Recomendados
Recomendados
Mais conteúdo relacionado
Destaque
Destaque (20)
7.HAFTA DERS SUNUMU AYHAN ÜĞÜDEN.pptx
- 1. Amino Asitlerin Karbon İskeletlerinin Katabolizmaları İstanbul Üniversitesi – Cerrahpaşa Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Doktora Ayhan ÜĞÜDEN
- 3. Azot ve Karbon ayrı kadere sahiptir Proteinler Amino Asitler Karbon İskeleti + NH3 7 farklı metabolik ara ürün
- 5. Amino Asit Karbon İskeletinin Kaderi •20 amino asitin karbon iskeletleri sitrat çevriminde (28 farklı yol ile) birleşir. •Bu aminoasitler çevrimdeki her bir oksidasyon adımında 5 bölgeden giriş yaparlar. •Büyük amino asitlerin karbonları TCA çevrimine birden fazla bölgeden katılabilirler. –Phe, Tyr, Leu, ve Ile 2 farklı bölgeden –Trp (ve Thr) 3 farklı bölgeden •Hücrede sıklıkla karşılaşılan 2 reaksiyon; –Transaminasyon –Bir karbon transferi •Tüm reaksiyonlar karaciğerde gerçekleşir, sadece dallanmış zincirli aminoasitler; lösin, isolösin, ve valin (kas) istisnadır.
- 6. Sitrat Çevrimine Karbon Girişi İçin 28 Prekürsör ○ Glukojenik aminoasitler ○ Ketojenik aminoasitler
- 7. Aminoasitlerin Karbon İskeleti Amino asitlerin, amino grubu uzaklaştırıldığında (deaminasyon), a-keto asitler oluşur, direkt olarak veya ilave bazı reaksiyonlar ile ana metabolik yolları beslerler (örn; Sitrat çevrimi). Amino asitler karbon iskeletlerinin glukoza dönüşüpdönüşmemesine göre 2 sınıfta toplanırlar; Glukojenik aminoasitler Ketojenik aminoasitler Glukojenik: Sitrat çevrimi ara ürünlerinden birine ya da pirüvata dönüşebilen amino asitler Ketojenik: Asetoasetat ve Asetil-CoA’ya dönüşebilen ve keton sentezinde kullanılabilen amino asitler
- 8. Ketojenik-keton cisimleri Glukojenik: Glukoz sentezi Amino Asit Karbon İskeleti NH2 Karbohidrat Metabolizması Yağ Asitleri Asetil CoA Sitrat Çevrimi
- 9. Glukojenik amino asitlerin karbon iskeletlerinin yıkım ürünleri: Piruvat (3C'lu) veya Sitrik asit (Krebs) çevriminin 4-C lu veya 5-C lu ara ürünleridir. Bu ara ürünler glukoneogenez prekürsorleridir. Glukojenik amino asitler glukoneogenez için ana karbon kaynağıdır (glukoz seviyeleri düşük olduğunda). Ayrıca bunlar enerji eldesi için katabolizmaya girerler veya enerji depolanması için glikojen veya yağ asitlerine dönüşürler. Ketojenik amino asitlerin karbon iskeletlerinin yıkım ürünleri: Asetil-CoA, veya Asetoasetat Asetil CoA ve prekürsörü olan asetoasetat, glukoneojenez prekürsörü olan okzaloasetat oluşturmazlar. Her bir 2-C lu asetil artığı sitrat (Krebs) çevrimine girer, 2 C; CO2 olarak uzaklaşır. Ketojenik amino asitlerin karbon iskeletleri Sitrik asit çevriminde enerji için katabolize olurlar, veya keton cisimleri veya yağ asitlerine dönüşürler. Glukoza dönüşümleri mümkün değildir.
