reaeeiones aIl~rg ieas Las reacciones alergicas a los agentes inhalados en el lugar de trabajo pueden manifestarse como uno de dos modelos prin­ cipales de respuesta tisular: • asma e hiperreactividad de la via aerea, como expresion de la inflamacion de las vias conductoras; • inflamacion granulomatosa de las partes perifericas de intercambio gaseoso de los pulmones, causada por polvos organicos (a/veo/itis alergica extrinseca 0 neumonitis por hipersensibilidad) 0 por sales de berilio (beriliosis) Estas enfermedades son importantes por varias razones. En casos individuales, la identificacion y evitaci6n de la exposi­ ci6n en un estadio precoz puede interrumpir la progresion hacia una lesion irreversible. La prevencion es, tambien, potencial mente posible mediante un adecuado control ambiental. Estas enfermedades proporcionan un modele para investigar la relacion entre estimulos ambientales y respuestas tisulares inmunologicas, y los factores que influyen sobre 18.2 estas. Curvas de dosis-respuesta FEV1 110 lcomo % de FEV1 100 _.,,=~==::::;;~------- despues de sol. salina 90 * 70 60 80 -t---.:.....,----------"''------- 003 oLlr'rl--TI-----,I-,.------,I-TI--...,I-,I 0.1 0.5 5 10 50120 dosis acumulada (jlmol) control asma ., PC20 ..;J Fig. 18.5 Los asmaticos con vias aereas hiperreactivas responden a concentraciones mucho menores de histamina 0 metacolina que los sujetos normales. 'PC20 es la dosis de agonista requerida para provocar una caida del 20% en el FEV,. _" DEFINICION DEL ASMA EI asma suele definil'se como un estrechamiento de la via aerea reversible en poco tiempo, ya sea espontaneamente, 0 como resultado de un tratamiento. Una caracteristica mas es la hiperreactividad de la via aerea (una respuesta broncocons­ trictora aumentada a estimulos provocadores inespecfficos). Dichos estimulos incluyen aire frio inhalado, ejercicio, gases contaminantes tales como dioxido de azufre y mediadores quimicos y sus analogos, como histamina y metacolina. La sensibilidad de la via aerea puede medirse determinan­ do la concentracion 0 la dosis de un estimulo que provoca un cambio determinado en la funcion pulmonar. Habitualmente, se trata de la concentraci6n de histamina 0 metacolina que produce una caida del 20% en el FEV1 (ilamada PC20 de his­ tamina 0 de metacolina). Cuanto menor es la PC20, mas sen­ sibles son las vias aereas (Fig. 18,5). EI gl'ado de reactividad de la via aerea esta relacionado con la gravedad del asma y se cree que es un reflejo de la bronquitis eosinofilica desca­ mativa caracteristica de esta enfermedad. Tipos de estfmulo 5e pueden distinguir dos grupos de estimulo que producen respuestas asmaticas: factores inespecfficos que producen un estrechamiento de la via aerea de corta duracion en indivi­ duos con vias hiperreactivas, y agentes especfficos que indu­ cen ;lsma y aumentan la respuesta de las vias aereas a estimulos ines·pecfficos. Los factores incluidos en el primer http://booksmedicos.blogspot.com
  • 28. Asma ocupaciona/18 Algunas causas de asma ocupacional Protefnas animales excretas de ratas, ratones, algarrobas, 'l.caros del grana vegetales grano/harina semilias de ricino semilias de soja granos de cale verde Ispaghula microbianas I mohos de la cosecha enzimas del Bacillus subtdis minerales Compuestos quimicos de bajo peso molecular acido plicatico (cedro rojo occidental) cololonia (resina de madera de pinal anlibi6ticos, p. ej., penicilina I anhidridos acidos isocianatos sales complejas del platino poliaminas colorantes reactivos Fig. 18.6 Las causas de asma ocupacional son muy variadas y los agentes varian desde proteinas complejas hasla compuestos quimicos de bajo peso molecular. gr·upo incluyen ejercicio y S02, que pueden desencadenar ataques de asma y aLimentar su frecuencia. EI segundo grupo de factores puede iniciar el asma y, si la exposici6n es conti­ nuada, aLimentar su gravedad. ASMA