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Franco Frati
Direzione Medica
Lofarma Italia
Passalacqua G. Frati F et al . et al Allergy 2011
La rinite allergica è un problema sanitario globale che colpisce
dal 5 al 35 % della popolazione.
La sua prevalenza è tendenzialmente in aumento.
Pur non essendo sempre una malattia grave, la rinite influisce
sulla vita sociale ed altera le prestazioni scolastiche e
lavorative.
I costi socio sanitari sono rilevanti.
La rinite si associa spesso all’asma e costituisce fattore di
rischio per la sua insorgenza. Oltre all’asma possono
associarsi alla rinite numerose altre co-morbilità.
La divulgazione e l’applicazione delle linee guida sono in grado
di migliorare la gestione dei pazienti.
…e l’ITS che
ruolo ha ?
Lieve
intermittente
Lieve
persistente
Moderata-
grave
intermittente
Moderata-
grave
persistente
Allontanamento di allergeni e irritanti
Decongestionante nasale (<10 giorni e sopra i 12 anni) (o decongestionante orale)
Steroide nasale
Antistaminico di II generazione orale o locale
Immunoterapia specifica
Cromoni
Antileucotrienico (se coesiste asma)
50
ITS nella RINITE DOCUMENTO ARIA OMS
L’asma è una malattia eterogena, di solito caratterizzata da
infiammazione cronica delle vie aeree.
E’ definita da una storia di sintomi respiratori (respiro sibilante,
dispnea accessionale, costrizione toracica, e tosse) che possono
variare nel tempo e in intensità, associata a ostruzione
bronchiale variabile nel tempo ed in genere ampiamente
reversibile.
Numerosi fenotipi di possono essere inclusi nella definizione di
asma, che possono differire per meccanismi patogenetici, tipo e
grado di infiammazione bronchiale, modalità di presentazione
clinica, evoluzione nel tempo e risposta alla terapia
…e l’ITS che
ruolo ha ?
ITS nell’ ASMA DOCUMENTO GINA OMS
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA : ITS
Allergen immunotherapy is the
practice of administering gradually
increasing quantities of an allergen
extract to an allergic subject to
ameliorate the symptoms associated
with the subsequent exposure to the
causative allergen.
Noi ci occupiamo di ITS
Both routes (SLIT vs SCIT) of administration
have a clearly demonstrated efficacy
Benefit of SLIT and SCIT for
Allergic Rhinitis and Asthma
Giovanni Passalacqua Giorgio Walter Canonica Diego
Bagnasco Current Allergy Asthma Reports 2016
ITS
TERAPIA
CREDIBILE?
La Evidence-based Medicine
(EBM) è un movimento
culturale che si è
progressivamente diffuso a
livello internazionale,
favorito da alcuni fenomeni
che hanno contribuito ad una
crisi dei modelli tradizionali
della medicina.
ITS & EBM
Compalati E.: La metanalisi delle
metanalisi 2009 nb .: prima dei
prodotti con AIC
La storia dei DBPCs in ITS
…la storia
Con effetto antiinfiammatorio
RIFLESSIONI ATTUALI
SU
EBM E GRADE
Dopo l'incauta presentazione
dell'EBM GRADE come "paradigma
emergente per la pratica clinica",
David Sackett precisa newl 1995 la
“EBM→GRADE costituisce un
approccio alla pratica clinica dove le
decisioni cliniche risultano
dall'integrazione tra l'esperienza del
medico e l'utilizzo coscienzioso,
esplicito e giudizioso delle migliori
evidenze scientifiche disponibili,
mediate dalle preferenze del
paziente".
David Sackett
1934 – 2015
Una moderna visione
Mi sono rivolto allo specialista per:
consiglio del medico
media
consiglio di amici/parenti
rinite non più tollerabile
altro
Maurer et al, Allergy 2007
La maggioranza dei
pazienti si rivolge allo
specialista solo quando
i sintomi diventano
intollerabili
Il paziente reale darà analoghe risposte del paziente modello
usato negii studi clinici randomizzati ( registrativi?),
avrà caratteristiche identiche?