- 10. Glukojenik Amino Asitler a-ketoglutarat, Piruvat, Okzalasetat Fumarat,Süksinil CoA'ya dönüşürler. • Aspartat • Asparagin • Arginin • Fenilalanin • Tirozin • Izolösin • Metiyonin • Valin • Glutamin • Glutamat • Prolin • Histidin • Alanin • Serin • Sistein • Glisin • Treonin • Triptofan Ketojenik Amino Asitler Asetil CoA veya Asetoasetat’a dönüşürler • Izolösin • Lösin • Treonin • Triptofan • Lizin • Fenilalanin • Tirozin
- 11. Glukojenik ve ketojenik amino asitler
- 12. Süksinil-CoA veren amino asitler 4-C lu Sitrat çevrimi ara ürünü olan suksinil-CoA, izolösin, valin, ve metiyonin degredasyonu sonucu oluşur. Propiyonil CoA, bu metabolik yolların ara ürünüdür ve tek karbon sayılı yağ asitlerinin b-Oksidasyon ile yıkımı sonucu oluşan üründür.
- 13. Dallanmış zincirli amino asitler Lösin Valin Izolösin Propiyonil-CoA Suksinil-CoA Metilmalonil-CoA Metilmalonil-CoA mutaz Vitamin B12 Keto asit NH3 Sitrat Çevrimi Dallanmış zincir a-keto asit dehidrogenaz Piruvat dehidrogenaz analoğu Eksikliğinde Maple syrup idrar hastalığı
- 14. H C COO NH3+ H3C CH H3C H COO NH3+ CH2 C H3C CH H3C CH CH3 H C COO NH3+ CH3 CH2 İzolösin Dallanmış zincirli amino asit aminotransferaz Valin Lösin Metilakrilil-CoA (Valin) Dallanmış zincirli a-keto asit dehidrogenaz açil-CoA dehidrogenaz Propiyonil-CoA Suksinil-CoA Propiyonil-CoA Suksinil-CoA O -OOC C CH2 COO Asetoasetat O H3C C SCoA Acetyl-CoA Tiglil-CoA (Izolösin) 3 reaksiyon O H3C C SCoA Asetil-CoA b-Metilkrotonil-CoA (Lösin) 3 reaksiyon 4 reaksiyon Dallanmış Zincirli Amino Asitlerin Süksinil-CoA ve Asetoasetata Degradasyonu Keton cisimleri
- 15. Val, Ile, ve Leu Ekstrahepatik Metabolizma • Dallanmış zincirli a-keto asit dehidrogenaz kompleksi oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonunu katalizler. • Maple Syrup Hastalığı; a-keto asitlerin birikimi
- 16. 3 karbonlu pirüvat veren amino asitler
- 17. Alanin direk transaminasyon ile piruvata yıkılır. Serin; serin dehidrataz (PLP-bağımlı enzim) ile dehidratasyon reaksiyonu ile pirüvata dönüşür. Sistein bir seri reaksiyon dizisi üzerinden sülfidril grubunun H2S, SO3 -2, veya SCN- salınımı ile piruvata dönüşür. Glisin ve treonin serin hidroksimetiltransferaz (PLP-bağımlı enzim) ile serine dönüşür. Serin hidroksimetiltransferaz; N5,N10-metil-tetrahidrofolat kullanır. Bu ise glisinin serine dönüşümünde 1 Karbon verici kofaktörü olarak görev alır. Treonin hem glukojenik hem de ketojeniktir. Sistein, Glisin, Alanin, Serin, ve Treonin’in Piruvat’a Degradasyonu
- 18. 4 karbonlu okzalasetat veren amino asitler
- 19. H2N O COO CH2 HC NH3 + C H2O NH4 + CH2 HC NH3 + COO asparagine COO aspartate Asparagin; Yan grubunda bulunan amino grubunu hidroliz ile kaybeder. Reaksiyon Asparaginaz ile katalizlenir. Ürün olarak aspartat oluşur, bu ise transaminasyon ile okzaloasetata dönüşür. Asparagin ve Aspartat’ın Okzalasetat’a Degradasyonu Asparaginaz
- 20. 5 karbonlu α-ketoglutarata dönüşen amino asitler 5-C lu Sitrat çevrimi ara ürünü olan a-ketoglutarat, arginin, glutamat, glutamin, histidin ve prolin metabolizması sonucu oluşur. Glutamat deaminasyonu Transaminaz ile gerçekleşir ve a-ketoglutarat oluşur.