OCUPACIONAL Se puede definir el asma ocupacional como la iniciada par un agente inhalado en el trabajo. Este agente ha 'puesto en marcha' el asma, 10 que constituye un ejemplo de respuesta inducida por un agente ambiental identificable: • compuestos quimicos t6xicos, como el gas c1oro inhalado a una concentracion alta, pueden producir un dana directo a las celulas epiteliales de las vias aereas. EI asma persistente que sigue a tal exposici6n ha sido Ilamada, de forma poco elegante, RAOS (sind rome de disfuncion de las vias aereas reactivas). La lesion del epitelio respiratario por compuestos quimicos t6xicos no es una causa comLin de asma ocupa­ cional. • Proteinas y productos quimicos reactivos: el asma produci­ da por estos agentes es el resultado de una respuesta de hipersensibilidad adquirida. Asi, en muchos pacientes, el asma ocupacional puede ser considerada como la manifes­ tacion de una respLiesta alergica. Las causas mas importantes de asma ocupacional se rela­ cionan en la Fig. 18.6. AGENTESINHALADOS Material biol6gico La exposicion a materiales de origen biol6gico se produce en una amplia variedad de puestos de trabajo. Se incluyen el cultivo, manipulaci6n, almacenaje, procesamiento y transpor­ te de productos agricolas tales como grana y habas, produc­ ci6n de alimentos, investigacion con animales de experimen­ taci6n, silvicultura y carpinteria, y la explotacion comercial de microorganismos para la producci6n de antibioticos y enzimas y como fuente de alimentos. La mayoria de estos riesgos esta canstituida por polvos, pero la exposicion a algLl­ nas moleculas biol6gicas complejas tales como la calofonia (resina de madera de pino empleada como fundente en esta­ nosoldadura) es en forma de humos. Compuestos qufmicos sinteticos La exposici6n a los compuestos quimicos de sintesis que pue­ den causar asma ocupacional puede ocurrir en muchas situa­ ciones distintas. Isocianatos. Se emplean ampliamente y son, probablemente, la causa mas importante de asma ocupacional. Se trata de moleculas bifuncionales empleadas comercialmente para polimerizaI" compuestos polihidroxilicos y poliglicolicos a fin de producir poliuretanos. La reacci6n del poliuretano es exo­ termica, y el calor generado durante ella es suficiente para vaporizar, con alta presi6n de vapor, isocianatos como tolue­ no (TOI) y hexametileno (HOI). Para una evaporaci6n consi­ derable de isocianatos con presiones de vapor bajas, como ocurre con el difenilmetano (MDI) y naftaleno (NDI), se requiere general mente la aplicaci6n de calor. La exposici6n a isocianatos se produce durante su fabricaci6n y en la produc­ ci6n de poliuretanos. Esto incluye la producci6n de plastico celular rigido y esponjas de poliuretano, ademas de la aplica­ ci6n de pinturas mixtas de poliuretano, en particular si se emplean en forma de spray. Anhfdridos acidos. Los anhidridos de los acidos ftal ico (PA) y trimelitico (TMA) (Fig. 18.7) se emplean como agentes endu­ recedores en la fabricaci6n de resinas epoxi y alquilicas. EI PA se emplea tambien en la fabricaci6n de plastificadores. 18.3 http://booksmedicos.blogspot.com
  • 29. 18 Enfermedades pu/monares ocupaciona/es Formacion de un conjugado alergenico grupo epsilon-amino del residuo de lisina conjugado de anhidrido Fig. 18.7 Enlace covalente del anhidrido flalico can la albumina serica humana para formar un conjugado alergenico. anhidrido flalico PA de la albumina HSA flalico y albumina PA- HSA IMPORTANCIA DEL ASMA OCUPACIONAL EI asma ocupacional es, probablemente, el tipo mas comun de enfermedad pulmonar ocupacional. En el Reino Unido se cree que los neum610gos yen unos SOO nuevos casos cada ano y que el mismo numero, al menos, se produce y pasa inadvertido. Las causas mas comunes de asma ocupacional son isocia­ natos, animales de laboratorio y harina. Alrededor del S% de los expuestos a TOI durante su fabricaci6n desarrollan asma dentro, por 