Presentazione del living Lab Wilson&Alzheimer Diseases Copper del 29 ottobre 2014

1. livinglabs.regione.puglia.it
Test C4D per la diagnosi precoce dell’Alzheimer:
Studio Pilota del Progetto Regionale
Living Labs in Terra di Bari
Codice progetto: 5BQM3Y5
Risultati su biomarcatori ed indicatori socio-demografici
Prof. Nicola Antonio Colabufo
Presidente dello spin-off BIOFORDRUG srl
Dipartimento di Farmacia–Scienze del Farmaco

2. Demenza
• Disturbo delle funzioni intellettive acquisito e di natura organica
con compromissione della memoria a breve ed a lungo termine...
...e una delle attività mentali primarie
- il pensiero astratto
- la capacità critica
- il linguaggio
- orientamento topografico
con significativa interferenza
nell’attività lavorativa e nelle relazioni interpersonali

3. Demenza o demenze?
60%
20%
20%

4. Alzheimer e determinanti genetici...noti
Alzheimer e suoi determinanti di frontiera
ATP7A (Chr X) ATP7B (Chr 13)
Rame
Glicoproteina P
PSEN-1 > 50 mutazioni
PSEN-2 > 3 mutazioni
APP : aa717
“London mutation”
Aβ42>Aβ40

5. Link tra ione rameico libero e malattia di Alzheimer
Longitudinal prognostic value of serum "free" copper
in patients with Alzheimer disease
Squitti et al. 2009, 72, 50-55
Biomarkers for the early diagnosis of Alzheimer’s disease:
the challenge of XXI century
Contino et al.;2013, 2, 13-30
Bimodal-hybrid heterocyclic amine targeting
oxidative pathways and copper mis-regulation in
Alzheimer's disease.
Gonzales et al. 2014
Metal and complementary molecular bioimaging in Alzheimer's disease.
Braidy et al. 2014

6. Link tra ione rameico libero e malattia di Alzheimer
Coppe subtype of Alzheimer's disease (AD): Meta-analyses, genetic studies and
predictive value of non-ceruloplasmim copper in mild cognitive impairment
conversion to full AD.
Squitti et al. 2014
Age-Associated Changes of Brain Copper, Iron, and Zinc in Alzheimer's Disease
and Dementia with Lewy Bodies.
Graham et al. 2014
Low-copper diet as a preventive strategy for Alzheimer's disease.
Squitti et al. 2014
Characterization of new specific copper chelators as potential drugs for the
treatment of Alzheimer's disease.
Nguyen et al. 2014

7. Il Rame dagli alimenti e
dall’acqua

8. Le vie del Rame
 Rame e... APP
 Rame e... APOE
 Rame e...Zinco
 Rame e... Memoria Molecolare

9. Rame e APP
Growth Factor Like Domain
Copper Binding Domain
Kunitz Protease Inhibitor Domain
Central APP Domain
Trans Membrane Domain
APP Intracellular C-terminal Domain

10. SIRT 1
+
Resveratrolo
-
AGE
via Non-amiloidogenica via Amiloidogenica

12. Rame e APOE

13. ATP7A (Chr X) ATP7B (Chr 13)
RAME
Rame e Zinco
APO-E2; APO-E3; APO-E4
APOE-2: Cys-112 e Cys-158
APOE-3: Cys-112 e Arg-158
APOE-4: Arg-112 e Arg-158
Zn++
E2 > E3 >> E4
Il legame Zn++ è stabilizzante per il complesso APO-E (lipidato)-Ab.
In assenza di Zn++ APO-E tende a perdere un frammento N-terminale
importante per il binding recettoriale LRP

14. Tioneina
Metallotioneina
[Zinco] bassa
in cellula
[Zinco] alta
in cellula
Rame e Zinco

15. Rame e Memoria Molecolare

17. PCT/EP2012/072063
METHOD AND KIT FOR DETERMINATION OF FREE COPPER IN SERUM
lex (380 nm) lem (495 nm)
Cu++
Cu++
Cu++
Cu++
Probe

18. Studio pilota - Setting
Popolazione di riferimento
Soggetti in carico ai MMG della provincia di Bari nel periodo
luglio-settembre 2014
•
Campione rappresentativo di MMG
210 soggetti con uno o più fattori di rischio per AD
età compresa tra i 55 e i 64 anni
• Valutazione Psicodiagnostica da parte dei rater (psicologi clinici)
• Prelievo Ematico per il dosaggio del rame sierico (C4D)