- 21. Lizin’in Degradasyonu Lizin ketojenik bir amino asittir. Lizin’in karbon iskeleti ara metabolizmaya Asetoasetil-CoA olarak katılır. Lizinin NH2 grubu diğer amino asitler üzerine transfer edilebilir ancak tersi reaksiyon mümkün değildir.
- 22. O -OOC C CH2 COO Asetoasetat O H3C C SCoA Asetil-CoA Lizin a-Aminoadipat-6-semialdehid aminoadipatsemialdehid dehidrogenaz a-Aminoadipat aminoadipat aminotransferaz a-Ketoadipat a-keto asit dehidrogenaz Glutaril-CoA glutaril-CoA dehidrogenaz Glutakonil-CoA dekarboksilaz enoil-CoA hidrataz Krotonil-CoA HMG-CoA sentaz Asetoasetil-CoA β-hidroksiaçil-CoA dehidrogenaz b-Hidroksibutiril-CoA HMG-CoA HMG-CoA liyaz H COO NH3+ CH2 CH2 CH2 CH2 C H 3N + Lizin’in Asetoasetata Degradasyonu kondenzasyon a-ketoglutarat sakharopin dehidrogenaz Sakharopin sakharopin dehidrogenaz
- 23. Triptofan’ın Degradasyonu Triptofan NAD prekürsörüdür. Triptofan yıkımı karaciğerde gerçekleşir ve nikotinik asit eldesi söz konusudur. Ayrıca biyolojik aktif amin olan seratonin’e dönüşüm gerçekleşir. Enerji metabolizmasına katılır. Ketojenik (asetoasetil CoA) ve Glukojenik (alanin) dir. İndol grubu 280 nm’de absorbsiyon verir.
- 26. Aromatik Amino Asitlerin Degradasyonu Fenilalanin ve tirozin; fumarat ve asetoasetat’a yıkılırlar. Fenilalaninin hidroksilasyonu ile tirozin oluşur. Bu reaksiyon indirgen olarak tetrahidrobiyopiterin içerir. Dihidrobiyopiterin, NADH’dan elektron transferi ile tetrahidrobiyopiterine indirgenir. NADH fenilalaninin tirozine dönüşümünde ikinci elektron donörüdür. Fenilalanin Tirozin Fenilalanin Hidroksilaz Tetrahidrobiyopiterin dihidrobiyopiterin Fenilalanin yıkımındaki ilk reaksiyon tirozine hidroksilasyondur. Son ürünler ise sitrat çevrimi ara ürünü olan fumarat ve keton cisimciği olan asetoasetat tır. Phe ve Tyr; ketojenik ve glukojeniktir.