Quali altri fattori entreranno in causa nel determinismo del risultato finale
quando usiamo l’ immunoterapia specifica?
a) L’utilizzo di criteri di selezione non sempre identici
a) Comorbilità
b) Compliance
c) Effetti collaterali visibili solo su grosse coorti
della real practice :
ruolo della esperienza del clinico
e la compliance al trattamento
Bousquet et al. Clin Transl Allergy (2019) 9:44
https://doi.org/10.1186/s13601-019-0279-2
Studio STETOS M La Rosa et al IJIP 2008
Nella real practice le comorbilita’
rendono la gestione EBM complessa
Frati F et al SURF Study Med Sci Mon 2014
Quali riflessioni dalla real practice
Bousquet et al. Clin Transl Allergy (2019) 9:44
https://doi.org/10.1186/s13601-019-0279-2
www adr
report
Preferences
Patient preferences result from cognition,
experience, and reflection and exist as the
relatively enduring consequences of
values. It is useful to review the historic
antecedents and contemporary
characterizations of the term “patient
preferences.”
Casper GR, Brennan PF. Improving the quality of patient care: the role of patient preferences
in the clinical record. Proc 17th Annu Symp Comput Appl Med Care. 1993
I pazienti piu’ gravi
Sono i piu’
insoddisfatti,
I piu’ difficili da
gestire
Frati F et al SURF Study Med Sci Mon 2014
Percezione delle cause di aderenza
Passalacqua, Frati , Incorvaia, Scurati 2009
Ranking in importance of allergen extract characteristics for sublingual immunotherapy by Italian
specialists. GW Canonica et Al AAP 2013
EFFICACIA
PERCEPITA
EFFETTI COLLATERALI
PERCEPITI
PATIENTCOMPLIANCE
AND PREFERENCE
Satisfaction and recommendation for SLIT were analyzed in 131 patients
with house dust mite-induced allergic rhinoconjunctivitis
Frati, Compalati et al submitted 2019
The compliance rates at 3 y were 58.7% among patients on subcutaneous
immunotherapy (SCIT) and 11.6% among those on sublingual immunotherapy
(SLIT
Un grosso problema da risolvere la
compliance al trattamento
Patient interest in newer IT delivery options is strong compared with traditional SCIT. SLIT was preferred
more than AIT or OMIT, but when considering first choices only, there were no significant differences in
preference between SLIT, AIT, or OMIT. Most of the study participants identi fied the convenience of
home IT administration as the most important factor in their ranking. Jenifer G et al 2016
Conclusion: The most important attribute is the number and duration of visits to a physician. A
lower risk of life-threatening anaphylactic shocks was ranked as the second whereas co-
payments and administration form play a limited role Damm K et al 2016
Riflettere sui local side effect
…looking at the historical and recent trials,
most (>90%) adverse events are "local" and
confined to the site of administration
Passalacqua G et al JACI 2017
• PRURITO ORALE
• EDEMA ORALE
• DOLORE ALLA DEGLUTIZIONE
• PRURITO ALLA LINGUALE
Masieri S et al AAP 2017
News :La biodistribuzione
degli estratti oromucosali
Tempo 0
Frati F , Masieri S et al AAP 2017
Lungo i fornici
Dopo 1’
Frati F , Masieri S et al AAP 2017
…..fino alla tonsilla linguale
un linfonodo “open air”
Dopo 3’
Frati F , Masieri S et al AAP 2017
Dotto toracico
Le cellule M si trovano anche a livello dell’anello dele Waldeyer
Le cellule dendritiche captano gli
antigeni in periferia, alle porte
d’entrata dell’organismo e li
portano agli organi linfoidi
secondari, affinchè siano visti dai
linfociti
Interfacce immunologice altamente
specializzate le cellule dendrItiche
Le cellule ME’ stato ampiamente
dimostarto che la flora
intestinale tipo i probiotico ha
la capacità di stimolare il GALT
attraverso l’interazione
antigenica con le cellule M,
tale interazione apporta
benefici immunologici che
stanno aprendo le porte a
tante indicazioni nutraceuriche
NB è recente la scoperta che
analoghe cellule M siano
presenti a livello dell’anello
del Waldeyer e che abbiano
una ontogenesi embriologica
comune
JACI 2013
Le cellule M
Toll-Like Receptors sono in grado di
riconoscere una grande varietà di
molecole espresse da vari patogeni ma
non dalle cellule dell'organismo. I TLR
possono essere presenti sia sulle
membrane extracellulari che intracellulari
e sono specializzati nel riconoscere profili
molecolari distinti. I legame con questi
ultimi attiva i recettori scatenando una
risposta di tipo infiammatorio.