19. Fattori di rischio non
modificabili
familiarità
Studio Pilota - Criteri di reclutamento
Fattori di rischio modificabili
ipertensione
Ipercolesterolemia
diabete mellito
depressione
dipendenza da alcol
dipendenza da fumo di
sigaretta obesità

20. Studio pilota - Strumenti di assessment
La valutazione effettuata tramite un idoneo set di strumenti di
rilevazione delle caratteristiche sociodemografiche, assistenziali
e cliniche del collettivo di riferimento:
• Questionario raccolta anamnestica
• M.I.N.I. (International Neuropsychiatric Interview M.I.N.I. Plus
vers. 5.0.0 di Sheehan et al., 1998) per la valutazione clinica
psicopatologica
• Short Form 36 (Short Form 36 Health Survey Questionnaire di
Ware, Sherbourne, 1992), per la valutazione della qualità della
vita
• Dosaggio del rame sierico C4D.

21. Studio pilota – Prime evidenze
• Il 21% del campione ha riportato valori positivi del test C4D (e quindi una
maggiore probabilità di sviluppare l’AD nei prossimi 5 anni).
• Utilizzando l’approccio frequentista classico (confrontando le % ottenute
nei fattori tra valori positivi e normali) emerge come statisticamente
significativo solamente il fattore della Familiarità (fattore di rischio non
modificabile).
Positivi
(n = 45)
Normali
(n = 165)
Familiarità
demenza
Si 68.9% 47.9%
No 31.1% 52.1%

22. Studio pilota – Rete bayesiana
tra Fattori e [Cu++]
FAMILIARITA’
• In presenza di familiarità la
probabilità di avere valori positivi
aumenta del 7% (passando dal 21 al
28%).
DIABETE
• Pazienti che hanno il diabete (e
sono trattati) si ha una riduzione a
cascata della probabilità di valori
positivi del 2% (arrivando ad un
valore del 19%).
In presenza di diabete la probabilità di
familiarità si riduce drasticamente
(passando dal 52 al 36%).

23. Link tra Diabete e malattia di Alzheimer
Conversion of Mild Cognitive Impairment to Dementia
among Subjects with Diabetes:
A Population-Based Study of Incidence and Risk Factors with Five Years
of Follow-up.
Ma et al. 2014
Insulin-like growth factor 2 reverses memory and
synaptic deficits in APP transgenic mice.
Pascual-Lucas et al. 2014

25. Insulina spray
microPET

26. SIRT 1
-
AGE
via Non-amiloidogenica via Amiloidogenica

27. Rete bayesiana tra variabili socio-demo e ValoriMicro
Lo stato civile rappresenta il fattore che maggiormente influenza l’andamento dei
livelli di rame, rappresentando una sorta di contenimento alla probabilità di AD.
Infatti in presenza di pazienti coniugati al momento dell’intervista riscontriamo
una probabilità di valori positivi del 19% (2 punti percentuali in meno di
probabilità), ma molto più emblematica in tal senso è la probabilità di coloro che
presentano un altro stato civile (vedove/i, divorziate/i o single), che fanno
registrare una probabilità quasi raddoppiata di valori positivi e pari al 38%.

28. Prospettive terapeutiche
Chelanti del Rame
Sali di Zinco
Clioquinolo
Clioquinol promotes the degradation of
metal-dependent amyloid-β (Aβ) oligomers
to restore endocytosis and ameliorate Aβ
toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar
18;111(11):4013-8.

29. Prossimo Evento

30. A cento anni ho perso un po' la vista, molto
l'udito. Alle conferenze non vedo le
proiezioni e non sento bene. Ma penso più
adesso di quando avevo vent'anni. Il corpo
faccia quello che vuole.
Io non sono il corpo: io sono la mente.
Rita Levi Montalcini

31. Dipartimento di Farmacia–Scienze del Farmaco
ARES Puglia
Associazione Alzheimer Bari
Medici di Base
Neurologia “Di Venere”
Neurologia “Miulli”
Collaboratori per la Parte Statistica e Valutazione Psicologica
Canox4Drug spa
….e in modo particolare
Roberto Perrone, Francesco Berardi, Marcello Leopoldo, Marialessandra Contino,
Mauro Niso, Mariangela Cantore, Elena Capparelli, Maria Grazia Perrone, Laura Zinzi, Carmen Abate,
Enza Lacivita, Savina Ferorelli, Imane Ghafir El Idrissi.