10 general, del primer ana de exposici6n. Igualmente, entre la cuarta y la tercera parte de los que traba­ jan con animales cle laboratorio clesarrollan alergia a uno 0 mas de ellos, y un S% manifiestan 3sma. 5e estima que en EEUU hay unas 100.000 personas expuestas al TOI durante su trabajo, y que unas 32.000 estan en contacto con animales cle laboratorio en el Reino Unido, 10 que convierte en riesgos importantes a estos factores. Mecanismos de la enfermedad EI asma causado por proteinas inhaladas, otras moleculas bio­ 16gicas complejas y productos quimicos sinteticos de bajo peso molecular, cumple los criterios de una respuesta adqui­ rida de hipersensibilidad especffica: • se desarrolla en una parte, una minoria por 10 general, de los expuestos a la causa especffica; • se desarrolla despues de un intervalo libre de enfermedad que sueIe ser de semanas 0 meses tras el comienzo de la exposici6n; • una vez iniciado, el asma es provocado por la exposici6n a concentraciones atmosfericas que no producen reacciones en otros y que previamente no desencadenaban una res­ puesta en el individuo ahora susceptible. Estos puntos cumplen los criterios de von Pirquet para una respuesta alergica. Para muchas causas de asma ocupacional (que no todasJ, se ha demostrado la existencia de una reac­ ci6n inmunol6gica especffica, concretamente de anticuerpo IgE. Estas causas incluyen la mayoria de las proteinas inhala­ das, tales como harina, protefnas urinarias de animales de laboratorio, enzimas y algunos colorantes quimicos reactivos que actuan como haptenos mediante su unl6n covalente a protefnas tisulares. Los materiales biol6gicos poseen ciertas 18.4 propiedades: se trata de proteinas hidrosolubles de peso molecular restringido (10-60 kOa) que, al inhalarse como particulas, son eluidas con rapidez de sus transportadores. Los reactivos quimicos capaces de estimular una respuesta de IgE parecen capaces de unirse de forma covalente a protefnas tisulares para formar conjugados estables. No se han encontraclo pruebas consistentes de una reac­ ci6n inmunol6gica especifica en algunos casos de asma ocupacional, incluyenclo la producida por isocianatos y colo­ fonia. Una posible explicaci6n es que los compuestos quimi­ cos inhalados pueden ser transformados en las vias respiratorias y que el conjugado responsable in vivo no es el que se emplea en las pruebas in vitro. CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA La respuesta inmunol6gica especffica (identificada habitual­ mente como IgE) a las protefnas y reactivos qufmicos inhala­ dos es el puente de uni6n entre inhalaci6n y desarrollo de asma que, en algunos casos, se hace cr6nica: • la inhalaci6n de alergeno 0 hapteno induce una respuesta inmunol6gica especffica (lgE, por 10 comLIn) • la inhalaci6n subsiguiente provoca una inflamaci6n, inmu­ nol6gicamente dependiente, en las vias aereas (habitual­ mente bronquitis eosinofilica descamativa), que produce estrechamiento de la via aerea y aumento de la sensibilidad inespecifica de dicha via. • la reexposici6n repetida al agente especffico durante la semana laboral aumenta constantemente la gravedad de los sintomas asmaticos y la sensibilidad de la via aerea. • la ininterrumpida exposici6n a la causa iniciadora despues del desarrollo del asma, la cronifica en una parte de los casos, persistiendo, de forma indefinida, pese a evitar la exposici6n a la causa original. Factores predisponentes EI desarrollo de respuestas inmunol6gicas especificas y asma suele producirse dentro de un corto periodo de tiempo (1-2 anos) desde la exposici6n inicial al alergeno ocupacional. EI riesgo cle sensibilizarse es bajo para aquellos que superan indemnes este periodo. Los datos son limitados en el sentido de que la canticlad de exposici6n experimentada durante este tiempo sea importante. Los trabajadores expuestos a las enzi­ http://booksmedicos.blogspot.com