Toll like receptor and Waldeyer ring
TLRs are expressed in human adenoid and tonsil tissue, and may play a vital role in the immunological
outcomes of these tissues. In Int.J.Pediatric ORL.2006
Anatomia comparata anchei
ruminanati hanno una
Tonsilla linguale
immunologicamente attiva
a new local side
effect :
eosinophilic
lingual tonsillitis
Deglutition problem’
Cavaliere C et al 2019
UN NUOVI CONCETTO
L’ANALISI DELLA SICUREZZA
PARTE DALLA
FARMACOVIGILANZA
Submit 2019
"The safety of carbamylated monomeric
allergoids for sublingual immunotherapy.
Data from a pharmacovigilance study E.
Compalati et al 2019
10.071.390 doses were administered with the
Dermatophagoides allergoid and 5.096.930 with the
Grass pollen allergoid. Only two reactions were serious
consisting of tachycardia (1) and throat oedema (1),
completely resolved.
2019
20 ANNI
NESSUNA ANAFILASSI
www adr
report
NEW
La sicurezza nella real practice
RIFLESSIONI
• La moderna allergologia ha ribadito anche con studi
registrativi di efficacia ( relativi alla SLIT), quello che
da oltre 20 anni gli allergologi avevano a lungo
sostenuto .
• La possibilità di utilizzare risultati relativi alla real life
specie quelli innovativi sulla farmacovigilanza, ha
aperto nuove frontiere scientifiche utili a comprendere
e gestire issues moderne quali la patient preferences e
la compliance alla ITS.
• Ottimizzare i trattamenti desensibilizzanti riducendone
gi effetti collaterale ( sia locali sia sistemici) sarà un
importante obiettivo per l’ulteriore sviluppo della ITS

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201911 - Frati - Cosa preferisce il paziente nella scelta dell'immunoterapia?

  • 2. Passalacqua G. Frati F et al . et al Allergy 2011
  • 3. La rinite allergica è un problema sanitario globale che colpisce dal 5 al 35 % della popolazione. La sua prevalenza è tendenzialmente in aumento. Pur non essendo sempre una malattia grave, la rinite influisce sulla vita sociale ed altera le prestazioni scolastiche e lavorative. I costi socio sanitari sono rilevanti. La rinite si associa spesso all’asma e costituisce fattore di rischio per la sua insorgenza. Oltre all’asma possono associarsi alla rinite numerose altre co-morbilità. La divulgazione e l’applicazione delle linee guida sono in grado di migliorare la gestione dei pazienti. …e l’ITS che ruolo ha ?
  • 4. Lieve intermittente Lieve persistente Moderata- grave intermittente Moderata- grave persistente Allontanamento di allergeni e irritanti Decongestionante nasale (<10 giorni e sopra i 12 anni) (o decongestionante orale) Steroide nasale Antistaminico di II generazione orale o locale Immunoterapia specifica Cromoni Antileucotrienico (se coesiste asma) 50 ITS nella RINITE DOCUMENTO ARIA OMS
  • 5. L’asma è una malattia eterogena, di solito caratterizzata da infiammazione cronica delle vie aeree. E’ definita da una storia di sintomi respiratori (respiro sibilante, dispnea accessionale, costrizione toracica, e tosse) che possono variare nel tempo e in intensità, associata a ostruzione bronchiale variabile nel tempo ed in genere ampiamente reversibile. Numerosi fenotipi di possono essere inclusi nella definizione di asma, che possono differire per meccanismi patogenetici, tipo e grado di infiammazione bronchiale, modalità di presentazione clinica, evoluzione nel tempo e risposta alla terapia …e l’ITS che ruolo ha ?