- 27. H CH2 C COO NH3+ Fenilalanin O H3C C CH2 COO + Asetoasetat -OOC C H H C COO- Fumarat Fenilalanin Hidroksilaz Tyr aminotransferaz p-Hidroksifenilpruvat p- hidroksifenilpruvat dioksigenaz Homogentisat Homogentisat dioksigenaz 4-Maleilasetoasetat 4-Fumarilasetoasetat Maleilasetoasetat izomeraz Fumarilasetoasetaz HO CH2 C H COO Tirozin osine NH3+
- 28. Amino Asit Degradasyonu; Özet Pruvat Asetil-CoA OAA a-ketoglutarat Suksinil-CoA Fumarat Asetoasetat Ile Leu Trp Phe Tyr Lys Ala, Gly, Cys, Ser, Thr Asp,Asn Glu, Gln, His, Pro,Arg Val Met Yağ asitleri Keton cisimleri Glukoz
- 29. GLUKOZ Pruvat Okzalasetat Sitrat Fumarat Asetil CoA Malat a-Ketoglutarat Süksinil-CoA Süksinat İzositrat Alanin Glutamat Prolin Serin Glisin Glutamin Aspartat Asparagin Lösin Tirozin (50% / karbon) Fenilalanin Sistein Tirosin (50% /karbon) Fenilalanin Izolösin Valin Metiyonin Metiyonin (kısmi) AMİNO ASİT METABOLİZMASI HASTALIKLARI
- 30. Fenilalanin Metabolizması Fenilalanin Esansiyel AA PHE TYR Vücut Proteini Melanin DOPA NE / EPI Besin Katabolizma 50%
- 31. Fenilketonüri Amino asit metabolizmasının en sık rastlanan yenidoğan hastalığı; • Yüksek Phe düzeyi nörolojik hasara neden olur •Anormal bileşenler: fenilpruvat; fenillaktat; fenil asetat •Beyin toksisitesi: diğer aromatik aminoasitlerin alımının azalması • Tirozin eksikliği; hipopigmentasyona neden olur
- 32. Alkaptonüri İlk olarak bulunan amino asit yenidoğan sendromu Sir Archibald Garrod; 1900’lerin başları İdrarda Homogentisat görülür. Kıkırdak ve bazı dokularda çökelek oluşumu polimerizasyon (siyah) Alkaptanürili hastada Ocular ochronosis Kulak kıkırdağında Polimerleşmiş homogentisat
- 33. Albinizm Deri pigmentinin çok az veya hiç oluşamaması Tirozinaz (tirozin hidroksilaz) eksikliği
- 34. N5-CH3 THF THF Metiyonin-S-CH3 Homosistein-SH CH3 grubu verilmesi adenozin Hidroksi B12 CH3-B12 Metiyonin sentaz Sistatiyonin Sistatiyonin b-sentaz (PLP) 3 Propiyonil CoA 5 S-Adenozilmetiyonin Metiyonin adenoziltransferaz 1 ATP Pruvat + SO4 NH3 Sistein a-Ketobutirat 4 Sistatiyonaz HOMOSİSTİNÜRİ atherosckleroz? X Besin eksikliği; Prosesleme veya enzime bağlanma X X X X 2a X 2b Metiyonin ve Sistein Metabolizması Bozuklukları MMAÜ
- 35. HOMOSİSTİNÜRİ VE KALP HASTALIĞI Arteriosklerozlu bazı hastalarda homosistein seviyeleri artar. Düşük plazma B vitamini ve düşük besin değerleri kalp hastalığı riskini arttırır. Folat/B12 eksikliği risk yaratır (özellikle sigara içenler). B vit; plazma homosistein düzeyini düşürür. Homosistein lipoproteinleri ve damar duvarı
- 36. “MAPLE SYRUP URINE DISEASE” “Ardıç Ağacı Şurubu Hastalığı” (Dallı Zincirli Amino Asit Metabolizma Bozukluğu Hastalığı) En sık rastlanan Dallanmış zincirli AA bozukluğu (1/185,000) Dallanmış zincir ketoasit dehidrogenaz (veya dekarboksilaz) eksikliği Tiamin eksikliğinde de aynı sonuç Biriken keto asitlerin kokusu ardıç ağacı şurubuna benzer. Dallanmış zincirli amino asitlerin birikimi de söz konusudur Mental gerilik Tedavi edilmez ise ölüm ile sonuçlanır
- 37. Lösin İzolösin Valin Dallanmış zincir a-ketoasit Glutamat Transaminaz a-Ketoglutarat CO2 + NADH CoA+ NAD+ Dallanmış zincirli ketoasit Dehidrogenaz Dallanmış zincirli keto asitlerin CoATürevleri (lösin den) Metilmalonil CoA Suksinil CoA adenozil B12 biyotin 3Asetil CoA Propiyonil CoA biyotin