  • 6. ITS nell’ ASMA DOCUMENTO GINA OMS
  • 7. IMMUNOTERAPIA SPECIFICA : ITS Allergen immunotherapy is the practice of administering gradually increasing quantities of an allergen extract to an allergic subject to ameliorate the symptoms associated with the subsequent exposure to the causative allergen.
  • 9. Both routes (SLIT vs SCIT) of administration have a clearly demonstrated efficacy Benefit of SLIT and SCIT for Allergic Rhinitis and Asthma Giovanni Passalacqua Giorgio Walter Canonica Diego Bagnasco Current Allergy Asthma Reports 2016 ITS TERAPIA CREDIBILE?
  • 10.
  • 11. La Evidence-based Medicine (EBM) è un movimento culturale che si è progressivamente diffuso a livello internazionale, favorito da alcuni fenomeni che hanno contribuito ad una crisi dei modelli tradizionali della medicina. ITS & EBM
  • 12. Compalati E.: La metanalisi delle metanalisi 2009 nb .: prima dei prodotti con AIC
  • 13. La storia dei DBPCs in ITS …la storia
  • 16.
  • 17. Dopo l'incauta presentazione dell'EBM GRADE come "paradigma emergente per la pratica clinica", David Sackett precisa newl 1995 la “EBM→GRADE costituisce un approccio alla pratica clinica dove le decisioni cliniche risultano dall'integrazione tra l'esperienza del medico e l'utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze scientifiche disponibili, mediate dalle preferenze del paziente". David Sackett 1934 – 2015 Una moderna visione
  • 18.
  • 19. Mi sono rivolto allo specialista per: consiglio del medico media consiglio di amici/parenti rinite non più tollerabile altro Maurer et al, Allergy 2007 La maggioranza dei pazienti si rivolge allo specialista solo quando i sintomi diventano intollerabili
  • 20. Il paziente reale darà analoghe risposte del paziente modello usato negii studi clinici randomizzati ( registrativi?), avrà caratteristiche identiche? Quali altri fattori entreranno in causa nel determinismo del risultato finale quando usiamo l’ immunoterapia specifica? a) L’utilizzo di criteri di selezione non sempre identici a) Comorbilità b) Compliance c) Effetti collaterali visibili solo su grosse coorti della real practice : ruolo della esperienza del clinico e la compliance al trattamento Bousquet et al. Clin Transl Allergy (2019) 9:44 https://doi.org/10.1186/s13601-019-0279-2
  • 21. Studio STETOS M La Rosa et al IJIP 2008 Nella real practice le comorbilita’ rendono la gestione EBM complessa
  • 22. Frati F et al SURF Study Med Sci Mon 2014
  • 23. Quali riflessioni dalla real practice Bousquet et al. Clin Transl Allergy (2019) 9:44 https://doi.org/10.1186/s13601-019-0279-2 www adr report
  • 24. Preferences Patient preferences result from cognition, experience, and reflection and exist as the relatively enduring consequences of values. It is useful to review the historic antecedents and contemporary characterizations of the term “patient preferences.” Casper GR, Brennan PF. Improving the quality of patient care: the role of patient preferences in the clinical record. Proc 17th Annu Symp Comput Appl Med Care. 1993
  • 25. I pazienti piu’ gravi Sono i piu’ insoddisfatti, I piu’ difficili da gestire Frati F et al SURF Study Med Sci Mon 2014
  • 26. Percezione delle cause di aderenza Passalacqua, Frati , Incorvaia, Scurati 2009
  • 27. Ranking in importance of allergen extract characteristics for sublingual immunotherapy by Italian specialists. GW Canonica et Al AAP 2013
  • 29. Satisfaction and recommendation for SLIT were analyzed in 131 patients with house dust mite-induced allergic rhinoconjunctivitis Frati, Compalati et al submitted 2019
  • 30.
  • 31. The compliance rates at 3 y were 58.7% among patients on subcutaneous immunotherapy (SCIT) and 11.6% among those on sublingual immunotherapy (SLIT
  • 32. Un grosso problema da risolvere la compliance al trattamento
  • 33. Patient interest in newer IT delivery options is strong compared with traditional SCIT. SLIT was preferred more than AIT or OMIT, but when considering first choices only, there were no significant differences in preference between SLIT, AIT, or OMIT. Most of the study participants identi fied the convenience of home IT administration as the most important factor in their ranking. Jenifer G et al 2016
  • 34. Conclusion: The most important attribute is the number and duration of visits to a physician. A lower risk of life-threatening anaphylactic shocks was ranked as the second whereas co- payments and administration form play a limited role Damm K et al 2016
  • 35. Riflettere sui local side effect …looking at the historical and recent trials, most (>90%) adverse events are "local" and confined to the site of administration Passalacqua G et al JACI 2017 • PRURITO ORALE • EDEMA ORALE • DOLORE ALLA DEGLUTIZIONE • PRURITO ALLA LINGUALE
  • 36. Masieri S et al AAP 2017
  • 37. News :La biodistribuzione degli estratti oromucosali Tempo 0 Frati F , Masieri S et al AAP 2017
  • 38. Lungo i fornici Dopo 1’ Frati F , Masieri S et al AAP 2017
  • 39. …..fino alla tonsilla linguale un linfonodo “open air” Dopo 3’ Frati F , Masieri S et al AAP 2017
  • 41. Le cellule M si trovano anche a livello dell’anello dele Waldeyer
  • 42. Le cellule dendritiche captano gli antigeni in periferia, alle porte d’entrata dell’organismo e li portano agli organi linfoidi secondari, affinchè siano visti dai linfociti Interfacce immunologice altamente specializzate le cellule dendrItiche
  • 43. Le cellule ME’ stato ampiamente dimostarto che la flora intestinale tipo i probiotico ha la capacità di stimolare il GALT attraverso l’interazione antigenica con le cellule M, tale interazione apporta benefici immunologici che stanno aprendo le porte a tante indicazioni nutraceuriche NB è recente la scoperta che analoghe cellule M siano presenti a livello dell’anello del Waldeyer e che abbiano una ontogenesi embriologica comune JACI 2013
  • 45. Toll-Like Receptors sono in grado di riconoscere una grande varietà di molecole espresse da vari patogeni ma non dalle cellule dell'organismo. I TLR possono essere presenti sia sulle membrane extracellulari che intracellulari e sono specializzati nel riconoscere profili molecolari distinti. I legame con questi ultimi attiva i recettori scatenando una risposta di tipo infiammatorio. Toll like receptor and Waldeyer ring TLRs are expressed in human adenoid and tonsil tissue, and may play a vital role in the immunological outcomes of these tissues. In Int.J.Pediatric ORL.2006
  • 46. Anatomia comparata anchei ruminanati hanno una Tonsilla linguale immunologicamente attiva
  • 47.
  • 48. a new local side effect : eosinophilic lingual tonsillitis Deglutition problem’ Cavaliere C et al 2019
  • 49. UN NUOVI CONCETTO L’ANALISI DELLA SICUREZZA PARTE DALLA FARMACOVIGILANZA
  • 50. Submit 2019 "The safety of carbamylated monomeric allergoids for sublingual immunotherapy. Data from a pharmacovigilance study E. Compalati et al 2019 10.071.390 doses were administered with the Dermatophagoides allergoid and 5.096.930 with the Grass pollen allergoid. Only two reactions were serious consisting of tachycardia (1) and throat oedema (1), completely resolved. 2019 20 ANNI NESSUNA ANAFILASSI
  • 51. www adr report NEW La sicurezza nella real practice
  • 52. RIFLESSIONI • La moderna allergologia ha ribadito anche con studi registrativi di efficacia ( relativi alla SLIT), quello che da oltre 20 anni gli allergologi avevano a lungo sostenuto . • La possibilità di utilizzare risultati relativi alla real life specie quelli innovativi sulla farmacovigilanza, ha aperto nuove frontiere scientifiche utili a comprendere e gestire issues moderne quali la patient preferences e la compliance alla ITS. • Ottimizzare i trattamenti desensibilizzanti riducendone gi effetti collaterale ( sia locali sia sistemici) sarà un importante obiettivo per l’ulteriore sviluppo della ITS